Schleifendiuretika-Wirkmechanismus und Nebenwirkungen

Bild:“ Struktur der Schleifendiuretika Furosemid, Azosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Ethacrynsäure und Etozolin “ von NEUROtiker., Lizenz: Public Domain

Überblick über Schleifendiuretika

Diuretika sind die Medikamente, die die Harnausscheidung erhöhen, indem sie die Ausscheidung von Wasser und Natrium aus dem Körper erhöhen. Sie gelten als die wichtigsten therapeutischen Mittel bei der Behandlung zahlreicher Krankheiten, insbesondere solcher, die mit Volumenüberlastung wie Ödemen einhergehen.

Schleifendiuretika (auch High-Level-Diuretika genannt) sind eine der am häufigsten verwendeten Wirkstoffklassen in der klinischen Praxis und üben ihre Wirkung aus, indem sie auf die dicke aufsteigende Henle-Schleife einwirken, daher „Schleifendiuretika“genannt.,

Unter den Schleifendiuretika sind die am häufigsten verwendeten Medikamente:

Furosemid (Lasix): Es ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente bei der Behandlung von Bluthochdruck und Ödemen, die durch kongestive Herzinsuffizienz (CHF) verursacht werden.

Bumetanid (Bumex): Es ist indiziert für Patienten, die nicht auf das Furosemid reagieren (Furosemidresistenz genannt, tritt bei längerer Therapie mit Furosemid auf), auch bei hohen Dosen. Es ist bioverfügbarer als Furosemid und seine Absorption wird durch das Vorhandensein von Lebensmitteln nicht beeinflusst. Bumetanid ist 40 mal stärker (schnelle Diurese) als Furosemid.,

Torasemid (Demadex): Es wirkt länger harntreibend als Furosemid mit weniger Kaliumverlust. Keine Hinweise auf Ototoxizität bei Torsemid-Anwendung.

Ethacrynsäure (Edecrin): Nicht-Sulfa-Medikament (andere Schleifendiuretika sind Sulfa-Medikamente); Es ist mit größeren Nebenwirkungen verbunden als andere Schleifendiuretika und ist das ototoxischste Schleifendiuretikum, daher ist seine Verwendung jetzt begrenzt. Es wird bei Patienten angewendet, die überempfindlich gegen Sulfa-Medikamente sind.,

Bild:“ Struktur der Schleifendiuretika Furosemid, Azosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Ethacrynsäure und Etozolin “ von NEUROtiker. Lizenz: Public Domain

Pharmakokinetik

Alle Schleifendiuretika haben den gleichen Wirkmechanismus; Sie unterscheiden sich jedoch in der Pharmakokinetik voneinander.

Verabreichungsweg

Sie haben unterschiedliche Verabreichungswege, z. B. orale und parenterale (intravenös/intramuskulär).,

Absorption

Die Resorption von Schleifendiuretika ist schnell, wobei die maximale Serumkonzentration innerhalb von 0,5 – 2 Stunden auftritt. Es gibt Variabilität in der Absorption von Schleifendiuretika. Bumetanid und Torasemid (1 Stunde) werden schneller resorbiert als das Furosemid (60%).,

Bioverfügbarkeit

• Furosemid: 40 – 60% (Durchschnitt 50%)
• Bumetanid und Torasemid: 80 – 100%

Daher erfordert der Wechsel von intravenösem zu oralem Weg bei Personen mit geringerer Bioverfügbarkeit (wie Furosemid) höhere orale Dosen als die IV-Dosis.,d946c53d“>Schleifendiuretika sind stark an Albumin gebunden und werden nicht durch glomeruläre Filtration in das röhrenförmige Lumen gefiltert

Arzneimittelausscheidung

Furosemid

Der Eliminationsweg des Arzneimittels wird durch aktive Sekretion furosemid ist hauptsächlich renal mit:

• Etwa die Hälfte von Furosemid wird unverändert ausgeschieden
• Der Rest des Arzneimittels wird mit Glucuronid in der Niere konjugiert und dann ausgeschieden.,

Bumetanid und Torasemid

Der Eliminationsweg ist hauptsächlich Leber, in der sie durch das Cytochrom p450-Enzym metabolisiert werden.

“ Schleifendiuretika “ Bild erstellt von Lecturio

Wirkmechanismus

Das dicke aufsteigende Glied der Henle-Schleife ist der Wirkungsort von Schleifendiuretika.

Diese Henle-Schleife zeichnet sich dadurch aus, dass sie wasserundurchlässig ist, obwohl sie die Natrium -, Chlorid-und Kaliumionen kraftvoll und aktiv über die apikale Membran Na+− K+ – 2Cl-Cotransporter transportiert., Dies macht das Wasser in der distalen Röhrenflüssigkeit hypotonisch (etwa 100 mOsm/kg H2O).

Natrium bindet zuerst an den Cotransporter, fördert die Bindung von Kalium-und Chloridionen, gefolgt von der Bindung mit einem zweiten Chloridion.

Schleifendiuretikum ist ein starker Inhibitor von Na+ – K+ – 2Cl-Cotransporter in der Luminalmembran der dicken aufsteigenden Extremität der Henle-Schleife, die durch Konkurrieren mit der Chloridstelle (scheinbar der zweiten Chloridbindungsstelle) wirkt.,

Bild: „Wirkungsort (grün hervorgehoben) von Schleifendiuretika in einem Nephron.“von OpenStax College. Lizenz: CC BY 2.0 Das Bild wurde verändert.

Tabellenreferenz: PhilSchatz

Diese hemmende Wirkung von Schleifendiuretika führt zu einer verminderten Rate an Natrium -, Chlorid -, Kalium-und anderen Elektrolyten Reabsorption von diesen Tubuli in das Markinterstitium, wodurch die Bildung von hypertonischer Markflüssigkeit gehemmt wird., Dies führt zu einem hohen osmotischen Druck in den Nierentubuli, der mit einer geringen Osmolarität der medullären interstitiellen Flüssigkeit verbunden ist, was zu:

Einer erhöhten Natriumausscheidung (Natriurese) und einer erhöhten Ausscheidung anderer Elektrolyte wie Chlorid und Kalium führt. Die Magnesium – und Calciumreabsorption wird ebenfalls gehemmt, da ihre Absorption in der dicken aufsteigenden Extremität hauptsächlich vom positiven Lumenspannungsgradienten abhängt, der bei Verwendung von Schleifendiuretika verloren geht.,

Eine verminderte Reabsorption von Wasser aus den Auffangkanälen und absteigender Henle-Schleife in die hypotonische Markflüssigkeit aufgrund des Verlustes der osmotischen treibenden Kraft von Wasser in das hypotonische Markinterstitium, was zu einer Erhöhung der Urinausscheidung (Diurese) um das 25-fache der normalen Urinausscheidung führt.,

Daher zielen Schleifendiuretika darauf ab, die Natriumausscheidung aus dem Körper mit einer anschließenden Erhöhung der Urinausscheidung zu erhöhen, was zu einer Abnahme des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (ECF) bei den klinischen Zuständen führt, die mit einer extrazellulären Flüssigkeitsausdehnung (ECF) verbunden sind, wie Bluthochdruck und Ödemen.

Indikation

Schleifendiuretika werden hauptsächlich bei ödematösen Störungen eingesetzt

Kongestive Herzinsuffizienz

Die Unfähigkeit des Herzens, Blut zu pumpen, kann zu Lungenstauung und peripheren Ödemen führen., Schleifendiuretika können verwendet werden, um überschüssige Flüssigkeitsansammlung bei akuter Herzinsuffizienz zu entfernen, oder können verwendet werden, um die kongestiven Symptome zu lindern und eine weitere Flüssigkeitsansammlung zu verhindern.

Nierenversagen

Chronische Nierenerkrankung (CKD) und akute Niereninsuffizienz (AKI) sind in der Regel mit Volumenüberlastung verbunden, da die Nieren Salz und Wasser nicht ausscheiden können.,

Nephrotisches Syndrom

Nephrotische Syndrome sind mit einer Hypoalbuminämie assoziiert, die dazu führt, dass das Wasser aus Gefäßkompartimenten in den interstitiellen Raum getrieben wird, weshalb betroffene Patienten in der Regel mit einer Volumenverarmung konfrontiert sind.

Daher sollten Diuretika beim nephrotischen Syndrom nur bei schweren Ödemen oder bei keiner signifikanten Volumenverarmung angewendet werden.

Leberzirrhose und Aszitis

Leberzirrhose setzt Vasodilatatoren frei, die die Aldosteronfreisetzung sowie die Salz-und Wasserretention stimulieren und Hypoalbuminämie verursachen., Schleifendiuretika werden häufig bei chronischen Leberpatienten mit Aszitis eingesetzt.

Hypertonie

Diuretika werden häufig bei der Behandlung von Bluthochdruck durch Erhöhung des Wasser-und Natriumverlusts eingesetzt. Sie können als Erstbehandlung oder als Zusatzbehandlung mit anderen blutdrucksenkenden Therapien verwendet werden.

Störungen des Calciumstoffwechsels

Schleifendiuretika erhöhen die Kalziumausscheidung durch die Nieren; daher kann bei der Behandlung von Hyperkalzämie verwendet werden.

Hirnödem

Schleifendiuretikum wird normalerweise mit Mannitol bei der Behandlung von Hirnödemen kombiniert, um den intrakraniellen Druck zu senken. Es wirkt, indem es die lokalen Gehirntransportmechanismen hemmt, aber nicht durch seine Wirkung auf die Salz-und Wasserausscheidung.,bsequente Folgen:

• Frühe Symptome: Haltungsschwindel, leichte Ermüdbarkeit und Durst
• Schwerere Fälle können zu einer verminderten Organperfusion führen, wie zum Beispiel:
  • Gehirn: Verwirrung und Schläfrigkeit
  • Niere: Akute Niereninsuffizienz (Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs „BUN“ und Kreatinin)
  • Herz: Myokardischämie
• Hypovolämischer Schock: Es ist assoziiert mit Tachykardie, Hypotonie, kalten Extremitäten, Zyanose und Oligurie

Elektrolytstörungen

Hyponatriämie

(entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 1-2 Wochen der Therapie.,)

In Gegenwart des antidiuretischen Hormons (ADH) ermöglicht der hohe osmotische Druck im medullären Interstitium die NaCl-Reabsorption durch Sammelgänge über den osmotischen Gradienten zwischen Lumen und hypertonischem Interstitium, was zur Bildung von konzentriertem Urin führt. Schleifendiuretika hemmen diesen normalen physiologischen Prozess, was zu einer erhöhten Natrium-und Wasserausscheidung führt.

Diuretisch induzierte Volumenverarmung stimuliert die ADH-Sekretion aus der hinteren Hypophyse, aber ihre Wirkung auf die Nieren ist aufgrund der Beeinträchtigung des lumen-medullären osmotischen Gradienten begrenzt.,

Hyponatriämie (Serumnatriumspiegel von weniger als 135 mEq/l) tritt normalerweise bei hoher Wasseraufnahme auf, insbesondere wenn sie mit einer beeinträchtigten Wasserausscheidung wie bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenerkrankungen einhergeht.

Hypokaliämie

Schleifendiuretika verursachen einen Kaliumabbau durch die folgenden Mechanismen:

Eine erhöhte distale Abgabe von Natrium an den Sammelgang führt zu einem erhöhten röhrenförmigen Austausch von Natrium gegen Kalium mit anschließend erhöhter Kaliumausscheidung, was zu einer Hypokaliämie führt.

Diuretikum-induzierte Volumen Erschöpfung stimuliert Mineralocorticoide (Aldosteron) Freisetzung aus der Nebenniere., Aldosteron erhöht die Kaliumsekretionsrate um:

1. Stimuliert die Aktivität der Na/K-ATPase in der basolateralen Membran, was zu einer erhöhten intrazellulären Kaliumkonzentration führt, die dann in das röhrenförmige Lumen ausgeschieden wird.
2. Erhöhen Sie direkt die Permeabilität der Luminalmembran gegenüber Kalium.

Hypokaliämie kann vermieden werden durch:

• Mit kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton).
• Nahrungsergänzung von Kalium.,

Hypokalzämie und Hypomagnesiämie

Der größte Teil des reabsorbierten Kaliums aus dem aufsteigenden Glied der Henle-Schleife über Na-K-2Cl-Cotransporter wird wieder in das röhrenförmige Lumen zurückgeführt, um die weitere Absorption von NaCl voranzutreiben. Außerdem bewegen sich die reabsorbierten Chloridionen über Chloridkanäle zurück in das röhrenförmige Lumen. Die kationischen Kalium – und Chloridionen erzeugen einen positiven Nettospannungsgradienten, der die passive Absorption von Kationen ermöglicht: Natrium, Kalzium und Magnesium über den parazellulären Weg zwischen den Zellen.,

Schleifendiuretika hemmen die Na-Reabsorption und verringern somit die Kaliumleckrate in das röhrenförmige Lumen und die Erzeugung dieses positiven Spannungsgradienten, wodurch die Absorptionsrate von Kalzium und Magnesium verringert und die Ausscheidungsrate erhöht wird.,

Schleifendiuretika Mnemonika: Loop all (Schleifendiuretika schleifen die meisten Elektrolyte)

Hyperurikämie

Schleifendiuretika können durch zwei Mechanismen zu Hyperurikämie und Gichtarthritis führen:

Schleifendiuretika erhöhen den Harnsäurespiegel im Plasma, indem sie mit demselben organischen Aniontransporter konkurrieren (sowohl Harnsäure als auch Schleifendiuretika werden vom selben Transporter am proximalen Tubulus des Nephrons sezerniert).

Sowohl Schleifendiuretika als auch Thiaziddiuretika verringern die Harnsäureausscheidung, indem sie den Reabsorptionsprozess von Harnsäure erhöhen.,

Hyperurikämie: Plasma-Harnsäurespiegel von mehr als 6,8 mg/dl bei normaler Körpertemperatur.

Säure-Basen-Störung (metabolische Alkalose)

Schleifendiuretika können durch verschiedene Mechanismen zu metabolischer Alkalose (Erhöhung des Serumbicarbonats) führen:

Diuretikum-induzierte Volumenverarmung führt zur Reduktion der extrazellulären Flüssigkeit (ECF), was zur Konzentration des Bicarbonats (HCO3) im Plasma führt. Dieser leichte Anstieg von HCO3 wird durch die Freisetzung von H-Ionen aus Zellen und die Aufnahme von HCO3 in den Knochen gepuffert, wodurch dieser Mechanismus weniger wirksam wird.,

Aldosteron, das als Folge einer verminderten extrazellulären Flüssigkeit freigesetzt wird, erhöht die distale HCO3-Sekretion, was zu einer erhöhten Säureausscheidung (Versauerung) in distalen Nephronen führt, wodurch der neue Eingang von HCO3 durch Nieren in das venöse Blut erhöht wird.

Vermindertes effektives arterielles Blutvolumen (EABV) verringert die Nierenperfusion und damit die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), was zur verminderten Filtration von HCO3 und seiner Ausscheidung durch die Nieren führt.,

Überempfindlichkeit

Schleifendiuretika sind Sulfa-Arzneimittel, die zu einer Überempfindlichkeitsreaktion führen können, die von Hautausschlag bis zu akuter interstitieller Nephritis reicht (selten).

Ototoxizität

Schleifendiuretika (insbesondere Ethacrynsäure und Furosemid) können je nach Dosis, Dauer und Verabreichungsweg vorübergehend oder dauerhaft das Gehör beeinträchtigen. Ethacrynsäure ist das ototoxischste Medikament in Schleifendiuretika. Es verursacht Hörverlust durch:

1. Morphologische Veränderungen in der Cochlea und Verlust der äußeren Haarzellen.,
2. Störungen im Endo-Kalium-Konzentration.
3. Tod in der elektrischen Potentiale der cochlea.

Schleifendiuretika und andere ototoxische Arzneimittel wie Aminoglykoside sollten vorsichtig zusammen angewendet werden.

Osteoporose

Erhöhen Sie das Osteoporoserisiko und die Häufigkeit von Frakturen aufgrund der Diuretika-induzierten Hypokalzämie.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Sulfa-Arzneimittel.
• Anuric Patienten.
• Patienten mit Leberkoma.,
• Patienten mit schwerem Elektrolytabbau.
• Ethacrynsäure ist bei Säuglingen kontraindiziert.

Vorsichtsmaßnahmen und Arzneimittelwechselwirkungen

• Patienten mit Gicht: Schleifendiuretika verursachen Hyperurikämie.
• Patienten mit verlängertem Q-T-Intervall: Weil Diuretikum-induzierte Hypokaliämie das Risiko von Torsades de-Punkten bei Patienten mit verlängertem Q-T-Intervall erhöhen kann.
• Chronische Leberpatienten mit Zirrhose: Die Volumenverarmung und Elektrolytstörungen können Leberkoma ausfallen.,
• Patienten mit signifikanter Nierenerkrankung: Patienten können eine Dosisanpassung benötigen.
• NSAIDs-Einnahme: NSAIDs verringern die diuretische Wirkung von Schleifendiuretika aufgrund der Hemmung der PG-Synthese (Prostaglandine). PGE2 und PGI2 regulieren die GFR und erhöhen die NA -, K-und Wasserausscheidung.
• Digoxin-und Lithiumaufnahme: Diuretika-induzierte Hypokaliämie kann Digoxin-und Lithiumtoxizität auslösen.,