Meniu (Română)

de mai SUS: © istock.com martin barraud

Ca seceta du-te, cea care afectează medicamentul antidepresiv peisajul dezvoltarea în ultimele decenii a fost remarcat. De la apariția inhibitorilor recaptării serotoninei și norepinefrinei în anii 1980 și 1990, a existat o lipsă de noi terapii farmacologice pentru tulburările de dispoziție, spune psihiatrul Samantha Meltzer-Brody, directorul Programului de Psihiatrie perinatală al Universității din Carolina de Nord., „Aceleași medicamente în mare parte care erau acolo când am mers la școala medicală cu mult timp în urmă erau încă cele pe care le-am folosit.având în vedere această stare de lucruri, Meltzer-Brody spune că a avut „cele mai modeste” așteptări în urmă cu câțiva ani, când s-a implicat în primul studiu clinic care a testat un nou medicament, SAGE-547, pentru depresia postpartum. Dezvoltat de Massachusetts Sage Therapeutics, SAGE – 547 este o soluție de alopregnanolonă, un metabolit neuroactiv al hormonului sexual progesteron, care joacă roluri cheie în sistemul reproducător feminin., nivelurile de progesteron și alopregnanolonă sunt maxime în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, apoi se prăbușesc imediat după naștere. Datele preclinice au sugerat că scăderea alopregnanolonei ar putea fi un declanșator al depresiei postpartum la unele femei. Studiul finanțat de companie a implicat administrarea SAGE-547 la o mână de pacienți cu depresie postpartum sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 48 de ore.răspunsul la primul pacient tratat cu SAGE-547 a fost dramatic., De la a fi retrasă și deprimată fără apetit înainte de tratament, ea a început să zâmbească, să vorbească, să mănânce și să interacționeze, spune Meltzer-Brody. „După acel prim pacient, ne-am gândit fie că este un heck de placebo, fie că există un semnal.”Încă trei pacienți au fost tratați, cu rezultate similare. Cunoscut sub numele generic brexanolone, medicamentul a accelerat studiile de fază 2 și fază 3 înainte de a fi aprobat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) în martie 19.acum comercializate de Sage Therapeutics ca Zulesso, terapia este avangarda unui nou val de antidepresive., Deși calea către piață nu a fost simplă pentru toți candidații la medicamente, aceste tratamente sunt cunoscute pentru a acționa rapid și eficient și au mai puține efecte secundare decât terapiile anterioare. Aceste îmbunătățiri sunt reflectate în prețul de tag-ul: prima dintre aceste noi antidepresive pentru a ajunge la piață—Zulresso și Janssen Pharmaceuticals Spravato (esketamine), a aprobat doar două săptămâni mai devreme pentru tulburarea depresivă majoră—cost până la zeci de mii de dolari pentru un curs de tratament.,dar ceea ce diferențiază cu adevărat aceste noi medicamente pentru tratarea depresiei este abordarea „bazată pe circuit” a dezvoltării lor, spune Jim Doherty, directorul de cercetare al Sage Therapeutics. Un accent de cercetare pe neuroștiința de bază a extins înțelegerea modului în care diferite circuite neuronale sunt implicate în funcția creierului—și cum să vizeze aceste circuite terapeutic. „Scopul creierului este ca o rețea de comunicare”, spune Doherty., În loc să gândim doar în ceea ce privește moleculele și receptorii de droguri candidate, „încercăm să gândim cât de mult putem la acel nivel pentru a înțelege care vor fi consecințele la nivel de circuit ale moleculelor noastre.pentru o lungă perioadă de timp, singurele tratamente disponibile pentru depresie au fost două clase de antidepresive cunoscute sub numele de triciclice și inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), ambele fiind descoperite în anii 1950., Au trecut trei decenii înainte de apariția unei noi clase—ISRS, cu primul medicament Prozac (fluoxetină) lansat pe piață de gigantul farmaceutic Eli Lilly în 1988. (Vezi cronologia de la pagina 65.) Încă cele mai prescrise antidepresive din lume, ISRS se crede că influențează starea de spirit prin creșterea nivelului neurotransmițătorului serotonină din sinapsele creierului. Dar mecanismul lor exact de acțiune nu este cunoscut. De asemenea, sunt ineficiente pentru mulți oameni și, chiar și atunci când ajută, pot necesita săptămâni sau chiar luni pentru a atenua simptomele pacienților., Cercetătorii au început să se întrebe dacă abordările dezvoltării antidepresive bazate pe neuroștiințe mai recente s-ar putea dovedi mai reușite.

„interesant lucru pentru un medic-cercetător ca mine este de a fi capabil de a vedea că domeniul se extinde în înțelegerea a ceea ce este crearea de depresie”, spune Jayashri Kulkarni, psihiatru și director al Monash Alfred Psihiatrie Centrul de Cercetare în Melbourne, Australia, care este implicat într-un studiu clinic de esketamine finanțat de Janssen., „Mișcarea din ultimii zece ani a fost Să analizăm cauzele depresiei în ceea ce privește chimia creierului, precum și circuitele creierului sau fiziologia creierului, iar atunci când faci asta, ieși de fapt cu câteva opțiuni care sunt foarte bune” ca ținte potențiale pentru medicamentele antidepresive.

Brexanolone, de exemplu, este produs de cercetare cu privire la modul de a modula funcția creierului este acidul gamma-aminobutiric de tip a (GABAA) receptori, care, în mod normal, de a interacționa cu neurosteroidiană și alte neuroactive hormoni., Medicamentul a început viața ca terapie cu epilepsie, dar Sage și-a dat seama curând de potențialul său de tratare a depresiei postpartum.Esketamina, între timp, este una dintr-o altă clasă nouă de antidepresive, bazată pe un medicament care a fost utilizat clinic timp de o jumătate de secol. Anestezicul general și analgezicul Ketamina este unul dintre medicamentele esențiale ale Organizației Mondiale a sănătății datorită siguranței și eficacității sale atât la adulți, cât și la copii., Cu câteva decenii în urmă, odată cu creșterea gradului de conștientizare a rolului pe care îl joacă glutamatul neurotransmițător și interacțiunile sale cu receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA) în tulburările de dispoziție, cercetătorii au început să investigheze dacă Ketamina, care blochează receptorul NMDA, ar putea fi eficientă și în tratarea depresiei.

după acel prim pacient, ne-am gândit fie că este un heck de un placebo sau poate că există un semnal.,

—Samantha Meltzer-Brody, de la Universitatea din Carolina de Nord

primul studiu clinic de ketamină pentru depresie, publicat în anul 2000, a fost găsit semnificative și îmbunătățire rapidă în simptome de depresie în șapte persoane cu depresie majoră. Un al doilea studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb încrucișat în 2006 a confirmat beneficiile și a arătat că acestea ar putea fi livrate în doar două ore de la o perfuzie intravenoasă, pe baza chestionarelor pacientului., „Nu aveți un pacient suicidar care stă în jur de săptămâni sau luni încercând să vadă dacă următorul medicament va funcționa”, spune psihiatrul și neurologul Ronald Duman, directorul facilităților de cercetare Abraham Ribicoff de la școala de Medicină a Universității Yale care cercetează Ketamina, dar nu a fost implicat în studiul din 2006.de când a fost publicată această cercetare, interesul a crescut în dezvoltarea de noi terapii bazate pe ketamină pentru depresie, iar esketamina este primul produs derivat din ketamină de pe piață., Este s-enantiomerul ketaminei—una dintre cele două molecule de imagine în oglindă care alcătuiesc împreună Ketamina-și se administrează într—o formulă de spray nazal. Medicamentul a fost aprobat de FDA în martie anul trecut ca terapie suplimentară pentru depresia majoră rezistentă la tratament, dar nu fără unele controverse. „FDA a dat Janssen destul de un pic de flexibilitate”, spune Todd Gould, un neurofarmacolog la Universitatea din Maryland Scoala de Medicina. „Ei și-au întâlnit rezultatul principal doar într-unul din cele trei studii acute.,un ciclu tipic de esketamină implică patru săptămâni de tratamente de două ori pe săptămână, urmate de doze de întreținere o dată la una sau două săptămâni la pacienții care răspund, continuând până la nouă luni pe baza judecății clinice. Alegerea livrării nazale a fost deliberată, spune Ella Daly, lider de zonă terapeutică pentru starea de spirit în afacerile științifice din SUA la Janssen. „Spre deosebire de formularea intravenoasă, calea intranazală este neinvazivă, am simțit că va facilita accesul și administrarea în ambulatoriu”, spune Daly.,cu toate acestea, deoarece esketamina, ca și ketamina, poate avea efecte secundare cognitive, disociative și chiar psihedelice, sprayul nazal trebuie administrat într-un cadru medical supravegheat, iar pacientul trebuie să rămână la clinică cel puțin două ore după administrare. „În general, deși, cu dozare repetată, așa că vedem că reducerea și fiind mai puțin semnificative”, spune Daly. nici esketamina, nici brexanolona nu sunt ieftine., Prețul de listă pentru Spravato este de $590–885 dolari per sesiune de tratament, sau până la mai mult de 30.000 de dolari pentru un complet de nouă luni de tratament la doza maximă, în timp ce o singură dată, 60 de ore de perfuzie intravenoasă de Zulresso costă în jur de 34.000 dolari. Dar succesul lor a atras atenția industriei farmaceutice, care a fost trecerea de la psihiatrie de dezvoltare de droguri din cauza provocări în traducerea animal constatări în om, spune Duman, care a primit de taxe și acordarea de sprijin de la Johnson & Johnson, compania-mamă a Janssen., „Există un interes foarte reînnoit acum din cauza ketaminei și Spravato”, spune el. „Acest lucru va ajuta la readucerea Big pharma la masă.”

mai multe antidepresive noi la orizont

geamănul oglindă al Esketaminei, enantiomerul r al ketaminei, este, de asemenea, investigat ca o potențială moleculă terapeutică. „Datele preclinice din laboratorul nostru și din alte laboratoare indică faptul că r-Ketamina este antidepresivul mai puternic, care rămâne de testat la om”, spune Gould., În timp ce enantiomerul s este un antagonist mai puternic al receptorului NMDA, Gould spune că nu se traduce neapărat la efecte antidepresive mai puternice.

Gould și altele sunt, de asemenea, interesat în metaboliți care rezulta din ketamina e defalcare în organism, după cercetarea pe animale a constatat că ketamina este metaboliți a fost necesar nu numai pentru efectele sale antidepresiv, dar ar putea, prin ele însele, induce ketamină-ca răspuns., Unul dintre acești metaboliți, cunoscut sub numele de (2R,6R)-hidroxinorcetamină și brevetat de Gould și alții, urmează să înceapă studiile clinice de fază 1 finanțate de Institutele Naționale de sănătate.,

La dozele care scuti depresie-simptome la animale, a compus „nu blocarea receptorilor NMDA, aceasta nu produce efecte secundare de ketamină, și nu pare să aibă potențialul de dependență sau abuz”, spune farmacolog clinic Carlos Zarate, șef de secție în Neurobiologie și Tratamentul Tulburărilor de Dispoziție de la Institutul National de Sanatate Mintala care, cu colegii, are, de asemenea, brevete pentru ketamină și metaboliții săi pentru tratamentul tulburărilor de dispoziție.,Zarate consideră că medicamentele pe bază de ketamină au un potențial mare, mai ales dacă potențialul de abuz și efectele secundare disociative sunt reduse. „Ceea ce știm este că ketamina, cel puțin în cercetarea noastră, pare să aibă efecte terapeutice mai largi, numite efecte pan-terapeutice”, spune Zarate. „Se pare că funcționează foarte bine în anxietate, simptome, anhedonie sau lipsă de plăcere, gândire suicidară și, de fapt, uneori chiar și la persoanele care au eșuat terapia electroconvulsivă.,”

conducta de dezvoltare a medicamentelor pentru tratamente care, la fel ca brexanolona, vizează sistemul receptorului GABA, de asemenea, se poate deschide. Sage Therapeutics începe studiile de fază 3 ale unui alt modulator al receptorului GABAA, numit SAGE-217, pentru adulții cu tulburare depresivă majoră. Un studiu recent, controlat cu placebo, de fază 2, a arătat că compusul a obținut îmbunătățiri semnificative ale simptomelor depresive, fără semnale majore de siguranță. „Această moleculă a fost concepută pentru a avea aceeași farmacologie a Zulesso, dar pentru a avea un profil farmacocinetic oral o dată pe zi”, spune Doherty., Compania are, de asemenea, alte medicamente în dezvoltarea timpurie care vizează același sistem de receptori NMDA ca Ketamina.

nu a fost totul navigatie buna. Compania farmaceutică Allergan a avut un eșec de profil înalt în trei studii clinice de fază 3 controlate cu placebo ale medicamentului rapastinel care vizează receptorul NMDA, care nu a îndeplinit obiectivul final principal de prevenire a recidivelor depresiei majore., Și atât brexanolone și esketamine studiile de Faza 3 detectate de înaltă placebo ratele de răspuns, o trăsătură comună de stadiu studiile în depresie, care pot face dificilă pentru a demonstra că un tratament este realizarea unui beneficiu clinic.în cazul esketaminei, unul dintre studiile sale de fază 3, efectuate la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste cu depresie rezistentă la tratament, nu a demonstrat eficacitate semnificativă statistic comparativ cu placebo., „Este corect să spunem că studiile la populația în vârstă în depresie sunt mai dificile, deoarece ratele de răspuns sunt de obicei mai mici”, spune Daly. Acest studiu a utilizat, de asemenea, o doză inițială mai mică, notează ea, adăugând că o populație mai în vârstă poate avea nevoie de o durată mai lungă de tratament pentru a arăta beneficii.în ciuda eșecurilor, există un acord general că peisajul antidepresiv trece printr-o schimbare profundă în bine., „Va fi noua normă, prin faptul că tratamentele de ultimă generație vor trebui să aibă un debut rapid de acțiune, cu excepția cazului în care sunt speciale sau unice în alte proprietăți terapeutice”, spune Zarate. „Imaginați-vă, pentru fiecare episod de depresie interveniți foarte devreme, ați putea reduce semnificativ timpul petrecut de pacienții noștri în depresie, incapabili să funcționeze, să aibă o calitate slabă a vieții și să fie expuși riscului de sinucidere.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.