Tulburări
receptorii Muscarinici ai acetilcolinei (mAChRs) sunt implicate în reglarea multe fundamentale central și periferic funcții. Pentru că anormale mAChR de semnalizare a fost implicat în numeroase condiții fiziopatologice Levine et al (1999), Levine et al (2001), elucidarea fiziologice și fiziopatologice rolurile individuale mAChR subtipuri este de mare interes terapeutic., Complicații în studierea astfel fiziopatologice roluri apar din cauza lipsei de liganzi care pot bloca sau activa specifice mAChR subtipuri cu un grad ridicat de selectivitate Wess (1996), Caulfield și Birdsall (1998). Mai mult, majoritatea organelor sau țesuturilor exprimă mai multe machr-uri, complicând în continuare interpretarea datelor experimentale obținute cu liganzii muscarinici.boala Alzheimer este o tulburare neurodegenerativă care duce la pierderea memoriei, schimbarea personalității și demența., O pierdere a acetilcolinei anterioare (ACh) este o leziune neurochimică timpurie a bolii, iar mărimea pierderii se corelează cu declinul cognitiv. Această observație și faptul că antagoniștii muscarinici provoacă tulburări de memorie la animale și la oameni au condus la ideea că un agonist muscarinic ar putea ameliora deficitele cognitive. Cele cinci subtipuri de receptori muscarinici se găsesc în întreaga periferie și SNC; cu toate acestea, subtipul principal găsit în creierul anterior este M1., Tratamentul bolii Alzheimer a progresat de la sfârșitul anilor 1970 până la o strategie de înlocuire a transmițătorului, bazată pe cunoașterea unui deficit semnificativ de conținut de acetilcolină în structuri precum nucleul Basalis al Meynert, hipocampul și zonele corticale asociative. Acest deficit este asociat cu o reducere severă a activității Colin-acetil-transferazei și cu o economisire relativă a receptorilor muscarinici post-sinaptici (M1) Levey (1996)., La muscarinici M1 receptorilor a fost vizat pentru descoperirea de terapie pentru Boala Alzheimer, și mai multe companii au dezvoltat M1-agoniști selectivi Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Mulți compuși puternici au ieșit din aceste programe, iar mai mulți s-au dovedit a îmbunătăți cunoașterea la animale Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) și oamenii Bodick et al (1997)., Cu toate acestea, mulți dintre compuși au produs, de asemenea, efecte secundare muscarinice clasice, cum ar fi transpirația, greața și diareea Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Testele In vitro au arătat că acești compuși activează, de asemenea, M2, M3, M4 și M5 receptorilor muscarinici subtipuri diferite grade Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Deși căutarea agoniștilor selectivi M1 nu a avut mare succes (probabil pentru că regiunea de legare a receptorului este foarte conservată în subtipurile receptorilor), există unii compuși aflați în curs de investigare clinică.Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) este o boală caracterizată prin limitarea progresivă a fluxului de aer, împreună cu modificările de complianță pulmonară și recul elastic care se manifestă prin hiperinflație Rodarte et al (1999)., BPOC și astmul sunt asociate cu creșterea activității vagale pulmonare friteuza și Jacoby (1998), Jacoby și friteuza (2001). Inhalările alergenilor stimulează terminațiile nervoase senzoriale (receptorii iritanți) situate sub epiteliul căilor respiratorii. Stimularea acestor receptori iritanți determină nervii parasimpatici să elibereze acetilcolina (ACh). Când acetilcolina se leagă de receptorii muscarinici m3 de pe mușchiul neted al căilor respiratorii, se inițiază o serie de evenimente care au ca rezultat o creștere a calciului intracelular (Ca++) și contracția mușchiului neted (bronhoconstricție sau bronhospasm)., În concordanță cu aceste constatări, antagoniștii muscarinici la subtipul M3, cum ar fi ipratropium sau tiotropium, sunt medicamente eficiente pentru tratamentul BPOC și a anumitor forme de astm Barnes (2000), Barnes și colab (1995), Disse și colab (1999). Astfel, determinarea rolurilor precise ale subtipurilor mAChR individuale în funcția pulmonară prezintă un interes terapeutic considerabil.boala diverticulară este o tulburare a motilității și structurii peretelui intestinal., Constatările clinice, fiziologice și farmacologice specifice au sugerat că o anomalie a activității colinergice în mușchiul neted este importantă în forma necomplicată a bolii. Golder și alții Golder și colab (2003) au descris activitatea redusă a colinei acetiltransferazei musculare netede, reglarea în sus a receptorilor M3 și creșterea sensibilității in vitro la acetilcolină în colonul sigmoid al pacienților cu diverticuloză., Reglarea în sus a receptorilor m3 ai mușchiului neted poate explica anomalii clinice, fiziologice și farmacologice specifice asociate bolii diverticulare.cauza sindromului intestinului iritabil (IBS) nu este cunoscută. Poate urma gastroenterită și poate fi asociată cu o floră intestinală anormală și cu intoleranță alimentară. IBS se caracterizează printr-o combinație de dureri abdominale și alterarea funcției intestinale. Există multe cauze posibile. De exemplu, poate exista o perturbare a mișcării musculare a intestinului sau o toleranță mai mică pentru întinderea și mișcarea intestinului., Nu există anomalii în structura intestinului. Mai mulți agenți capabili să moduleze fie motilitatea, fie sensibilitatea sunt în prezent în curs de investigare. Medicamentele potențiale în tratamentul IBS predominante de diaree sunt antagoniștii mai selectivi ai receptorilor m3 (de exemplu, zamifenacin, Darifenacin) Callaham (2002).