chimioterapie
tratamentul cu succes al OS Necesită utilizarea chimioterapiei sistemice. Rezultatele precoce după tratamentul cu chirurgie sau radioterapie au furnizat rate de supraviețuire globală de 2 ani de 15% -20%. Aproape toți pacienții au metastaze microscopice la momentul diagnosticului, după cum reiese din faptul că 80% -90% dezvoltă recurență metastatică dacă sunt tratați cu rezecție chirurgicală și/sau radioterapie., Două studii diferite au demonstrat definitiv necesitatea chimioterapiei adjuvante pentru a îmbunătăți rezultatul pentru pacienții cu OS localizat la extremități. Agenții cei mai activi includ cisplatină, doxorubicină și metotrexat în doză mare, iar gestionarea acestor pacienți implică utilizarea acestor trei agenți împreună cu rezecția chirurgicală cu margini adecvate. Cea mai bună metodă de control local implică o intervenție chirurgicală cu margini adecvate, deoarece această tumoare este relativ radiorezistentă., Cu toate acestea, un studiu recent sugerează că pacienții cu microscopic pozitiv de marjele următoarele rezecție sau cei care nu pot să se supună rezecție chirurgicală poate beneficia de utilizarea de doze mari de radioterapie, după cum reiese de un superior de rezultatul din această serie pentru pacienții cărora li se administrează radioterapie, comparativ cu pacienții care nu au primit radioterapie (P = 0.0033).studiile timpurii, nonrandomizate, au sugerat că chimioterapia sistemică a produs rezultate mai bune la pacienții cu SG comparativ cu controalele anterioare.,cu toate acestea, nu toți anchetatorii au fost convinși că rezultatul mai bun a rezultat din utilizarea chimioterapiei. La acel moment, majoritatea studiilor au fost limitate la pacienți fără metastaze detectabile clinic, iar rezultatul superior ar fi putut fi rezultatul selecției unei cohorte de pacienți cu rezultate mai bune. În plus, ar putea fi explicat și prin diagnosticul anterior care rezultă din utilizarea de rutină a CT pentru a evalua metastazele pulmonare sau îmbunătățirea tehnicilor chirurgicale., La începutul anilor 1980, anchetatorii de la Clinica Mayo au efectuat primul studiu randomizat al chimioterapiei adjuvante pentru OS. În acel studiu, în urma rezecției chirurgicale, pacienții au fost repartizați aleatoriu fie la grupul de observare, fie la cel de chimioterapie. Nu a existat nicio diferență în rezultatul dintre cele două grupuri, iar rata de supraviețuire fără boală (SFB) a fost de 40%, sugerând că istoricul natural al bolii s-a modificat și că aceasta a reprezentat diferența în rezultatele observate în studiile de chimioterapie adjuvantă., Acest studiu special a ridicat controverse substanțiale, deoarece a sugerat că controalele istorice nu erau valabile și că studiile randomizate erau esențiale. Cu toate acestea, alți anchetatori au rezistat vehement acestei idei și au susținut că controalele istorice sunt adecvate și că nu este etic să se efectueze un studiu randomizat care să includă observarea după intervenția chirurgicală.două studii randomizate ulterioare au clarificat această controversă. Link și colab. dezvoltarea unui studiu randomizat de observare și chimioterapie adjuvantă., Pacienții tratați numai prin intervenție chirurgicală au avut o probabilitate de supraviețuire fără recidivă (SFR) de 2 ani de 17%, comparativ cu 66% pentru cei cărora li s-a administrat chimioterapie adjuvantă. Cu o urmărire mai lungă, rata SFR de 6 ani pentru grupul de observație a fost de 11%, în timp ce pentru cei care au primit terapii adjuvante, aceasta a rămas la 66%. Un avantaj de supraviețuire globală cu chimioterapie adjuvantă a devenit, de asemenea, evident în conformitate cu rata SFR. Eilber și colab. a raportat rezultate similare, dovedind definitiv că chimioterapia adjuvantă a produs rate mai mari de SFB pentru pacienții cu SG nemetastatic.
Rosen și colab., a introdus conceptul de administrare a chimioterapiei înainte de intervenția chirurgicală definitivă. Această abordare a oferit posibilitatea de a dezvolta o endoproteză personalizată pentru procedurile de salvare a membrelor și a oferit avantajul teoretic al tratamentului precoce al micrometastazelor, facilitând în același timp procedura chirurgicală. De asemenea, a oferit posibilitatea de a examina răspunsul histologic al tumorii la terapia preoperatorie și de a evalua eficacitatea acesteia., S-a observat o corelație puternică între gradul de necroză (gradul Huvos) și SFB ulterioare, fapt confirmat într-o serie de studii clinice ulterioare. O preocupare teoretică cu această abordare este că întârzierea în îndepărtarea tumorii în vrac ar putea duce la apariția rezistenței la chimioterapie. Cu toate acestea, un studiu prospectiv, de grup de oncologie pentru copii, nu a demonstrat nicio diferență între tratamentul care utilizează o intervenție chirurgicală definitivă imediată și tratamentul cu chimioterapie neoadjuvantă urmată de o intervenție chirurgicală definitivă., Având în vedere avantajele în facilitarea procedurilor de salvare a membrelor și evaluarea răspunsului la chimioterapie, utilizarea chimioterapiei preoperatorii a devenit abordarea standard a tratamentului.un progres în tehnologia de evaluare histopatologică a ratei de necroză tumorală s-a dovedit a fi un instrument de prognostic fiabil. Sistemul de clasificare a necrozei Huvos este utilizat pe scară largă pentru evaluarea chimioterapiei în SG ., Pe baza procentului de necroză tumorală după chimioterapie, pacienții pot fi clasificați ca un răspuns slab sau un răspuns bun, care este un parametru important pentru a prezice prognosticul pe termen lung. Gradele I și II au fost considerate un răspuns slab la chimioterapie, în timp ce gradele III și IV au fost considerate un răspuns terapeutic bun. Astfel, acest sistem este util pentru medici pentru a determina prescrierea ulterioară a pacientului.,
Tabelul 4
Huvos necroza sistem de clasificare
identificarea valoarea prognostică a gradului de necroză următoarele chimioterapia a condus la sugestia că chimioterapia fi modificate pentru pacienții cu mai puțin de necroză (în prezent denumit ca standard sau săraci raspuns, și variabil definite ca <90% prin <98% de necroză tumorală sau persistența mai mult de rare celule tumorale viabile sau smocuri) într-o încercare de a crește probabilitatea de a DFS., Anchetatorii de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, folosind protocolul T-10, au raportat un rezultat îmbunătățit pentru pacienții cu răspunsuri histologice slabe în urma unei modificări a terapiei postoperatorii. Cu toate acestea, urmărirea mai lungă a acestei populații de pacienți nu a arătat niciun beneficiu pentru intensificarea terapiei. Numeroși alți investigatori au efectuat studii folosind o strategie similară, oferind o varietate de regimuri intensificate pacienților cu răspunsuri standard, în încercarea de a-și îmbunătăți rezultatele., Cu toate acestea, majoritatea acestor studii nu au reușit să reproducă rezultatele inițiale raportate de Rosen et al. Intensificarea terapiei în timpul tratamentului preoperator pentru a crește numărul de pacienți cu răspunsuri bune (răspuns favorabil), de asemenea, nu a modificat rezultatele pe termen lung ale acestor pacienți, iar atunci când terapia preoperatorie este prelungită, răspunsul histologic își pierde valoarea prognostică. Rolurile specifice ale diferiților agenți chimioterapeutici în tratamentul OS au făcut obiectul multor studii., De exemplu, rolul metotrexatului cu doze mari rămâne controversat, câteva studii randomizate raportând că nu este o componentă importantă a terapiei, în timp ce altele au raportat că a fost. Din păcate, studiul European a fost compromis de designul studiului, iar rezultatul general a fost semnificativ inferior celui al altor studii contemporane., Cu toate acestea, în ciuda acestor capcane, chimioterapia standard pentru Intergrupul European de osteosarcom (ei) a continuat să fie combinația cu două medicamente de cisplatină și doxorubicină, deoarece nu a existat niciun avantaj de supraviețuire pentru utilizarea regimurilor mai complexe observate în studiile lor. În plus, deși utilizarea bleomicinei, ciclofosfamidei și actinomicinei-D a fost frecventă în OS, studiile ulterioare au demonstrat că combinația este ineficientă și aceste medicamente nu mai sunt incluse în tratamentul OS.,administrarea Intra-arterială a chimioterapiei oferă avantajul teoretic al maximizării administrării medicamentului la vasculatura tumorală, iar studiile farmacocinetice demonstrează concentrații locale ridicate de medicament cu răspunsuri clinice dramatice. Deși teoretic atrăgătoare și eficientă în inducerea răspunsurilor, utilizarea acestei abordări în contextul chimioterapiei multiagente nu pare să ofere un avantaj semnificativ față de chimioterapia sistemică.,dacă, relativ recent, s-a demonstrat că Fosfamida are activitate în sg și, atunci când este încorporată fie în monoterapie, fie în asociere cu etoposid în tratamentul pacienților cu boală metastatică, rezultatele par promițătoare. Ultimul națională Nord-American de studiu randomizat (INT-0133) a fost conceput pentru a aborda dacă adăugarea de ifosfamidă și muramyl tripeptide a fosfatidiletanolaminei (MTP-PE) la trei alte medicamente folosite în tratamentul standard de OPERARE (doxorubicin, cisplatin, și metotrexat în doze mari) ar putea îmbunătăți DFS., MTP, o componentă a peretelui celular bacillus Calmette-Guerin, este conjugat cu PE și încapsulat în lipozomi pentru a îmbunătăți livrarea către sistemul reticuloendotelial. Motivul care susține utilizarea acestui adjuvant imun a fost rezultatele încurajatoare obținute într-un studiu prospectiv randomizat al acestui compus la canini, precum și eficacitatea sa aparentă la pacienții cu recidivă. Rezultatele preliminare ale studiului int-0133 nu au demonstrat un avantaj de supraviețuire la pacienții tratați fie cu ifosfamidă, fie cu MTP-PE în monoterapie., Cu toate acestea, se pare că există o interacțiune între ifosfamidă și MTP-PE, iar investigațiile ulterioare, care încearcă să exploateze această interacțiune, sunt în curs de desfășurare.în paralel cu evoluțiile nord-americane în OS, EOI a efectuat o serie de studii bazate pe șase cicluri ale regimului cu două medicamente de cisplatină și doxorubicină. Grupul de studiu cooperativ german–austriac-elvețian de osteosarcom (COSS) a efectuat, de asemenea, o serie de studii care încorporează chimioterapie multiagentă și rezecție chirurgicală., Cele mai bune rezultate pentru acest grup au rezultat din utilizarea metotrexatului, cisplatinei, doxorubicinei și ifosfamidei, cu o rată de supraviețuire de 10 ani de 71%. Grupul de sarcom scandinav (SSG) a efectuat, de asemenea, diverse studii de chimioterapie neoadjuvante nonrandomizate pentru OS de grad înalt. A doua lor sistem de OPERARE, prin utilizarea a trei medicamente combinație de doze mari de metotrexat, doxorubicină și cisplatină în față și înlocuirea cu ifosfamidă și etoposid pentru săraci răspuns, a dus la 5 ani supraviețuirea globală rata de 74%., Deși combinația ifosfamidă / etopozidă nu a reușit să îmbunătățească rezultatul, această pereche de medicamente a înlocuit agenții standard postoperator, ceea ce face dificilă determinarea dacă adăugarea acestei combinații a îmbunătățit rezultatul.,
La eveniment-gratuit timp de supraviețuire pentru pacienții tratați cu COSS anchetatori a fost superioară atunci când ifosfamidă a fost încorporată în standardul de trei-tratament medicamentos, și un precedent nonrandomized italiană studiu a raportat că adăugarea de ifosfamidă și etoposid la chimioterapia standard pentru pacienții cu insuficiență histologic răspunsuri dus la un rezultat pentru acei pacienți care a fost similar cu cel raportat pentru pacienții cu bun histologic răspunsuri.,
În plus, deși INT-0133 studiu a concluzionat că adăugarea de ifosfamidă nu a îmbunătăți rezultatul, acest medicament a fost administrat la o doză mai mică decât cea administrată la pacienții cu metastaze OS, și studii la pacienții sugerat prezența unui efect dependent de doză. Luate împreună, aceste constatări sugerează că asocierea dintre ifosfamidă și etoposidă are o activitate semnificativă și ar putea îmbunătăți rezultatul pentru pacienții cu răspunsuri histologice slabe., Deși câteva studii au evaluat rolul de a modifica terapie postoperatorie în săraci histologic raspuns, rolul de doze mari de ifosfamidă și etoposid în această setare nu a fost investigat într-un mare studiu controlat. Grupul de oncologie pentru copii din America de Nord (COG) a finalizat recent o serie de trei studii pilot utilizând o coloană vertebrală a cisplatinei, doxorubicinei și metotrexatului în doză mare. Scopul acestor piloți a fost de a dezvolta un regim de chimioterapie care ar putea fi ulterior testat într-un studiu randomizat. Piloții au evaluat trei strategii diferite., Pilotul 1 s-a bazat pe premisa că doxorubicina este o componentă esențială a terapiei cu OS, iar utilizarea sa a fost limitată de potențialul de cardiotoxicitate. Această complicație pare să fie ameliorată cel puțin parțial cu dexrazoxan. Prin urmare, pilot 1 a evaluat fezabilitatea creșterii intensității dozei de doxorubicină prin administrarea dexrazoxan. Pilotul 2 a evaluat fezabilitatea combinării dozei standard de ifosfamidă cu doxorubicină cu doză intensivă cu dexrazoxan și pilotul 3 a evaluat fezabilitatea creșterii intensității dozei de ifosfamidă și etopozidă.,
se pare că am atins limita de supraviețuire a pacienților cu SG realizabile cu chimioterapie disponibile în prezent. Deoarece îmbunătățirile ulterioare ale rezultatelor vor depinde de perfecționările terapiei, al căror impact va fi evaluabil numai în grupurile mari de pacienți, patru grupuri majore de cercetare din OS, COG, COSS, ei și SSG, au convenit să încerce să efectueze un studiu randomizat intergrup. Puterea unei astfel de colaborări constă în capacitatea de a efectua studii mari cu acumulare rapidă, permițând investigarea noilor agenți rapid și eficient., Recunoscând dificultățile cu care se confruntă stabilirea unei astfel de colaborări și recunoscând că nu există agenți noi disponibili, grupul a convenit asupra unui studiu randomizat relativ simplu pentru a determina dacă ifosfamida și etopozida îmbunătățesc rezultatul pentru pacienții cu răspunsuri histologice slabe.pacienții cu răspunsuri histologice bune au o rată de supraviețuire fără evenimente de 3 ani de 75%, iar utilizarea ifosfamidei și etopozidei are ca rezultat un risc crescut de sechele tardive., La acești pacienți, grupul propune să determine, într-o comparație randomizată, dacă interferonul-α îmbunătățește supraviețuirea fără evenimente. Motivul pentru utilizarea interferonului-α este menținerea remisiunii într-o proporție semnificativă de pacienți care au avut anterior răspunsuri bune la chimioterapie. Efectele in vitro ale interferonului-α asupra celulelor SG au fost demonstrate cu mai mult de 20 de ani în urmă, iar observațiile au susținut în mod constant efectul inhibitor al creșterii asupra SG atât pe liniile celulare, cât și pe modelele animale., Deși interferonul α nu a fost testat pe scară largă în studiile clinice în SG, rolul său de întreținere în alte tumori a fost studiat extensiv. Majoritatea informațiilor despre pacienții cu SG provin dintr-o serie Scandinavă în care 64 de pacienți au primit interferon-α ca adjuvant unic la chirurgie, iar 69% au rămas în remisie completă. Un preparat pegilat de interferon-α, cu un timp de înjumătățire extins, oferă avantajele administrării mai puțin frecvente și Administrării îmbunătățite a dozei., Tolerabilitatea acestui preparat a fost acum demonstrată și există date suplimentare extinse privind tolerabilitatea interferonului-α la copiii tratați pentru hepatită cronică.deși chimioterapia adjuvantă este eficientă în stabilirea SG localizat, rezultatul pentru pacienții cu metastaze detectabile clinic la diagnostic continuă să fie suboptimal. Managementul standard al acestor pacienți urmează aceleași principii ca și managementul acelor pacienți care prezintă cu boală localizată și cu această abordare; un mic subset de pacienți atinge DFS prelungit., Tratamentul pacienților care dezvoltă OS recurent depinde de terapia inițială, de timpul până la recurență și de locul și numărul de tumori recurente. Cu un tratament agresiv, până la 40% dintre pacienții care dezvoltă metastaze pulmonare au supraviețuit mai mult de 5 ani după recidivă. Pacienții care recidivează după utilizarea abordărilor moderne de tratament, inclusiv chimioterapia și chirurgia, au o probabilitate semnificativ mai mică de supraviețuire.