produsele Experimentale
studiul produs UC-II® (Mult 1204004) a fost derivat din sternului de pui., A fost fabricat în condiții actuale de bună practică de fabricație (cGMP) folosind un proces brevetat care și-a păstrat structura nativă (Chick Cart Inc., Fort Smith, AR). Atât clorhidratul de glucozamină (GH), cât și sulfatul de condroitină (CS) au fost achiziționate prin intermediul resurselor Wilke (Lenexa, KS). Grupul Wellable (Shishi City, Fujian) a fabricat GH sub cGMP și în conformitate cu specificațiile din Farmacopeea Statelor Unite 26. Sioux Pharm (Sioux Center, IA) a fabricat CS derivat din bovine sub cGMP., UC-II și GC au fost încapsulate în capsule opace, de mărimea „00”, cu cantități suficiente de Excipienți (Celuloză microcristalină și dioxid de siliciu), astfel încât acestea au fost senzoriale identice cu placebo. InterHealth Nutraceuticals a furnizat toate materialele de studiu. Toate medicamentele americane (Billings, MT) au verificat cantitatea de ingrediente active din capsulele de studiu. Materialele de studiu au fost păstrate într-un cabinet securizat, cu acces limitat la coordonatorul site-ului, farmacistul de distribuire și investigatorul principal.,Obiectivul acestui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de a evalua capacitatea UC-II de a ameliora simptomele genunchiului la subiecții OA, măsurată prin scorul general WOMAC, comparativ cu placebo și GC. Procesul a fost efectuat la 13 centre din sudul Indiei. Din cauza unei limitări a procedurilor de prelevare a probelor de lichid sinovial în mai multe locații clinice, studiul a fost realizat în baza a două protocoale de studiu separate., Protocoale de studiu au fost aprobate de către fiecare centru Instituționale a Comitetului de Etică (IEC), și listate pe studiu clinic registry din India ca protocoale de studiu 003663 și 003348. Înrolarea, randomizarea și vizitele de urmărire au fost identice pentru ambele protocoale și au fost efectuate în zilele 1 (inițial), 7, 30, 60, 90, 120, 150 și 180 (Tabelul 1). Toți investigatorii au participat la aceleași întâlniri ale investigatorilor, au folosit formulare identice de admisie și raportare a datelor și au fost instruiți și monitorizați de același grup de asociați de cercetare clinică.,
Eficacitate măsurători au fost evaluate la toate vizitele și incluse WOMAC, VAS, și LFI indici. La fiecare vizită a fost efectuat testul gama de mișcare a flexiei genunchiului (ROM). Jurnalele de subiect și produsul de studiu au fost furnizate la toate vizitele, cu excepția zilei 180 și au fost colectate la toate vizitele de urmărire., Subiecții au fost instruiți să înregistreze zilnic consumul de produs de studiu, utilizarea medicamentelor de salvare, precum și medicamentele concomitente în produsele lactate pe întreaga durată a studiului. Sângele și urina au fost colectate la screening și în ziua 180. Testarea sarcinii a fost făcută la vizitele de screening și urmărire. Evenimentele Adverse (AEs) au fost înregistrate utilizând intrările de jurnal ale fiecărui subiect plus chestionarele de vizită la fața locului administrate de personalul de admisie la toate vizitele de studiu.,obiectivul final principal a fost definit ca modificarea scorului total WOMAC de la momentul inițial până în ziua 180 pentru grupul cu UC-II comparativ cu placebo și GC. Secundar obiective clinice pentru ambele protocoale au fost similare și a inclus schimbarea de la valoarea inițială până în ziua 180 versus placebo și GC pentru toate efectele, inclusiv următoarele rezultate: (1) să spun VAS; (2) înseamnă WOMAC subscale; (3) LFI; și (4) genunchi flexie. Un alt obiectiv final a inclus modificarea de la momentul inițial până în ziua 180 a proteinei matrice oligomerică cartilaginoasă biomarker seric (COMP)., În protocolul 003348, suplimentar criterii finale secundare au inclus modificarea în ser a biomarkerilor, proteină C-reactivă (CRP), plus lichidul sinovial biomarkeri interleukina (IL)-6, și matrix metaloproteinaze (MMP)-3 de la momentul inițial până în ziua 180.
subiecții studiului
Un total de 234 subiecți au fost examinați și 191 randomizați (Fig. 1). Criteriile de includere în studiu au fost subiecții de sex masculin și feminin cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, un indice de masă corporală (IMC) de 18-30 kg/m2, OA moderată până la severă prin examen fizic (crepitus, lărgiri osoase, tumefiere articulară etc.,) în unul sau ambii genunchi, dureri de genunchi pentru cel puțin 3 luni înainte de începerea studiului, o LFI scor între 6 și 10 și scorul VAS de 40-70 mm 7 zile după retragerea din excluse medicamente, plus o radiografie de genunchi, care a fost clasificate ca Kellgren și Lawrence (K-L) radiografie scor de 2 sau 3 . Toate diagnosticele OA au fost confirmate de fiecare investigator al locului de studiu și notate în formularul de raport de caz al subiectului (CRF). În cazul implicării bilaterale a genunchiului, genunchiul index utilizat pentru studiu a fost cel care a prezentat cele mai severe simptome OA la momentul inițial., Criteriile detaliate de includere–excludere sunt rezumate în tabelul 2.
de Înscriere și randomizare diagramă
Etică, consimțământul și permisiuni
Subiecții au fost recrutați după ce au analizat, înțeles studiul detalii, iar apoi a semnat IEC-a aprobat formularul de consimțământ., Studiul s-a conformat Declarației de la Helsinki (versiunea 1996).
randomizarea & orbirea
randomizarea blocului, formată din nouă indivizi pe bloc, a fost executată într-un raport 1:1:1 folosind numere aleatorii generate de un statistician independent (versiunea SPSS 16.0). Cunoașterea codului de randomizare a fost limitată la statistician plus un monitor QA care nu are legătură cu studiul., Fiecare investigator a primit plicuri opace, sigilate, care denotă numere de identitate unice ale pacientului, coduri de randomizare și regim de suplimentare pentru a fi deschise în caz de urgență. Codul a fost spart după ce baza de date clinică a fost blocată.subiecții au ingerat două pastile albastre dimineața cu micul dejun și două capsule albe înainte de culcare. Pentru cohorta UC-II, cele două capsule de dimineață au fost placebo, în timp ce capsulele de seară conțineau 20 mg fiecare din UC-II în valoare totală de 40 mg, ceea ce este identic cu nivelurile clinice ale dozelor utilizate anterior . Această doză eliberată 1.,2 mg de colagenul de tip II nedenaturat fi determinat printr-o recent dezvoltat și validat de extracție-ELISA protocol (AIBiotech, Richmond, VA & Chondrex, Redmond, WA). Pentru grupul GC, dozele de dimineață și de seară au furnizat 750 mg de GH plus 600 mg de CS, fiecare însumând o doză zilnică de 1500 mg de GH plus 1200 mg de CS. Grupul placebo a ingerat un număr identic de capsule albastre și albe care conțin numai excipienți. Sticlele de studiu au fost etichetate în conformitate cu ICH-GCP și cu orientările locale de reglementare aplicabile.,medicamentele anterioare au fost documentate la vizita de screening de către investigatorul studiului. La fiecare vizită, personalul de studiu a revizuit jurnalele de subiect și a chestionat fiecare participant cu privire la utilizarea oricăror medicamente concomitente, inclusiv a celor de pe lista interzisă. Medicamentele interzise includ ibuprofen, Aspirină, alte AINS sau orice alte calmante (OTC sau prescripție), plus orice suplimente alimentare (cu excepția vitaminelor) care ar putea susține sănătatea articulațiilor., Toate medicamentele concomitente utilizate în timpul studiului au fost documentate în dosarul medical al subiectului de către investigatorul studiului, apoi transcrise în CRF de către personalul de studiu.
medicamente de salvare
acetaminofenul a fost permis la o doză de 500 mg de două ori pe zi. Participanții au fost instruiți să nu ia acest medicament în termen de 48 de ore de la o vizită de evaluare. Nivelurile de utilizare și calendarul au fost introduse la fiecare vizită în dosarul medical al subiectului de către investigatorul studiului. Personalul de studiu a transcris aceste informații în CRF subiectului.,
conformitate și siguranță
subiecții au fost instruiți să-și aducă sticlele la fiecare vizită. Capsulele rămase au fost numărate și înregistrate în CRF și Jurnalul de responsabilitate al subiectului. Ca măsură secundară de conformitate, subiecții au completat un jurnal care indică dozarea zilnică a produselor de studiu. Evaluările siguranței au fost efectuate la toate vizitele de către investigatorul de șantier și personalul acestuia (vezi Tabelul 9).
evaluările studiului
scorurile WOMAC au fost determinate utilizând WOMAC VA3.,1 chestionar care conține 24 de articole grupate în trei categorii: durere, rigiditate și funcție fizică (interval de scor 0-2400). Fiecare scoruri medii ale SUBSCALEI WOMAC respective a fost determinată prin împărțirea scorului subscalei la numărul de întrebări (5, durere; 2, rigiditate; 17, funcție fizică) pe care le conținea. Scorul VAS mediu a fost determinat folosind un chestionar VAS care conține 7 întrebări legate de durere (interval de scor 0-700) și apoi împărțind scorul general la șapte., Scorul LFI a fost determinat folosind un chestionar LFI care a evaluat durerea, distanța de mers pe jos și activitățile de zi cu zi (intervalul scorului 0-24). Flexia genunchiului a fost măsurată folosind goniometria cu subiectul întins în poziție predispusă și piciorul care trebuie testat poziționat de-a lungul marginii mesei .lichidul sinovial (~0,5 mL) a fost aspirat din articulația genunchiului folosind un ac de dimensiuni adecvate (ecartament 18-24, în funcție de dimensiunea articulației). Lichidul recoltat a fost depozitat înghețat până la testare., Nivelurile IL-6 și MMP-3 au fost determinate folosind kiturile Elisa Duoset corespunzătoare (R&sisteme D, Minneapolis, MN).
biomarkeri Serici
COMP niveluri (Quantikine ELISA, R&D Systems) au fost determinate în ambele protocoale de studiu. Nivelurile de CRP (Latex COBAS INTEGRA, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) au fost evaluate în protocolul 003348. Serul a fost păstrat înghețat până la analiză. Interassay și intrassay coeficienții de variație pentru COMP și CRP au fost <5 %.,
statistici
am verificat, folosind analiza 2-way of variance (ANOVA), că rezultatele celor două protocoale ar putea fi combinate într-o singură analiză, demonstrând că nu a existat o interacțiune grup de studiu și că amploarea eficacității observate în cadrul celor două protocoale a fost similară.o analiză modificată în intenție de tratament (mITT) a fost utilizată pentru a evalua eficacitatea și siguranța rezultatelor definite a priori. Aceasta a inclus toți subiecții care au fost randomizați, au consumat produsul de studiu și au avut cel puțin o vizită post-inițială finalizată., O analiză a covarianței (ANCOVA), care a inclus suplimentarea ca factor fix și valoarea de bază corespunzătoare a variabilei testate ca covariat, a fost utilizată pentru evaluarea semnificației statistice generale a criteriilor finale primare și secundare. După ANCOVA, testul de comparație multiplă Tukey-Kramer a fost utilizat pentru determinarea semnificației statistice perechi și calcularea intervalelor de încredere de 95%. De asemenea, a fost efectuată o analiză mixtă a măsurilor repetate (MMRM) a obiectivului primar pentru a ține cont de evaluările multiple obținute în timpul acestui studiu., În plus, metoda trapezoidelor a fost utilizată pentru a calcula aria incrementală de sub curbă (iAUC) pentru toate grupurile de studiu. Pentru estimarea iAUC, valorile lipsă au fost imputate folosind algoritmul de așteptare-maximizare în SAS. Utilizarea medicamentelor de salvare între grupuri a fost comparată folosind regresia logistică urmată de comparații perechi folosind testul Tukey-Kramer. În plus, s-a efectuat o analiză stratificată a criteriului final principal în funcție de valorile inițiale ale COMP seric peste și sub valoarea mediană a acestui biomarker., Diferențele au fost considerate semnificative dacă valoarea p rezultată a fost ≤0,05. Un statistician independent a efectuat analizele și alte calcule utilizând SAS versiunea 9.3 (Cary, NC).