farmacologie clinică
mecanism de acțiune
Palivizumab este un monoclonalanticorp umanizat recombinant cu activitate anti-VSR .,
Farmacocinetica
La copii mai puțin decât sau egală cu 24 de luni de agewithout boli cardiace congenitale (MCC), timpul mediu de înjumătățire de palivizumab was20 zile și lunare intramusculare în doze de 15 mg pe kg de realizat, în medie ± SD de 30 de zile de jgheab ser concentrațiile de droguri de 37 ± 21 mcg / mL după firstinjection, 57 ± 41 mcg / mL după a doua injecție, 68 ± 51 mcg pe mLafter cea de-a treia injecție, și 72 ± 50 mcg / mL după cea de-a patra injecție.Concentrațiile minime după prima și a patra doză de Synagis au fost similare la copiii cu CHD și la pacienții non-cardiaci., La copiii cărora li s-a administrat Synagis în al doilea sezon, media ± DS a concentrațiilor serice după prima și a patra injecție a fost de 61 ± 17 mcg pe mL, respectiv 86 ± 31 mcg pe mL.
În 139 de copii mai puțin decât sau egală cu 24 de luni de agewith hemodinamic semnificative COPIL care a primit Synagis și underwentcardio-pulmonare by-pass pentru o operație pe cord deschis, media ± SD ser palivizumabconcentration a fost de 98 ± 52 mcg / mL înainte de by-pass și a scăzut la 41 ± 33 mcgper mL după by-pass, o reducere de 58% .Semnificația clinică a acestei reduceri nu este cunoscută.,nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea efectelor parametrilor demografici asupra expunerii sistemice la palivizumab. Cu toate acestea, noeffects de sex, vârstă, greutate corporală, sau cursa pe palivizumab ser troughconcentrations au fost observate într-un studiu clinic cu 639 de copii cu MCC(mai mică sau egală cu 24 de luni) primirea cinci lunar intramuscularinjections de 15 mg per kg de Synagis., Farmacocinetica și siguranța ofSynagis soluție lichidă și Synagis formulare liofilizată administrat viaintramuscular injecție la 15 mg pe kg au fost studiate într-un cross-over proces of153 sugari mai mică sau egală cu vârsta de 6 luni, cu o istorie ofprematurity. Rezultatele acestui studiu au indicat faptul că jgheab serumconcentrations de palivizumab au fost comparabile între soluție lichidă și formulare liofilizată, care a fost formularea utilizată în clinicalstudies.,
O analiză farmacocinetică populațională a fost performedacross 22 de studii în 1800 de pacienți (1684 pediatrie și 116 pacienți adulți) tocharacterize palivizumab farmacocinetica și variabilitatea interindividuală inserum concentrații. Farmacocinetica Palivizumab a fost descrisă prin modelul liniar cu două compartimente, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 24,5 zile la pacienții inpediatrici. Clearance-ul de palivizumab într-un tipic pacientului pediatric(corp greutate 4.5 kg) egală sau mai mică de 24 de luni fără CHD wasestimated să fie de 11 mL pe zi, cu o biodisponibilitate de 70% followingintramuscular administrare., Variabilitatea interindividuală a clearance-ului medicamentului a fost de 48,7% (CV%). Analiza covariabilă nu a identificat niciun factor care ar putea ține cont de variabilitatea inter-pacient pentru a prezice a priori serurile la un pacient individual.
Microbiologie
Mecanismul De Acțiune
Palivizumab, un recombinant umanizat monoclonali antibodywhich oferă imunitate pasivă împotriva VSR, acte de legare a VSR envelopefusion proteine (RSV F) pe suprafața virusului și blocarea unui critic stepin membrana proces de fuziune., Palivizumab previne, de asemenea, fuziunea celulară a celulelor infectate cu VSR.activitatea antivirală a palivizumab a fost evaluată în testul de amicroneutralizare în care concentrațiile crescute de anticorpi au fost incubate cu VSR înainte de adăugarea celulelor epiteliale umane Hep2. Afterincubation timp de 4-5 zile, antigenul RSV a fost măsurat într-un test ELISA. Titrul de neutralizare (concentrație eficientă de 50%) este exprimat ca concentrație de anticorpi necesară pentru a reduce detectarea antigenului RSV cu 50% în comparație cu celulele infectate cu virus netratate., Palivizumab expuse median EC50values de 0,65 mcg / mL (medie 0.75 ± 0.53 mcg / mL; n=69, gama 0.07-2.89 mcg / mL) și 0,28 pg / mL (în medie de 0,35 ± 0.23 mcg / mL; n=35, range0.03-0.88 mcg / mL) împotriva clinice RSV-O și RSV B izolate, respectiv.Majoritatea clinice RSV izolatele testate (n=96) au fost colectate fromsubjects din Statele Unite (CA, CO, CT, IL, D, DD, NY, PA, RI, TN, TX, VA),cu restul din Japonia (n=1), Australia (n=5) și Israel (n=2). Acești isolați au codificat cele mai frecvente polimorfisme ale secvenței RSV F găsite printre izolatele clinice din întreaga lume., S-a demonstrat că concentrațiile serice de Palivizumab mai mari sau egale cu 40 mcg pe mL reduc de 100 ori replicarea pulmonară a VSR pe modelul infecției cu VSR la șobolanii de bumbac.
rezistența
Palivizumab leagă o regiune foarte conservată pe domeniul extracelular al VSR Matur F, denumit situsul antigenic II sau siteA, care cuprinde aminoacizii 262-275. S-a demonstrat că toți mutanții VSR care prezintă rezistență la palivizumab conțin modificări ale aminoacizilor în această regiune a proteinei F.,
F secvență de proteine variații în antigenice site-ul: substituții de Aminoacizi în antigenice site-ul selectat, fie în culturi de celule, în modele animale, sau la subiecții umani care au rezultat în palivizumab rezistență au fost N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T, și S275F/L. RSV variante exprimă K272N de substituție în F proteine arătat o 5164 ± 1731 ori scăderea sensibilității (de exemplu,,, ori crește în EC50 valoare) atunci când, comparativ cu tipul sălbatic RSV, în timp ce variantele care conțin N262D, S275F/L, sau K272E/M/Q/T substituții au arătat o mai mult de 25.000 de ori mai mare scădere în susceptibilitatea la palivizumab. Substituția N268I a conferit rezistență parțială la palivizumab; cu toate acestea, modificările ori ale sensibilității nu au fost cuantificate pentru acest mutant. Studiile efectuate pentru a investiga mecanismul de evacuare a virusului de la palivizumab au arătat o corelație între legarea anticorpilor și neutralizarea virusului., VSR cu substituții în situsul antigenic A care au fost rezistente la neutralizare de către palivizumab nu s-au legat de palivizumab.
cel puțin una dintre palivizumab asociate cu rezistența la substituții, N262D, K272E/Q, sau S275F/L a fost identificat în 8 din 126 clinice RSV (59 RSV-O și 67 RSV B) izolate de la disciplinele care nu au reușit imunoprofilaxie, rezultând într-un combinate asociate cu rezistența la frecvența mutației de 6.3%., Un comentariu de rezultatele clinice au evidențiat nici o asociere între antigenice Un site modificări de secvență și RSV severitatea bolii în rândul copiilor tratați cu palivizumab imunoprofilaxie care dezvolta RSV respirator inferior tractdisease.
Analiză de 254 clinice RSV izolate (145 RSV-O și 109RSV B) colectate de imunoprofilaxie naiv subiecți a relevat palivizumabresistance asociate substituții în 2 (1 cu N262D și 1 cu S275F),rezultând într-o rezistență de mutații asociate frecvența de 0,79%.,
F secvență de proteine variante in afara antigenice site-ul:În plus față de secvența variațiile antigenice site-ul Unui cunoscut conferpalivizumab rezistență, F proteine substituții T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A în RSV-O, și T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I în RSV Bwere identificate în virusuri izolate de la eșecuri de imunoprofilaxie. Thesesubstitutions nu au fost identificate în RSV F secvențe derivate din 254 clinicalisolates de imunoprofilaxie – naiv, subiecte și, astfel, sunt consideredtreatment-asociat și non-polimorfe., Recombinant RSV B codificarea S285Gsubstitution expuse palivizumab sensibilitate (EC50 valoare = 0.39 ± 0.02 mcgper mL) similar cu recombinant de tip sălbatic RSV B (EC50 valoare = 0.17 ± 0.02 mcgper mL).
Palivizumab susceptibilitatea de RSV codificare comune Fprotein secvență polimorfisme situat proximal față-ul antigenic O wasevaluated. Recombinant RSV O codare N276S (EC50 valoare = 0.72 ± 0.07 mcg permL), și recombinant RSV B cu S276N (EC50 valoare = 0.42 ± 0.04 mcg / mL),a manifestat o sensibilitate comparabilă cu cea corespunzătoare recombinant wild-typeRSV O (EC50 valoare = 0.63 ± 0.,22 mcg pe mL) și RSV B (valoarea EC50 = 0,23 ± 0,07 mcg pe mL). De asemenea, RSV B izolatele clinice care conțin polymorphicvariation V278A au fost cel puțin la fel de sensibile la neutralizarea de palivizumab (EC50range 0.08-de 0,45 mcg / mL) ca tulpinilor de laborator de tip sălbatic RSV B (EC50 valoare= 0.54 ± 0.08 mcg / mL). Nu s-au demonstrat variații polimorfe sau non-polimorfe cunoscute în afara situsului antigenic A pe VSR F pentru rezistența VSR la neutralizare de către palivizumab.,în studiile de laborator s-a observat interferența cu testele de diagnostic ale VSR efectuate de Palivizumab
interferența cu testele de diagnostic ale VSR imunologic efectuate de palivizumab. Rapidchromatographic/enzimă imunologice (CIA/EIA), testele de imunofluorescență (IFA),iar testele de imunofluorescență directă (IFD), folosind monoclonali antibodiestargeting RSV F proteine poate fi inhibată. Prin urmare, este necesară prudență în interpretarea rezultatelor testelor imunologice negative atunci când observațiile clinice sunt în concordanță cu infecția cu VSR., Un test de reacție în lanț revers transcriptază-polimerază (RT-PCR), care nu este inhibat de palivizumab, poate dovediutil pentru confirmarea de laborator a infecției cu VSR .
Studiile Clinice
siguranța și eficacitatea Synagis au fost evaluate în tworandomized, dublu-orb, placebo-controlate de profilaxie împotriva RSVinfection la copii cu risc ridicat de un RSV legate de spitalizare., Proces 1was efectuate pe parcursul unui singur sezon VSR și a studiat un total de 1502 childrenless decât sau egală cu 24 de luni cu BPD sau sugari cu naștere prematură(mai mic sau egal cu 35 de săptămâni de gestație), care a fost mai mică sau egală cu 6 luni de vârsta la intrarea în studiu. Studiul 2 a fost realizat pe parcursul a patru sezoane consecutive, la un total de 1287 de copii cu vârsta mai mică sau egală cu 24 de luni, cu boală cardiacă congenitală semnificativă hemodinamic., În ambele trialsparticipants primit 15 mg pe kg Synagis sau un volum echivalent de placebovia injecție intramusculară lunar pentru cinci injecții și au fost urmate for150 zile de la randomizare. În Studiul 1, 99% din toți subiecții au finalizat studiul și 93% au finalizat toate cele cinci injecții. În studiul 2, 96% din toți subiectiiau finalizat studiul și 92% au finalizat toate cele cinci injecții. Incidența Rsvspitalizării este prezentată în tabelul 1. Rezultatele s-au dovedit a fi statisticsemnificativ folosind testul exact al lui Fisher.,
Tabelul 1: Incidența RSV Spitalizare de TreatmentGroup
studiile clinice nu notsuggest asta infecție cu VRS a fost mai puțin severă în rândul copiilor internați cu RSVinfection care au primit Synagis pentru VSR profilaxia comparativ cu cei whoreceived placebo.