EFECTE SECUNDARE
Deoarece studiile clinice sunt efectuate în conformitate widelyvarying condiții, o reacție adversă observată în studiile clinice de adrug nu pot fi comparate direct cu rate în studiile clinice de anotherdrug și pot să nu reflecte ratele observate în practică., durerea de sus, xerostomie,disgeuzie, dispepsie, flatulență, limba decolorarea
Tulburări Hepatobiliare: hepatită, icter, funcție hepatică anormală
Pielii si a tesutului Subcutanat Rare: eritem polimorf, erupții cutanate, dermatită, eritem, urticarie, prurit, alopecie, xerodermie
tulburări Musculo-scheletice și ale Țesutului Conjunctiv: mialgie
genital și Sânului: menstrualdisorder
Tulburări Generale și la nivelul locului de Administrare: astenie, fatigabilitate, bufeuri, stare generală de rău, edeme periferice, stare febrilă, frisoane Investigații diagnostice: scăderea numărului de trombocite.,
Experiența Post-Marketing
următoarele reacții adverse au fost identifiedduring postapproval utilizarea Nizoral tablete. Deoarece aceste reacții arereported în mod voluntar dintr-o populație de mărime incertă, nu este alwayspossible pentru a estima în mod fiabil frecvența acestora sau să se stabilească o causalrelationship pentru a expunerii la medicament.,
următoarele reacții adverse au fost raportate duringpost-experienta de marketing:
Tulburări hematologice și Limfatice: trombocitopenie
Tulburări ale Sistemului Imunitar: reacții alergice conditionsincluding șoc anafilactic, reacții anafilactice, edem angioneurotic
Tulburări Endocrine: insuficiență suprarenală
Tulburări ale Sistemului Nervos: reversibile presiune intracraniană crescută (de ex., edem papilar, bombarea fontanelei la sugari)
Tulburări Hepatobiliare: serios hepatotoxicityincluding hepatită colestatică, biopsie-a confirmat necroză hepatică, ciroză,insuficiență hepatică, inclusiv cazuri care rezultă în transplantul de organe sau de moarte
Cutanate și ale Țesutului Subcutanat: acutegeneralized exanthematous pustuloză, fotosensibilitate
tulburări Musculo-scheletice și ale Țesutului Conjunctiv: artralgii
genital și Sânului: erectiledysfunction; cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată de 200 or400mg de zi cu zi, azoospermie.,
interacțiuni medicamentoase
medicamentele care afectează absorbția, distribuția, metabolismul și excreția ketoconazolului pot modifica concentrațiile plasmatice ale ketoconazolului. De exemplu, supresoarele de acid gastric (de exemplu, antiacide, blocante ale histaminei H2, inhibitori ai pompei de protoni) s-au dovedit a reduce plasmaconcentrațiile ketoconazolului.ketoconazolul este un substrat și un inhibitor puternic al cip3a4. Prin urmare, pot apărea următoarele interacțiuni medicamentoase atunci când NIZORAL® este administrat concomitent cu alte medicamente care interacționează cu CYP3A4., (A se vedea Tabelul1 și Tabelul 2 pentru o prezentare generală a acestor interacțiuni medicamentoase; sunt furnizate detalii în textul care urmează acestor tabele.NIZORAL® poate reduce eliminarea medicamentelor metabolizate de CYP3A4, crescând astfel concentrațiile plasmatice ale acestora. Expunerea crescută la aceste medicamente poate determina o creștere sau prelungire a efectelor lor terapeutice și/sau adverse. Utilizarea concomitentă cu comprimatele Nizoral® este contraindicată pentru medicamentele cunoscute ca prezentând un risc de reacții adverse grave cu expunere crescută (vezi secțiunea avertizare în cutie, secțiunea Contraindicații și Tabelul 1)., Pentru alții, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice atunci când este posibil. Semnele și simptomele clinice asociate cu aceste medicamente trebuie monitorizate, cu ajustarea dozei după cum este necesar.inductorii CYP3A4 pot scădea concentrațiile plasmatice ale ketoconazolului (vezi Tabelul 2). NIZORAL® poate să nu fie eficient la pacienții care iau concomitent unul dintre aceste medicamente. Prin urmare, administrarea acestor medicamente cu NIZORAL® nu este recomandată.alți inhibitori ai CYP3A4 pot crește concentrațiile plasmatice ale ketoconazolului (vezi Tabelul 2)., Pacienții care trebuie să ia Nizoral® concomitent cu unul dintre aceste medicamente trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale efectelor farmacologice crescute sau prelungite ale Nizoral® .
Tabelul 1: Medicamentele Selectate Care Au Fost Prezentate sau Sunt Prezise Trebui Concentrațiile Plasmatice Lor Modificat De NIZORAL®*
| expunerea Sistemică la aceste medicamente este crescut în mod semnificativ prin adăugarea de ketoconazol: administrarea Concomitentă cu ketoconazol este contraindicată., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabelul 2: Medicamentele selectate Care Au Fost Prezentate sau Sunt Prezise ToAlter Concentrația Plasmatică A NIZORAL®
| expunerea Sistemică la ketoconazol este redus în mod semnificativ de aceste medicamente: administrarea Concomitentă cu ketoconazol nu este recomandată., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Efecte de ketoconazol la alte medicamente
expunerea Sistemică la următoarele medicamente este crescut în mod semnificativ de administrarea concomitentă de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu NIZORAL® Comprimate este contraindicat:
Alprazolam, midazolam, triazolam
Co-administrarea NIZORAL® Comprimate cu alprazolam, midazolam sau triazolam a dus la elevatedplasma concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente., Acest lucru poate potența și prelungi efectele hipnotice și sedative, în special în cazul administrării repetate sau cronice a acestor agenți. Administrarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® cualprazolam, midazolam oral și triazolam oral este contraindicată. (Vezi secțiunile Contraindicațiiși avertismente.) Sunt necesare precauții speciale și monitorizarea pacientuluinecesare cu midazolam parenteral concomitent, deoarece efectul sedativ poate fi prelungit.,ketoconazol Oral poate inhiba metabolizarea cisapridei, determinând o creștere medie de opt ori a cisapridei, ceea ce poate duce la prelungirea intervalului QT. Prin urmareadministrarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® cu cisaprideeste contraindicată. (Vezi avertismente, contraindicații și Avertismentesecțiuni.)
Dofetilidă
dofetilida antiaritmică clasa III este cunoscută pentru a prelungi intervalul QT., Potențialul de creștere în dofetilidă plasmaconcentrations atunci când este administrat concomitent cu ketoconazol ar putea rezulta evenimente cardiovasculare grave, inclusiv prelungirea intervalului QTc și rareoccurrences de torsada vârfurilor. Prin urmare, administrarea concomitentă decomprimate Nizoral® cu dofetilidă este contraindicată. (Vezi secțiunile BOXEDWARNING, CONTRAINDICATIONS, and WARNINGS.)
Eplerenonă
Ketoconazol crește eplerenonă ASC de roughly5 ori, crescând astfel riscul de hiperpotasemie și hipotensiune arterială.Co-administrarea NIZORAL® și eplerenonă este contraindicată.,(Vezi secțiunea Contraindicații.)
alcaloizi din Ergot
concentrațiile crescute de alcaloizi din ergot pot provoca ergotism, adică un risc de vasospasm care poate duce la ischemie cerebrală și/sau ischemie a extremităților. Administrarea concomitentă a ergotalcaloidelor, cum ar fi dihidroergotamina și ergotamina cu comprimatele Nizoral® este contraindicată. (Vezi secțiunea Contraindicații.,)
inhibitori ai HMG-CoA Inhibitori ai Enzimei (lovastatină, simvastatină)
Co-administrarea de ketoconazol cu CYP3A4-metabolizedHMG-CoA reductazei, cum ar fi simvastatină și lovastatină, poate mări riscul de mușchi scheletici toxicitate, inclusiv rabdomioliză. Administrarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® cu acești inhibitori de HMG-CoA reductazăeste contraindicată. (Vezi contraindicații și Avertismentesecțiuni.,)
Nisoldipine
Pre-tratament cu și administrarea concomitentă ofketoconazole a dus la o recepție de 24 de ori și de 11 ori a ASC și Cmax ofnisoldipine, respectiv, comparativ cu tratamentul cu nisoldipine 5 mg.Administrarea concomitentă de ketoconazol și nisoldipină este contraindicată.(Vezi secțiunea Contraindicații.)
pimozidă
pimozida este cunoscută pentru prelungirea intervalului QT și este metabolizată parțial de către CYP3A4., Administrarea concomitentă de Nizoral ® șipimozidă poate determina evenimente cardiovasculare grave, inclusiv prelungirea intervalului QTc și rare evenimente de torsadă a vârfurilor și, prin urmare, este contraindicată.(Vezi avertismente, contraindicații și Avertismentesecțiuni.)
chinidina
se cunoaște că chinidina antiaritmică din clasa IA prelungește intervalul QT. Potențialul de creștere în chinidina concentrațiile plasmatice whenadministered concomitent cu ketoconazol ar putea duce la seriouscardiovascular evenimente, inclusiv prelungirea intervalului QTc și rare apariții oftorsades de torsadă a vârfurilor., Prin urmare, administrarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® cu chinidină este contraindicată. (Vezi secțiunile avertizare, contraindicații și avertismente în cutie.administrarea concomitentă de ketoconazol cu următoareleaagenți a fost demonstrată sau este de așteptat să determine o expunere crescută la aceste medicamente.Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice sau a evenimentelor adverse aleaceste medicamente. Ajustarea dozei acestor medicamente poate fi necesară. datele in vitro sugerează că alfentanilul, sufentanilul și fentanilul sunt metabolizate de CYP3A4., Administrarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® și alfentanil, sufentanil sau fentanil poate crește plasmaconcentrațiile ultimelor medicamente.
, Amlodipină, felodipină, nicardipină, nifedipină
metabolizate de CYP3A4 blocante ale canalelor de calciu, cum ar asamlodipine, felodipină, nicardipină, și nifedipină ar trebui să fie utilizate cautiouslywith NIZORAL® Comprimate sunt ketoconazolul poate provoca mai multe ori increasesin concentrațiile plasmatice ale acestor blocante ale canalelor de calciu.administrarea concomitentă de ketoconazol a crescut theCmax și ASC pentru bosentan 2,1 și 2.,De 3 ori, respectiv. Nu este necesară ajustarea dozei de bosentan, dar se recomandă o monitorizare atentă a reacțiilor adverse asociate cu osentan.
Buspirone
administrarea Concomitentă de buspirone cu ketoconazolemay duce la creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de buspirone. Când este administrat cu comprimate Nizoral®, se recomandă o doză inițială mică de Buspiron cu ajustarea ulterioară a dozei pe baza evaluării clinice.tabletele Nizoral® pot reduce clearance-ulși astfel crește expunerea sistemică la busulfan.,
Carbamazepina
studiile In vivo au demonstrat o creștere inplasma concentrațiile de carbamazepină în subiecte concomitent receivingketoconazole. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice de carbamazepină ori de câte ori se administrează ketoconazol la pacienții stabilizați cu carbamazepină.
Cilostazol Ketoconazol a fost demonstrat de a creste bothcilostazol ASC și Cmax de aproximativ două ori atunci când este administrat concomitent.Co-administrarea de ketoconazol cu cilostazol a dus la increasedincidences de efecte adverse, cum ar fi dureri de cap., Când NIZORAL® Tabletsis administrat concomitent cu cilostazol, medicul trebuie să considerup la o reducere de 50% în cilostazol de dozare.comprimatele de ketoconazol pot altera metabolizarea ciclosporinei, rezultând astfel concentrații plasmatice crescute ale ciclosporinei.Ajustarea dozei poate fi necesară dacă se administrează ciclosporină sau tacrolimus concomitent cu comprimatele Nizoral®.
digoxină
au fost raportate cazuri Rare de concentrații plasmatice crescute de Digoxin. Nu este clar dacă acest lucru sa datorat combinațieiterapie., Prin urmare, este recomandabil să se monitorizeze concentrațiile de digoxină înpacienții care primesc ketoconazol.în prezența ketoconazolului, clearance-ul docetaxelului la pacienții cu cancer a scăzut cu 50%. Când docetaxel andNIZORAL® sunt administrate împreună, reducerea dozei de docetaxel poate fi necesară pentru a minimiza incidența toxicităților asociate cu docetaxel.,administrarea concomitentă de Nizoral® și inhibitori de protează metabolizați de CYP3A4, cum sunt indinavir și saquinavir, poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor inhibitori de protează. Se recomandă reducerea dozei de indinavir atunci când se administrează ketoconazolconcomandant. Nu se recomandă ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente de saquinavir și ketoconazol pentru o perioadă scurtă de timp.tabletele Nizoral® pot altera metabolismul metilprednisolonului, ducând la concentrații plasmatice crescute ale metilprednisolonului., Pot fi necesare ajustări ale dozei dacă metilprednisolonul este administrat concomitent cu comprimatele Nizoral®.
Orale, anticoagulante
Oral imidazol compuși, cum ar fi ketoconazol pot enhancethe efectul anticoagulant al cumarinei medicamente, astfel anticoagulant effectshould fi stabilită atent și monitorizate.,
antidiabetice Orale
Pentru hipoglicemie severă a fost raportată în patientsconcomitantly primirea orală miconazol (un imidazol) și antidiabetice orale, cum ar un potențial de interacțiune care implică acesta din urmă agenți atunci când usedconcomitantly cu ketoconazol comprimate (un imidazol) nu poate fi exclusă.in vitro, s-a demonstrat că ketoconazolul inhibă metabolismul mediat de CYP al rifabutinei. Administrarea concomitentă cu comprimatele Nizoral® poate determina concentrații plasmatice crescute de rifabutină.,s-a demonstrat că ketoconazolul crește concentrația plasmatică a sildenafilului. Atunci când se utilizează concomitent cu comprimatele Nizoral®, trebuie luată în considerare o reducere cu 50% a dozei inițiale de sildenafil.
Sirolimus
doze Multiple de ketoconazol s-a dovedit a increasesirolimus Cmax și ASC de 4,3 ori și de 10,9 ori, respectiv. Utilizarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® și sirolimus nu este recomandată.s-a demonstrat că ketoconazolul reduce aspectul oral al tacrolimusului, ducând astfel la o creștere de 2 ori a disponibilității tacrolimus oralbio., Ajustarea dozei de tacrolimus poate fi necesară dacă tacrolimusis este administrat concomitent cu comprimatele Nizoral®.ketoconazolul a crescut ASC a telitromicinei de 1, 5 până la 2 ori. Aveți grijă când administrați telitromicină concomitent cu comprimatele Nizoral®, deoarece acest lucru poate duce la un risc crescut de evenimente adverse asociate telitromicinei.
Tolterodină
În prezența ketoconazolului, aparent oralclearance de tolterodină scăzut, rezultând în cel puțin o creștere de două ori intolterodine., Pentru pacienții care primesc ketoconazol, se recomandă o reducere cu 50% a dozei inițiale de tolterodină.datele in vitro sugerează că trimetrexatul este metabolizat extensiv de către CYP3A4. Modelele animale In vitro au demonstratcă ketoconazolul inhibă puternic metabolizarea trimetrexatului. Patientstreated concomitent cu trimetrexate și NIZORAL® Comprimate trebuie să fie monitorizate cu atenție pentru trimetrexate asociat toxice.rezultatele studiilor metabolice in vitro indică faptul că verapamil este metabolizat de enzime, inclusiv de CYP3A4., Ketoconazolul poate crește concentrațiile de verapamilserum. Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a verapamil cu comprimate Nizoral®.
alcaloizii Vinca (vincristină, vinblastină, vinorelbină)
NIZORAL® poate inhiba metabolizarea vincaalcaloidelor metabolizate de CYP3A4. Se recomandă monitorizarea atentă a toxicităților asociate cu vincristină, vinblastină sau vinorelbină atunci când se administrează cu comprimate Nizoral®.,
Efecte ale altor medicamente asupra ketoconazol
Medicamente care afectează absorbția ketoconazolului
Acid Gastric Amortizor/Neutralizatori
Studiile au arătat că absorbția ketoconazolului isimpaired când gastric acid de producție este scăzut. Redus plasmaconcentrations de ketoconazol au fost raportate atunci când NIZORAL® Tabletswere administrat cu antiacide, antimuscarinics, histamină H2-blocante, protonpump inhibitori (omeprazol, lansoprazol) și sucralfat. (Secțiunea interacțiuni SeeDRUG (General).,nu se recomandă administrarea concomitentă de ketoconazol cu inductori puternici ai Cyp3a4enzimei.administrarea concomitentă a comprimatelor de ketoconazol cucarbamazepina poate modifica metabolizarea unuia sau a ambelor medicamente. Se recomandă Closemonitoring atât pentru concentrațiile plasmatice de carbamazepină, cât și pentru reducerea eficacității ketoconazolului.,ASC și Cmax ale ketoconazolului au scăzut cu o valoare mediană de 63%, respectiv 40%, la pacienții infectați cu HIV cărora li s-a administrat nevirapină 200 mg o dată pe zi timp de două săptămâni împreună cu ketoconazol 400 mg pe zi. Administrarea concomitentă a comprimatelor Nizoral® și a nevirapinei nu esterecomandată.administrarea concomitentă de ketoconazol cu fenitoinăpoate modifica metabolismul unuia sau ambelor medicamente. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice de fenitoină și reducerea eficacității comprimatelor Nizoral®.,administrarea concomitentă de rifampicină și rifabutină cutabletele de ketoconazol reduc concentrațiile sanguine ale acestora din urmă. De asemenea, s-a raportat că INH(izoniazidă) afectează negativ concentrațiile de ketoconazol.Aceste medicamente antituberculoase nu trebuie administrate concomitent cu comprimatele Nizoral®.
Medicamente care crește în mod semnificativ expunerea sistemică la ketoconazol
Ritonavir
administrarea Concomitentă de ritonavir, cu ketoconazoletablets crește fost demonstrat de a crește biodisponibilitatea orală ofketoconazole., Prin urmare, atunci când ritonavir trebuie administrat concomitent, nu trebuie utilizate doze mai mari ( > 200 mg/zi) de comprimate Nizoral®.
alte interacțiuni medicamentoase
alcoolul
au fost raportate cazuri Rare de reacție asemănătoare disulfiramului la alcoolul etilic. Aceste experiențe au fostcaracterizată prin înroșire, erupție cutanată, edem periferic, greață și cefalee.Simptomele au dispărut în câteva ore.,
Loratadină
După administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol oral de două ori pe zi și 20 mg de loratadina să 11subjects, ASC și Cmax ale loratadină medie 302% (±142 S. D.) și 251% (±68 S. D.), respectiv, a celor obținute după cotreatment cu placebo. TheAUC și Cmax ale descarboethoxyloratadine, un metabolit activ, în medie 155%(± 27 S. D.) și 141% (± 35 S. D.), respectiv. Cu toate acestea, nu legate changeswere a remarcat în QTc pe ECG luate la 2, 6 și 24 de ore după thecoadministration., De asemenea, nu au existat diferențe semnificative clinic în cazul evenimentelor adverse când loratadina a fost administrată cu sau fără ketoconazol.