AVERTISMENTE
Incluse ca parte a „măsuri de PRECAUȚIE” Secțiunea
PRECAUTII
Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatină cauzeaza ocazional miopatie, manifestată ca dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune cu creatinkinazei mai sus de zece ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și au apărut cazuri rare de deces., Riscul de miopatie este crescut de nivelurile plasmatice crescute de simvastatină și acid simvastatin. Factorii predispozanți pentru miopatie includ vârsta înaintată (≥65 ani), sexul feminin, hipotiroidismul necontrolat și insuficiența renală. Pacienții chinezi pot prezenta un risc crescut de miopatie .riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este dependent de doză. Într-un studiu clinic bază de date în care 41 413 euro pacienți au fost tratați cu simvastatină, 24,747 (aproximativ 60%) din care au fost înscriși la studii cu o durată mediană de urmărire de cel puțin 4 ani, incidența de apariție a miopatiei a fost de aproximativ 0.,03% și 0, 08% la 20 și, respectiv, 40 mg/zi. Incidența miopatiei la 80 mg (0, 61%) a fost disproporționat mai mare decât cea observată la dozele mai mici. În aceste studii, pacienții au fost atent monitorizați și unele medicamente care interacționează au fost excluse.într-un studiu clinic în care 12064 pacienți cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu simvastatină (urmărire medie 6.,7 ani), incidența miopatiei (definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu creatin kinază serică >de 10 ori limita superioară a normalului ) la pacienții tratați cu 80 mg/zi a fost de aproximativ 0, 9%, comparativ cu 0, 02% la pacienții tratați cu 20 mg/zi. Incidența de rabdomioliză (definit ca miopatie cu un CK >40 de ori LSVN) la pacienții la 80 mg/zi a fost de aproximativ 0,4% comparativ cu 0% pentru pacienții tratați cu 20 mg/zi., Incidența miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, a fost cea mai mare în primul an și apoi a scăzut considerabil în anii următori de tratament. În acest studiu, pacienții au fost atent monitorizați și unele medicamente care interacționează au fost excluse.riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg comparativ cu alte terapii cu statine cu eficacitate similară sau mai mare de scădere a LDL-C și comparativ cu doze mai mici de simvastatină., Prin urmare, 10/80 mg, doza de VYTORIN ar trebui să fie utilizat numai la pacienții care au luat VYTORIN 10/80 mg cronic (de exemplu, pentru 12 luni sau mai mult), fără dovezi de toxicitate musculară .Dacă, cu toate acestea, un pacient care este în prezent tolerarea 10/80 mg, doza de VYTORIN trebuie să fie inițiat într-o interactiunea medicament care este contraindicată sau este asociat cu o doză capac pentru simvastatină, thatpatient ar trebui să fie schimbat la o altă statină sau statine bazate pe regim cu mai puțin potențial pentru interacțiune medicament-medicament., Pacienții trebuie avertizați cu privire la riscul crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză, și să raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă. Dacăsimptomele apar, tratamentul trebuie întrerupt imediat .în studiul Protecției cardiace și renale (SHARP), 9270 de pacienți cu boală renală cronică au fost alocați pentru a primi VYTORIN 10/20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620). În timpul unei perioade mediane de urmărire de 4.,9 ani, incidența de apariție a miopatiei (definit ca inexplicabile, slăbiciune musculară sau dureri cu un ser creatinkinazei >10 ori limita superioară a normalului ) a fost de 0,2% pentru VYTORIN și 0,1% pentru placebo: incidența de rabdomioliză (definit ca miopatie cu un CK > 40 de ori LSVN) a fost 0.09% pentru VYTORIN și 0,02% pentru placebo.în experiența după punerea pe piață a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză luau o statină înainte de inițierea tratamentului cu ezetimib., Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportat cu ezetimib în monoterapie și cu adaos de ezetimib la agenți cunoscute a fi asociate cu un risc crescut de rabdomioliză, cum ar fi derivați de acid fibric. VYTORIN și un fenofibrat, dacă se administrează concomitent, trebuie întrerupte imediat dacă miopatia este diagnosticată sau suspectată.,
Toți pacienții care încep tratamentul cu VYTORIN sau a căror doză de VYTORIN este crescut trebuie să fie informat de riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, și-a spus să raporteze prompt anyunexplained dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special dacă este însoțită de stare generală de rău sau feveror daca musculare semnele și simptomele persistă după întreruperea VYTORIN. Terapia cu VYTORIN ar trebui să fiea continuat imediat dacă miopatia este diagnosticată sau suspectată. În majoritatea cazurilor, simptomele musculare și creșterile CK s-au remis atunci când tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt imediat., Determinările periodice ale CK pot fi luate în considerare la pacienții care încep tratamentul cu VYTORIN sau a căror doză este crescută, dar nu există nicio asigurare că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.
Mulți dintre pacienții care au dezvoltat rabdomioliză tratamentului cu simvastatină au avut complicat istoricul medical, inclusiv insuficiență renală, de obicei, ca o consecință de lungă durată a diabetului zaharat. Astfel de pacienți care iau VYTORIN merită o monitorizare mai atentă.tratamentul cu VYTORIN trebuie întrerupt dacă apar niveluri CPK semnificativ crescute sau dacă se diagnostichează sau se suspectează miopatia., VYTORIN terapie ar trebui să fie, de asemenea, oprită temporar la orice pacient care se confrunta cu o acuta sau stare gravă care predispun la apariția insuficienței renale secundare rabdomiolizei, de exemplu, sepsis; hipotensiune arterială; interventii chirurgicale majore; traumatisme severe metabolice, endocrine, sau tulburări electrolitice; sau epilepsie necontrolată.
interacțiuni medicamentoase
riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut de nivelurile plasmatice crescute de simvastatină și acid simvastatin. Simvastatina este metabolizată de izoformul 3A4 al citocromului P450., Anumite medicamente care inhibă această cale metabolică pot crește nivelurile plasmatice ale simvastatinei și pot crește riscul de miopatie. Acestea includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, și voriconazol, cea antibiotice macrolide eritromicina și claritromicina, și ketolide antibiotic telitromicină, inhibitori de protează HIV, boceprevir, telaprevir, antidepresivul nefazodonă, cobicistat-care conțin produse, sau suc de grapefruit. Combinația acestor medicamente cu VYTORIN este contraindicată., Dacă tratamentul de scurtă durată cu inhibitori puternici ai CYP3A4 este inevitabil, tratamentul cu VYTORIN trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului .utilizarea combinată a VYTORIN cu gemfibrozil, ciclosporină sau danazol este contraindicată .este necesară prudență la prescrierea fenofibratelor cu VYTORIN, deoarece aceste medicamente pot provoca miopatie atunci când sunt administrate în monoterapie, iar riscul este crescut atunci când sunt administrate concomitent .,au fost raportate cazuri de miopatie, inclusiv rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de simvastatină cu colchicină și este necesară prudență la prescrierea VYTORIN cu colchicină .
avantajele utilizării combinate a VYTORIN cu următoarele medicamente ar trebui să fie atent cântărite în funcție de riscurile potențiale de combinații: alte medicamente hipolipemiante (fenofibrates sau, pentru pacienții cu HoFH, lomitapida), amiodaronă, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipină, sau ranolazină .,s-au observat cazuri de miopatie, inclusiv rabdomioliză, la administrarea simvastatinei concomitent cu doze modificatoare de lipide (≥1 g/zi niacină) de medicamente care conțin niacină .au fost raportate cazuri de rabdomioliză în cazul administrării VYTORIN cu daptomicină. Suspendați temporar VYTORIN la pacienții care iau daptomicină .
recomandările de prescriere pentru agenții care interacționează sunt rezumate în tabelul 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM se caracterizează prin: slăbiciune musculară proximală și creatinkinază serică crescută, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statină; anticorp pozitiv anti-HMG CoA reductază; biopsie musculară care prezintă miopatie necrotizantă; și îmbunătățirea cu medicamente imunosupresoare. Pot fi necesare teste neuromusculare și serologice suplimentare. Tratamentul cu medicamente imunosupresoare poate fi necesar. Luați în considerare cu atenție riscul IMNM înainte de inițierea unei statine diferite. Dacă tratamentul este inițiat cu o statină diferită, monitorizați semnele și simptomele IMNM.,
Enzimelor Hepatice
În trei studii placebo-controlate, 12-a săptămână de studii, incidența consecutive de creșteri (≥3 X LSVN) transaminazelor serice a fost de 1,7% în total pentru pacienții tratați cu VYTORIN și părea să fie legate de doză, cu o incidență de 2,6% pentru pacienții tratați cu VYTORIN 10/80. În controlate pe termen lung (48 săptămâni) extensii, care a inclus atât nou-tratați și pacienții tratați anterior, incidența consecutive de creșteri (≥3 X LSVN) transaminazelor serice a fost de 1,8% în general și de 3,6% pentru pacienții tratați cu VYTORIN 10/80., Aceste creșteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază și au revenit la valorile inițiale după întreruperea tratamentului sau continuarea tratamentului.la SHARP, 9270 de pacienți cu boală renală cronică au fost alocați pentru a primi VYTORIN 10/20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620). În timpul unei perioade de perioada de follow-up de 4,9 ani, incidența consecutive de creșteri ale transaminazelor (>3 X LSVN) a fost de 0,7% pentru VYTORIN și 0,6% pentru placebo.,se recomandă efectuarea testelor funcționale hepatice înainte de inițierea tratamentului cu VYTORIN și, ulterior, atunci când este indicat din punct de vedere clinic. Au existat raportări rare după punerea pe piață de insuficiență hepatică letală și non-letală la pacienții care iau statine, inclusiv simvastatină. Dacă în timpul tratamentului cu VYTORIN apare o leziune hepatică gravă cu simptome clinice și/sau hiperbilirubinemie sau icter, întrerupeți imediat tratamentul. Dacă nu se găsește o etiologie alternativă, nu reporniți VYTORIN. Rețineți că ALT poate proveni din mușchi, prin urmare creșterea ALT cu CK poate indica miopatie .,Vytorin trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic și/sau au antecedente de boală hepatică. Bolile hepatice Active sau creșterile persistente inexplicabile ale transaminazelor sunt contraindicații pentru utilizarea VYTORIN.
Funcția Endocrină
Creste in HbA1c și a jeun glicemia au fost raportate cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, inclusiv simvastatină.
informații de consiliere a pacientului
sfătuiți pacientul să citească etichetarea pacientului aprobată de FDA (informații despre pacient).,pacienții trebuie sfătuiți să adere la dieta recomandată de Programul Național de educație a colesterolului (NCEP), un program regulat de exerciții fizice și testarea periodică a unui panou lipidic în condiții de repaus.pacienții trebuie sfătuiți cu privire la substanțele pe care nu trebuie să le ia concomitent cu VYTORIN . Pacienții trebuie, de asemenea, sfătuiți să informeze alți profesioniști din domeniul sănătății care prescriu un medicament nou sau să crească doza unui medicament existent pe care îl iau VYTORIN.,
Dureri Musculare
Toți pacienții care încep tratamentul cu VYTORIN ar trebui să fie informat de riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, și i-a spus să raporteze prompt orice dureri musculare inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune, în special dacă este însoțită de stare generală de rău sau febră sau dacă aceste musculare semnele sau simptomele persistă după întreruperea VYTORIN. Pacienții care utilizează 10/80 mg, doza ar trebui să fie informat că riscul ofmyopathy, inclusiv rabdomioliză este crescut cu utilizarea de 10/80 mg., Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, care apare atunci când se utilizează VYTORIN, este crescut atunci când se iau anumite tipuri de medicamente sau se consumă suc de grapefruit. Pacienții ar trebui să discute toate medicamentele, atât pe bază de rețetă, cât și pe bază de rețetă, cu personalul lor medical.se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu VYTORIN și, ulterior, atunci când este indicat din punct de vedere clinic., Toți pacienții tratați cu VYTORIN trebuie sfătuiți să raporteze prompt orice simptome care pot indica leziuni hepatice, inclusiv oboseală, anorexie, disconfort abdominal superior drept, urină închisă la culoare sau icter.femeile în vârstă fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă eficientă de control al nașterii pentru a preveni sarcina în timpul utilizării VYTORIN. Discutați despre planurile viitoare de sarcină cu pacienții dvs. și discutați când să încetați să luați VYTORIN dacă încearcă să conceapă., Pacienții trebuie avertizați că dacă devin gravide ar trebui să încetați să luați VYTORIN și apelul lor medical.femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu utilizeze VYTORIN. Pacienții care au o tulburare lipidică și alăptează trebuie sfătuiți să discute opțiunile cu personalul medical.
Toxicologie Nonclinică
carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
VYTORIN
nu s-au efectuat studii de carcinogenitate sau fertilitate la animale cu asocierea ezetimib și simvastatină., Asocierea ezetimibului cu simvastatina nu a evidențiat mutagenitate in vitro într-un test de mutagenitate microbiană (Ames) cu Salmonella typhimurium și Escherichia coli cu sau fără activare metabolică. In vitro, nu s-au observat dovezi de clastogenitate în cadrul unui test de aberație cromozomială efectuat pe limfocite din sângele periferic uman cu ezetimib și simvastatină, cu sau fără activare metabolică. Nu s-a evidențiat genotoxicitate la doze de până la 600 mg/kg în asociere cu ezetimib și simvastatină (1:1) în testul micronucleilor in vivo la șoarece.,s-a efectuat un studiu de carcinogenitate dietetică cu ezetimib, cu durata de 104 săptămâni, la șobolani, la doze de până la 1500 mg/kg și zi (masculi) și 500 mg/kg și zi (femele) (de~20 ori expunerea la om la 10 mg pe zi, pe baza ASC0-24 ore pentru ezetimib total). 104 săptămâni dietetice studiu de carcinogenitate cu ezetimib a fost, de asemenea, efectuate la șoareci, la doze de până la 500 mg/kg/zi (>150 de ori expunerea la om de 10 mg pe zi, pe ASC0-24 de ore pentru ezetimib total). Nu au existat creșteri semnificative statistic ale incidenței tumorilor la șobolanii sau șoarecii tratați cu medicamente.,
nu s-au observat dovezi de mutagenitate in vitro într-un test de mutagenitate microbiană (Ames) cu Salmonella typhimurium și Escherichia coli cu sau fără activare metabolică. In vitro, nu s-au observat dovezi de clastogenitate în cadrul unui test de aberație cromozomială efectuat pe limfocite din sângele periferic uman, cu sau fără activare metabolică. În plus, nu au existat dovezi de genotoxicitate în testul micronucleilor in vivo la șoarece.,în studiile de fertilitate orală (gavaj) cu ezetimib efectuate la șobolani, nu s-a evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze de până la 1000 mg/kg și zi la șobolani masculi sau femele (de~7 ori expunerea la om la 10 mg pe zi, pe baza ASC0-24 ore pentru ezetimib total).,
Simvastatină
Într-o 72 de săptămâni de studiu de carcinogenitate, șoarecii au fost administrate doze zilnice de simvastatină de 25, 100 și 400 mg/kg greutate corporală, care a dus la plasmatice ale medicamentului de aproximativ 1, 4, și 8 ori mai mare decât media plasmă umană droguri nivel, respectiv, (ca total activitate inhibitorie pe baza ASC) după 80 mg, doză orală. Carcinoamele hepatice au fost semnificativ crescute la femeile cu doze mari și la bărbații cu doze medii și mari, cu o incidență maximă de 90% la bărbați. Incidența adenoamelor hepatice a fost semnificativ crescută la femelele cu doze medii și mari., De asemenea, tratamentul medicamentos a crescut semnificativ incidența adenoamelor pulmonare la bărbații și femeile cu doze medii și mari. Adenoamele glandei Harderiene (o glandă a ochiului rozătoarelor) au fost semnificativ mai mari la șoarecii cu doze mari decât la controalele. Nu s-au observat dovezi ale unui efect tumorigen la doza de 25 mg/kg și zi.
Într-o separat 92-săptămâna studiu de carcinogenitate la șoareci, la doze de până la 25 mg/kg/zi, nu există dovezi ale unui efect tumorigen a fost observată (plasmatice ale medicamentului au fost de 1 ori mai mare decât oamenii dat 80 mg simvastatină măsurată prin ASC).,
Într-un studiu de doi ani la șobolani, la 25 mg/kg/zi, a existat o creștere semnificativă statistic a incidenței adenoame foliculare tiroidiene la femelele de șobolani expuși la aproximativ 11 ori mai mari niveluri de simvastatină decât la om dat 80 mg de simvastatină (măsurată prin ASC).un al doilea studiu de carcinogenitate, cu durata de doi ani, la șobolan, cu doze de 50 și 100 mg/kg și zi, a produs adenoame și carcinoame hepatocelulare (la femele de șobolan la ambele doze și la masculi la 100 mg/kg și zi)., Adenoamele cu celule foliculare tiroidiene au fost crescute la bărbați și femei la ambele doze; carcinoamele cu celule foliculare tiroidiene au fost crescute la femei la doza de 100 mg/kg și zi. Incidența crescută a neoplasmelor tiroidiene pare să fie în concordanță cu rezultatele altor statine. Aceste niveluri de tratament au reprezentat concentrații plasmatice ale medicamentului (ASC) de aproximativ 7 și 15 ori (masculi) și de 22 și 25 ori (femele) față de expunerea medie plasmatică la medicament la om după o doză zilnică de 80 mg.,
nu s-au observat dovezi de mutagenitate într-un test de mutagenitate microbiană (Ames) cu sau fără activare metabolică hepatică la șobolan sau șoarece. În plus, nu există dovezi de afectare a materialului genetic s-a remarcat in vitro eluție alcalină test folosind hepatocite de șobolan, o V-79 de celule de mamifer înainte de mutație studiu in vitro de aberație cromozomială studiu în celulele CHO, sau in vivo a aberațiilor cromozomiale în mouse-ul de măduvă osoasă.,
Nu a fost scăderea fertilității la șobolanii masculi tratați cu simvastatină pentru 34 de săptămâni de la 25 mg/kg greutate corporală (de 4 ori expunerea maximă la om, nivel, pe baza ASC, la pacienții care au primit 80 mg/zi); cu toate acestea, acest efect nu a fost observat în timpul ulterior un studiu de fertilitate în care simvastatină s-a administrat în aceeași doză la șobolanii masculi de 11 săptămâni (întregul ciclu de spermatogeneza inclusiv epididimal maturare). Nu s-au observat modificări microscopice la testiculele șobolanilor din niciunul dintre studii., La 180 mg/kg/zi (care produce niveluri de expunere de 22 de ori mai mare decât cele de la om iau 80 mg/zi, în funcție de suprafață, în mg/m2), tubilor seminiferi degenerare (necroză și pierderea epiteliului spermatogenic) a fost observată. La câini, au fost legate de consumul de droguri atrofie testiculară, scăderea spermatogenezei, spermatocytic degenerare și celule gigant formarea la 10 mg/kg/zi (aproximativ de 2 ori expunerea la om, pe baza ASC, la 80 mg/zi). Semnificația clinică a acestor constatări este neclară.
utilizare la populații specifice
sarcina
categoria de sarcină X.,VYTORIN este contraindicat la femeile care sunt sau pot rămâne gravide. Medicamentele care scad lipidele nu oferă niciun beneficiu în timpul sarcinii, deoarece colesterolul și derivații de colesterol sunt necesari pentru dezvoltarea normală a fătului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea medicamentelor care scad lipidele în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra rezultatelor pe termen lung ale terapiei primare de hipercolesterolemie., Nu există studii adecvate și bine controlate privind utilizarea VYTORIN în timpul sarcinii; cu toate acestea, există rapoarte rare de anomalii congenitale la sugarii expuși la statine in utero. Studiile privind efectul simvastatinei asupra funcției de reproducere la animale, efectuate la șobolani și iepuri, nu au evidențiat efecte teratogene. Colesterolul seric și trigliceridele cresc în timpul sarcinii normale, iar derivații de colesterol sau colesterol sunt esențiali pentru dezvoltarea fătului., Pentru statine, cum ar fi simvastatina, scăderea sintezei colesterolului și eventual sinteza altor substanțe biologic active, derivate din colesterol, VYTORIN poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei gravide. Dacă VYTORIN este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacientul trebuie informat cu privire la potențialul pericol pentru făt.femeile aflate la vârsta fertilă, care necesită tratament cu VYTORIN pentru o tulburare lipidică, trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace., Pentru femeile care încearcă să conceapă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu VYTORIN. Dacă apare sarcina, VYTORIN trebuie întrerupt imediat.în studiile de dezvoltare embrio-fetală orală (gavaj) efectuate la șobolani și iepuri în timpul organogenezei, nu s-au evidențiat efecte embrioletale la dozele testate (250, 500, 1000 mg/kg și zi)., La șobolani, o incidență crescută de comun fetale osos constatări (a doua pereche de coaste toracice, unossified vertebral cervical centra, scurtat coaste) au fost observate la 1000 mg/kg/zi (~10 ori expunerea la om de 10 mg pe zi, pe ASC0-24 de ore pentru ezetimib total). La iepuri tratați cu ezetimib, o incidență crescută de extra-toracice coaste a fost observată la 1000 mg/kg/zi (de 150 de ori expunerea la om de 10 mg pe zi, pe ASC0-24 de ore pentru ezetimib total). Ezetimibul a traversat placenta atunci când șobolanilor și iepurilor gestante li s-au administrat doze orale multiple.,studiile cu doze Multiple de ezetimib administrat concomitent cu statine la șobolan și iepure în timpul organogenezei determină expuneri mai mari la ezetimib și statină. Reproducere constatări apar la doze mai mici în administrarea tratamentului, comparativ cu monoterapia.simvastatina nu a fost teratogenă la șobolan sau iepure la doze (25, respectiv 10 mg/kg și zi) care au determinat o expunere de 3 ori mai mare decât expunerea la om, pe baza suprafeței mg/m2. Cu toate acestea, în studiile cu o altă statină legată de structură, s-au observat malformații scheletice la șobolani și șoareci.,există cazuri rare de anomalii congenitale în urma expunerii intrauterine la statine. Într-un review1 de aproximativ 100 prospectiv urmat sarcini la femeile expuse la simvastatină sau un alt punct de vedere structural legate de statine, incidența anomaliilor congenitale, avorturi spontane și decese fetale/morți la naștere nu depășește ceea ce ar fi de așteptat în populația generală. Numărul de cazuri este adecvat numai pentru a exclude o creștere de 3 până la 4 ori a anomaliilor congenitale față de incidența de fond., În 89% din sarcinile urmărite prospectiv, tratamentul medicamentos a fost inițiat înainte de sarcină și a fost întrerupt la un moment dat în primul trimestru, când a fost identificată sarcina.
mamele care alăptează
nu se cunoaște dacă simvastatina se excretă în laptele uman. Deoarece o cantitate mică de alt medicament din această clasă este excretată în laptele uman și din cauza potențialului de reacții adverse grave la sugarii care alăptează, femeile care iau simvastatină nu trebuie să-și alăpteze sugarii., Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe medicamentul, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă .în studiile la șobolan, expunerea la ezetimib la puii care alăptează a fost de până la jumătate din cea observată în plasma maternă. Nu se cunoaște dacă ezetimibul sau simvastatina se excretă în laptele uman. Deoarece o cantitate mică de alt medicament din aceeași clasă ca simvastatina este excretată în laptele uman și din cauza potențialului de reacții adverse grave la sugarii care alăptează, femeile care alăptează nu trebuie să ia VYTORIN .,efectele ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină (n=126) comparativ cu monoterapia cu simvastatină (n=122) au fost evaluate la băieți și fete adolescente cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH). Într-un studiu multicentric, dublu-orb, studiu controlat, urmat de o fază deschisă, 142 băieți și 106 postmenarchal fete, de 10 și 17 ani (vârsta medie de 14,2 ani, 43% femei, 82% Caucazieni, 4% din Asia, 2% Negri, 13% multirasiale) cu HeFH au fost randomizați pentru a primi fie ezetimib administrat în asociere cu simvastatină sau simvastatină în monoterapie., Includerea în studiu a necesitat 1) un nivel inițial al LDL-C între 160 și 400 mg/dL și 2) un istoric medical și o prezentare clinică în concordanță cu HeFH. Valoarea medie a LDL-C de valoare a fost de 225 mg/dL (interval: 161-351 mg/dL) în ezetimib administrat în asociere cu simvastatină grup comparativ cu 219 mg/dL (interval: 149-336 mg/dL) la simvastatină în monoterapie grup., Pacienții au primit administrat concomitent ezetimib și simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) sau simvastatină în monoterapie (10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 6 săptămâni, administrată concomitent ezetimib și 40 mg simvastatină sau 40 mg de simvastatină în monoterapie pentru următorii 27 de săptămâni, și open-label administrat concomitent ezetimib și simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) timp de 20 de săptămâni.rezultatele studiului în săptămâna 6 sunt rezumate în tabelul 3. Rezultatele din săptămâna 33 au fost concordante cu cele din Săptămâna 6.,
Tabelul 3: Adică Diferența de Procente în Săptămâna 6 Între Reunite Ezetimib Administrat în asociere cu Simvastatină Grup și thePooled Simvastatină în Monoterapie Grup la Pacienții Adolescenți cu Hipercolesterolemie Familiala Heterozigota
De la începutul procesului, la sfârșitul Săptămânii 33, întreruperile tratamentului din cauza unei reacții adverse a avut loc în 7 (6%) pacienți în ezetimib administrat în asociere cu simvastatină grup si in 2 (2%) pacienți în simvastatină în monoterapie grup.,
în Timpul procesului, creșteri ale transaminazelor hepatice (două măsurători consecutive pentru ALT și/sau AST ≥3 X LSVN) au avut loc în patru (3%) persoane în ezetimib administrat în asociere cu simvastatină grup și în două (2%) persoane în simvastatină în monoterapie grup. Creșteri ale CPK (≥10 X LSVN) au apărut la doi indivizi (2%) din grupul tratat cu ezetimib concomitent cu simvastatină și la zero indivizi din grupul tratat cu simvastatină în monoterapie.,în acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect semnificativ asupra creșterii sau maturării sexuale la băieții sau fetele adolescente sau asupra duratei ciclului menstrual la fete.administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină în doze mai mari de 40 mg pe zi nu a fost studiată la adolescenți. De asemenea, VYTORIN nu a fost studiat la pacienții cu vârsta mai mică de 10 ani sau la fetele premenarhale.pe baza ezetimibului total (ezetimib + ezetimib-glucuronid) nu există diferențe farmacocinetice între adolescenți și adulți., Nu sunt disponibile date farmacocinetice la populația pediatrică <10 ani.
simvastatină
farmacocinetica simvastatinei nu a fost studiată la populația pediatrică.dintre cei 10189 de pacienți cărora li s-a administrat VYTORIN în studiile clinice, 3242 (32%) aveau 65 de ani și peste (aceasta a inclus 844 (8%) care aveau 75 de ani și peste)., Nu s-au observat diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești subiecți și subiecții mai tineri, iar alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe în răspunsurile dintre pacienții vârstnici și cei mai tineri, dar sensibilitatea mai mare a unor persoane mai în vârstă nu poate fi exclusă. Deoarece vârsta înaintată (≥65 de ani) este un factor predispozant pentru miopatie, VYTORIN trebuie prescris cu prudență la vârstnici. deoarece vârsta înaintată (≥65 de ani) este un factor predispozant pentru miopatie, inclusiv rabdomioliză, VYTORIN trebuie prescris cu prudență la vârstnici., Într-un studiu clinic cu pacienți tratați cu simvastatină 80 mg/zi, pacienții cu vârsta ≥65 de ani au un risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză, comparativ cu pacienții <65 de ani.
Insuficiență Renală
În SHARP proces de 9270 pacienții cu insuficiență moderată până la severă (6247 non-dializă pacienții cu mediana creatininei serice 2.5 mg/dL și valoarea mediană estimată a ratei de filtrare glomerulară 25.6 mL/min/1.,73 m2, și 3023 pacienții dializați), incidența evenimentelor adverse grave, evenimentele adverse care conduc la întreruperea definitivă a tratamentului, sau evenimente adverse de interes special (musculo-evenimente adverse, anomalii ale enzimelor hepatice, incident cancer) a fost similare între pacienții atribuit vreodată să VYTORIN 10/20 mg (n=4650) sau placebo (n=4620) în timpul unei perioade medii de urmărire de 4,9 ani., Cu toate acestea, deoarece insuficiența renală este un factor de risc pentru miopatia asociată statinei, dozele de VYTORIN care depășesc 10/20 mg trebuie utilizate cu prudență și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă. Vytorin este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă sau cu creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor hepatice. într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg/zi (urmărire mediană 3.,9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0,05% pentru pacienții non-chinezi (n=7367), comparativ cu 0,24% pentru pacienții chinezi (n=5468). Incidența miopatiei la pacienții chinezi tratați cu simvastatină 40 mg / zi sau ezetimib și simvastatină 10/40 mg/zi concomitent cu niacină cu eliberare prelungită 2 g/zi a fost de 1,24%.pacienții chinezi pot prezenta un risc mai mare de miopatie, monitorizează corespunzător pacienții. Administrarea concomitentă de VYTORIN cu doze modificatoare de lipide (≥1 g/zi niacină) de produse care conțin niacină nu este recomandată la pacienții chinezi .