FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Lisinopril inhibă enzimei de conversie a angiotensinei (ACE)la subiecții umani și animale. ACE este un peptidyl dipeptidaza care catalizează theconversion angiotensinei I în substanță vasoconstrictoare, angiotensină II.De asemenea, angiotensina II stimulează secreția de aldosteron de către corticosuprarenală. Efectele benefice ale lisinoprilului în hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă par să rezulte în principal din suprimarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron.,Inhibarea ECA determină scăderea concentrației plasmatice a angiotensinei II, ceea ce duce la scăderea activității vasopresoare și la scăderea secreției de aldosteron. Scăderea concentrației plasmatice a potasiului poate determina o mică creștere a concentrației plasmatice a potasiului. Inhypertensive pacienții cu funcție renală normală, tratați cu Zestril singur forup la 24 de săptămâni, adică creșterea concentrației plasmatice a potasiului, a fost de aproximativ de 0,1 mEq/L; cu toate acestea, aproximativ 15% dintre pacienți au avut creșteri mai mari de 0,5 mEq/L și aproximativ 6% au avut o scădere mai mare de 0,5 mEq/L., În samestudy, pacienții tratați cu Zestril și hidroclorotiazidă pentru până la 24 de weekshad o scădere medie a concentrației serice de potasiu 0,1 mEq/L; aproximativ 4% ofpatients avut creșteri mai mari de 0,5 mEq/L și aproximativ 12% au avut adecrease mai mare de 0,5 mEq/L . Eliminarea angiotensinei II feedback negativ asupra secreției de renină duce la creșterea activității plasmareninei.ACE este identic cu kininaza, o enzimă care degradeazăbradikinina. Dacă nivelurile crescute de bradikinină, o vasodepresorpeptidă puternică, joacă un rol în efectele terapeutice ale Zestrilului, rămâne de elucidat.,
în Timp ce mecanismul prin care Zestril scade bloodpressure este considerat a fi în primul rând suprimarea therenin-angiotensină-aldosteron, Zestril este antihipertensiv chiar și pacienții cu conținut scăzut de renină hipertensiune arterială. Deși Zestril fost antihipertensiv întoate rase studiate, Negru pacienții hipertensivi (de obicei un low-reninhypertensive populației) a avut o medie mai mică de răspuns la monoterapie decât nonBlack pacienți.,
administrarea Concomitentă de Zestril andhydrochlorothiazide mai redus tensiunea arterială în Negru și non-Blackpatients și orice diferențele rasiale în răspunsul tensiunii arteriale au fost nici longerevident.
Farmacodinamie
Hipertensiune arteriala
Adulți: Administrarea de Zestril topatients cu hipertensiune arterială determină o reducere de ambele culcat pe spate și standingblood presiune la aproximativ aceeași măsură cu nr tahicardie compensatorie., Hipotensiunea arterială simptomatică nu este de obicei observată, deși poate să apară și trebuie anticipată la pacienții cu depleție de volum și/sau de sare . Când se administrează împreună cu diuretice de tip tiazidic, efectele de scădere a presiunii din sânge ale celor două medicamente sunt aproximativ aditive.
În cele mai multe cazuri studiate, debutul antihypertensiveactivity a fost văzut la o oră după administrarea orală a unui individ doseof Zestril, cu reducerea maximă a tensiunii arteriale provocate de 6 ore., Althoughan efect antihipertensiv a fost observată la 24 de ore după dozare cu recommendedsingle doze zilnice, efectul a fost mult mai consistent și efectului wasconsiderably mai mare în unele studii cu doze de 20 mg sau mai mult cu lowerdoses; cu toate acestea, la toate dozele studiate, adică efectul antihipertensiv wassubstantially mai mici de 24 de ore după administrare decât a fost de 6 ore după administrare.
efectele antihipertensive ale Zestril sunt maintainedduring terapie pe termen lung., Întreruperea bruscă a Zestril nu a fost asociată cu o creștere rapidă a tensiunii arteriale, sau o creștere semnificativă a bloodpressure comparativ cu nivelurile anterioare tratamentului.
Non-Steroidiene Anti-Inflamatorii Agenți
Într-un studiu pe 36 de pacienți cu forme ușoare până la moderatehypertension în cazul în care efectele antihipertensive ale Zestril pace au fost de față Zestril administrat concomitent cu indometacin, utilizarea de indometacin fost asociată cu un efect redus, deși diferența dintre cele două regimuri a fost notsignificant.,
Farmacocinetica
Adulți: administrarea orală ofZestril, concentrații plasmatice maxime de lisinopril apar în aproximativ 7 ore,deși a existat o tendință de a o mică întârziere în timpul necesar pentru a ajunge la vârf ser concentrationsin infarct miocardic acut pacienți. Alimentele nu modificăbiodisponibilitatea zestrilului. Scăderea concentrațiilor serice prezintă o prelungirefaza terminală, care nu contribuie la acumularea de medicamente. Această fază terminală reprezintă probabil legarea saturabilă la ACE și nu este proporțională cu doza., La doze multiple, lisinoprilul prezintă un timp de înjumătățire eficient de 12 ore.lisinoprilul nu pare să se lege de alte serumproteine. Lisinoprilul nu suferă metabolism și este excretat neschimbatîn întregime în urină. Pe baza recuperării urinare, gradul mediu de absorbție a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu variabilitate interindividuală mare (6-60%)la toate dozele testate (5-80 mg)., Biodisponibilitatea absolută a lisinopril isreduced la 16% la pacienții cu stabilă Clasa NYHA II-IV congestivă heartfailure, iar volumul de distribuție pare a fi puțin mai mică thanthat la subiecții normali. Biodisponibilitatea orală a lisinoprilului la paciențicu infarct miocardic acut este similară cu cea la voluntarii sănătoși.
Insuficiență renală scade eliminarea oflisinopril, care este excretat în principal prin rinichi, dar thisdecrease devine din punct de vedere clinic importante doar atunci când rata de filtrare glomerulară sub 30 mL/min., Deasupra acestei rate de filtrare glomerulară, eliminareajumătate de viață este puțin schimbat. Cu o afectare mai mare, cu toate acestea, nivelurile maxime și troughlisinopril cresc, timpul până la creșterea concentrației maxime și timpul până la atingerea stării de echilibru este prelungit .Lisinoprilul poate fi îndepărtat prin hemodializă.
copii și adolescenți: farmacocinetica oflisinopril au fost studiate în 29 pediatrică pacienții hipertensivi între 6 ani și 16 ani, cu rata de filtrare glomerulară > 30 mL/min/1.73 m . Afterdoses de la 0,1 la 0.,2 mg per kg, concentrațiile plasmatice maxime de lisinopril la starea de echilibru au apărut în decurs de 6 ore, iar gradul de absorbție bazat pe recuperarea urinară a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele obținuteanterior la adulți. Tipic valoare de lisinopril clearance-ul oral (clearance-ul sistemic/absolutebioavailability) la un copil cu greutate de 30 kg este de 10 L/sec, ceea ce crește inproportion a funcției renale., Într-un studiu multicentric, deschis pharmacokineticstudy de zi cu zi lisinopril orală în 22 de pediatrie pacienții hipertensivi withstable transplant de rinichi (cu vârsta 7-17 ani; a ratei de filtrare glomerulară > 30 mL/min/1,73 m2), doza normalizat expunerile au fost în intervalul reportedpreviously în copii, fără un transplant de rinichi.
Studiile Clinice
Hipertensiune arteriala
a Doua doză-răspuns studii utilizand o o dată pe zi regimenwere efectuate în 438 ușoară până la moderată pacienții hipertensivi nu pe un diuretic.Tensiunea arterială a fost măsurată la 24 de ore după administrare., La unii pacienți s-a observat un efect antihipertensiv al Zestrilului cu 5 mg Zestril. Cu toate acestea, în ambele studiesblood de reducere a presiunii avut loc mai devreme și a fost mai mare la pacienții treatedwith 10, 20 sau 80 mg de Zestril decât pacienții tratați cu 5 mg de Zestril.în studiile clinice controlate la pacienți cu hipertensiune arterială ușoară tomoderată, pacienții au fost tratați cu Zestril 20-80 mg zilnic, hidroclorotiazidă 12.,5-50 mg pe zi sau atenolol 50-200 mg pe zi; și în alte studiesof pacienții cu moderată până la severă, hipertensiune arterială, pacienții au fost tratați withZestril 20-80 mg pe zi sau metoprolol 100-200 mg pe zi. Zestril demonstratedsuperior reduceri ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu hydrochlorothiazidein o populație care a fost de 75% Alb. Zestril a fost aproximativ echivalentă toatenolol și metoprolol în reducerea tensiunii arteriale diastolice și a somewhatgreater efecte asupra tensiunii arteriale sistolice.,
Zestril avut similare tensiunii arteriale reduceri și adverseeffects în vârstă și cei tineri ( > 65 ani) pacienții. A fost mai puțin eficace în reducerea tensiunii arteriale la negri decât la caucazieni.
În hemodinamice studii de Zestril la pacienții withessential hipertensiune arterială, scăderea tensiunii arteriale a fost însoțită de o reductionin rezistenței arteriale periferice, cu puțin sau nici o schimbare în debitul cardiac și frecvența cardiacă., Într-un studiu în nouă pacienți hipertensivi, followingadministration de Zestril, a existat o creștere a fluxului sanguin renal asta nu semnificativ. Date din mai multe studii mici sunt inconsistente curespect la efectul lisinopril asupra ratei de filtrare glomerulară inhypertensive pacienții cu funcție renală normală, dar sugerează că schimbări, ifany, nu sunt mari.la pacienții cu hipertensiune renovasculară, Zestril hasbeen sa dovedit a fi bine tolerat și eficient în reducerea tensiunii arteriale .,
copii și adolescenți: Într-un studiu clinic involving115 pacienți hipertensivi copii cu 6 la vârsta de 16 ani, pacienții care cântăresc < 50 kg au primit fie 0.625, 2, 5 sau 20 mg de Zestril o dată pe zi andpatients care avea o greutate de minimum 50 kg au primit fie 1.25, 5, sau 40 mg de Zestrilonce de zi cu zi. La sfârșitul celor 2 săptămâni, Zestril redus jgheab tensiunii arteriale în adose manieră dependentă cu antihipertensiv cu eficacitate demonstrată la doze >1,25 mg (0,02 mg / kg)., Acest efect a fost confirmat într-un studiu randomizat withdrawalphase, în cazul în care presiunea diastolică a crescut cu aproximativ 9 mmHg mai mult în patientsrandomized cu placebo decât în comparație cu pacienții care au rămas pe mijlocul andhigh doze de lisinopril. La dosedependent efectul antihipertensiv al Zestrilwas coerente în mai multe subgrupuri demografice: vârsta, stadiul Tanner, sex și rasă. În acest studiu, lisinoprilul a fost în general bine tolerat.,
În cele de mai sus studiile pediatrice, Zestril a fost dat eitheras tablete sau într-o suspensie pentru acei copii și sugari care au fost în imposibilitatea de înghițit tablete sau care au necesitat o doză mai mică decât este disponibil sub formă de tablete.
Insuficiență Cardiacă
În cadrul a două studii placebo controlate, de 12 săptămâni clinice studiescompared adaos de Zestril până la 20 mg pe zi la digitalice și diureticsalone. Combinația de Zestril, digitalice și diuretice redus followingsigns și simptome de insuficiență cardiacă: edeme, raluri, paroxistice nocturne dyspneaand jugulara venoasa distensie., Într-unul dintre studii, în combinație ofZestril, digitalice și diuretice redus ortopnee, prezența de-a treia heartsound și numărul de pacienți clasificate în Clasa NYHA III și IV; andimproved exercițiu de toleranță. O mare (peste 3000 de pacienți) supraviețuire studiu, theATLAS Proces, compararea 2.5 și 35 mg lisinopril la pacienții cu systolicheart eșec, a arătat că cea mai mare doza de lisinopril avut rezultate la leastas favorabil ca doză mai mică.,
În perioada de referință în studiile clinice controlate, în patientswith sistolic de insuficiență cardiacă tratați cu digitalice și diuretice, doze unice ofZestril a dus la scăderi în capilarul pulmonar blocat presiune, systemicvascular rezistenței și tensiunii arteriale însoțită de o creștere în cardiacoutput și nici o schimbare în rata de inima.,
Infarct Miocardic Acut
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’InfartoMiocardico (GISSI-3) studiul a fost un studiu multicentric, controlat, randomizat, unblindedclinical proces realizat în 19,394 pacienții cu infarct miocardic acut(IMA) a recunoscut la un coronarian unitatea de îngrijire. Acesta a fost conceput pentru a examina efectele tratamentului pe termen scurt (6 săptămâni) cu lisinopril, nitrați, combinația lor sau fără terapie asupra mortalității pe termen scurt (6 săptămâni) și asupra decesului pe termen lung și a funcției cardiace afectate., Hemodynamicallystable pacienții presentingwithin 24 de ore de la debutul simptomelor au fost randomizați într-un 2 x 2 design-ul factorial,la șase săptămâni de 1) Zestril în monoterapie (n=4841), 2) nitrați în monoterapie (n=4869),3) Zestril plus nitrați (n=4841), sau 4) deschideți control (n=4843). Toate patientsreceived rutina de terapii, inclusiv trombolitice (72%), aspirina (84%), și abeta blocker (31%), după caz, în mod normal utilizate în acută myocardialinfarction (MI) pacienți.,
protocolul exclus pacienții cu hipotensiune arterială (systolicblood presiune ≤ 100 mmHg), insuficiență cardiacă severă, șoc cardiogen, andrenal disfuncție (creatinina serică > 2 mg / dL și/sau proteinurie > 500 mg / 24 h). Pacienții randomizați la Zestril au primit 5 mg în 24 de ore de la debutul simptomelor, 5 mg după 24 de ore și apoi 10 mg zilnic după aceea.Pacienții cu tensiune arterială sistolică mai mică de 120 mmHg la bază received2.5 mg de Zestril., Dacă a apărut hipotensiune arterială, doza de Zestril a fost redusă sau dacă a apărut hipotensiune arterială severă, Zestril a fost oprit .
primare rezultate ale studiului au fost overallmortality la 6 săptămâni și un combinat de la 6 luni după myocardialinfarction, format din numărul de pacienți care au murit, a trebuit târziu (ziua 4) clinicalcongestive insuficiență cardiacă, sau a avut o vastă ventriculară stângă daune definite asejection fracțiune ≤ 35% sau akinetic-diskinetic scor ≥45%. Pacienții cărora li s-a administrat Zestril (n=9646), în monoterapie sau cu nitrați, au prezentat un risc de deces cu 11% mai mic (p = 0.,04), comparativ cu pacienții care nu au primit Zestril(n=9672) (6.4% față de 7,2%, respectiv), la șase săptămâni. Deși patientsrandomized pentru a primi Zestril pentru până la șase săptămâni, de asemenea, s-au descurcat numeric betteron combinate punct final la 6 luni, caracterul deschis al evaluării inimă eșec, pierdere substanțială pentru a follow-up ecocardiografie, și substanțiale excessuse de Zestril între 6 săptămâni și 6 luni în grupul randomizat la 6 weeksof lisinopril, exclude orice concluzie cu privire la acest punct final.pacienții cu infarct miocardic acut, tratați cuzestril, au avut o valoare mai mare (9,0% față de 3.,7%) incidența persistente hipotensiune arterială(tensiunea arterială sistolică < 90 mmHg pentru mai mult de 1 oră) și renaldysfunction (2.4% față de 1,1%) în spital și la șase săptămâni (increasingcreatinine concentrație de peste 3 mg / dL sau o dublare sau mai multe dintre thebaseline concentrația creatininei serice) .