Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,Doxepin este un inhibitor al recaptării serotoninei și norepinefrinei sau un inhibitor al recaptării serotoninei–norepinefrinei (SNRI) și are activități suplimentare antiadrenergice, antihistaminice, antiserotonergice și anticolinergice. Este în mod specific un antagonist al receptorilor histaminici H1 și H2, receptorii serotoninei 5-HT2A și 5-HT2C, receptorul α1-adrenergic și receptorii muscarinici ai acetilcolinei (M1–M5)., Similar cu alte antidepresive triciclice, doxepin este adesea prescris ca o alternativă eficientă la medicamentele SSRI. Doxepin este, de asemenea, un blocant puternic al canalelor de sodiu cu tensiune, iar această acțiune este considerată a fi implicată atât în letalitatea sa în supradozaj, cât și în eficacitatea sa ca analgezic (inclusiv în tratamentul durerii neuropatice și ca anestezic local)., La potențele de doxepin din punct de vedere al receptorilor antagonism specific sunt după cum urmează:
- Extrem de puternic: Histamina H1 receptorilor
- Puternic: α1-adrenergic, 5-HT2A și receptorii muscarinici ai acetilcolinei
- Moderată: 5-HT2C și receptorii 5-HT1A
- Slab: α2-adrenergici și receptorii D2
Bazat pe valorile CI50 pentru inhibitori ai recaptării de inhibiție, doxepin este relativ selective pentru inhibarea recaptării noradrenalinei, cu o mult mai slab efect asupra transportorului serotoninei., Deși există un efect semnificativ care are loc la unul dintre locurile specifice de legare serotoninergică, subtipul receptorului serotoninei 5-HT2A. Există o influență neglijabilă asupra recaptării dopaminei.metabolitul principal al doxepinei, nordoxepina (desmetildoxepina), este farmacologic activ în mod similar, dar în raport cu doxepina, este mult mai selectiv ca inhibitor al recaptării norepinefrinei., În general, demetilat variante de amină terțiară TCAs ca nordoxepin sunt mult mai potenți inhibitori ai recaptării noradrenalinei, mai puțin potenți inhibitori ai recaptării serotoninei și mai puțin puternic în antiadrenergic, antihistaminică și anticolinergică activități.dozele antidepresive de doxepin sunt definite ca 25 până la 300 mg/zi, deși sunt de obicei peste 75 mg/zi., Dozele antihistaminice, inclusiv pentru utilizări dermatologice și ca sedativ/hipnotic pentru insomnie, sunt considerate a fi de 3 până la 25 mg, deși doze mai mari între 25 și 50 mg și, în unele cazuri, chiar până la 150 mg au fost utilizate pentru a trata insomnia. La doze mici, sub 25 mg, doxepin este un antihistaminic pur și are mai mult efect sedativ. La antidepresiv doze de peste 75 mg, doxepin este mai stimulativ cu antiadrenergic, antiserotonergic, și efecte anticolinergice, și aceste activități contribuie la efectele sale secundare.,Doxepin este un amestec de stereoizomeri (E) și (Z) cu un raport aproximativ de 85:15. Când s-a dezvoltat doxepin, nu s-au depus eforturi pentru a separa sau echilibra amestecul în urma sintezei sale, rezultând raportul asimetric. (Z)-Doxepin este mai activ ca inhibitor al recaptării serotoninei și norepinefrinei decât (e)-doxepin. Selectivitatea doxepinei pentru inhibarea recaptării norepinefrinei față de cea a serotoninei se datorează probabil prezenței 85% A (E)-doxepinei în amestec., Cele mai multe alte amină terțiară TCAs ca amitriptilina și imipramina nu prezintă E-Z izomerie sau astfel de amestec de asimetrie și sunt relativ mai echilibrată inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei.Doxepin este un antihistaminic foarte puternic, aceasta fiind cea mai puternică activitate a acestuia. De fapt, doxepin a fost declarat a fi cel mai sau unul dintre cei mai puternici antagoniști ai receptorilor H1 disponibili, cu un studiu care a găsit un Ki in vitro de 0.17 nM., Este cel mai puternic și selectiv antagonist al receptorului H1 al TCAs (deși antidepresivul tetraciclic (Teca) mirtazapina este puțin mai puternic), iar alte antihistaminice sedative, de exemplu difenhidramina (ki = 16 nM) și doxilamina (Ki = 42 nM), prezintă afinități mult mai mici pentru acest receptor în comparație. Afinitatea doxepinei pentru receptorul H1 este mult mai mare decât afinitatea sa pentru alte site – uri și sunt necesare doze de 10 până la 100 de ori mai mari pentru efectele antidepresive., În conformitate, deși este adesea descris ca un „medicament murdar” datorită profilului său de legare extrem de promiscuu, doxepin acționează ca un antagonist foarte selectiv al receptorului H1 la doze foarte mici (mai puțin de 10 mg; de obicei 3 până la 6 mg). La aceste doze, în special nu are efecte anticolinergice relevante clinic, cum sunt uscăciunea gurii sau tulburări cognitive/de memorie, spre deosebire de majoritatea altor antihistaminice sedative și, în mod similar, nu are efect asupra altor receptori, cum sunt receptorii adrenergici și serotoninergici.,antagonismul receptorului H1 al doxepinei este responsabil pentru efectele sale hipnotice și eficacitatea acestuia în tratamentul insomniei la doze mici. Incidența reacțiilor adverse asociate cu doxepin și siguranța sa la aceste doze a fost similară cu cea a placebo în studiile clinice; cele mai frecvente reacții adverse au fost cefaleea și somnolența/sedarea, ambele cu o incidență mai mică de 5%. Alte reacții adverse asociate uneori cu antihistaminice, inclusiv sedarea în timpul zilei, creșterea poftei de mâncare și creșterea în greutate, toate nu au fost observate., Dovezile clinice ale antagoniștilor receptorilor H1 și TCAs pentru tratamentul insomniei arată o eficacitate mixtă și este limitată în calitatea sa datorită slăbiciunilor, cum ar fi dimensiunile mici ale probelor și generalizarea slabă. Cu toate acestea, doxepin este o excepție unică și notabilă; a fost bine studiat în tratamentul insomniei și prezintă beneficii consistente cu tolerabilitate și siguranță excelente. În afară de difenhidramina și doxilamina, care au aprobarea istorică ca hipnotice, doxepin este singurul antagonist al receptorilor H1 care este aprobat în mod special pentru tratamentul insomniei în Statele Unite.,dimensiunile efectului doxepinei cu doze foarte mici în tratamentul insomniei variază de la mic la mediu. Acestea includ măsuri subiective și obiective de întreținere a somnului, durata somnului și eficiența somnului. În schimb, doxepina cu doze foarte mici prezintă efecte relativ slabe asupra inițierii somnului și nu se separă semnificativ de placebo în această măsură. Acest lucru este în contrast cu benzodiazepinele și hipnoticele nonbenzodiazepine (medicamentul Z), care sunt în plus eficiente în îmbunătățirea latenței de debut a somnului., Cu toate acestea, este, de asemenea, în contrast cu doze mai mari de doxepin (50 până la 300 mg/zi), care s-au dovedit a reduce semnificativ latența la debutul somnului. Un rezultat pozitiv relația doză–răspuns la somn măsuri fost observate la doze de doxepin între 1 și 6 mg în studiile clinice, întrucât incidența efectelor adverse a rămas constantă în acest interval de doze într-atât tinerii, cât și adulții mai în vârstă. Cu toate acestea, incidența efectelor adverse a părut să crească odată cu durata mai lungă a tratamentului., S-a constatat că o doză de doxepin de până la 1 mg/zi îmbunătățește semnificativ majoritatea măsurilor de somn evaluate, dar spre deosebire de dozele de 3 și 6 mg/zi, nu a fost capabilă să îmbunătățească timpul de veghe în timpul somnului. Aceasta, împreună cu dimensiuni mai mari de efect cu doze mai mari, a fost probabil baza pentru aprobarea dozelor de 3 și 6 mg de doxepin pentru insomnie și nu doza de 1 mg.la doze foarte mici, doxepin nu a prezentat efecte de întrerupere sau retragere și nici insomnie de rebound. Eficacitatea susținută fără toleranță aparentă a fost demonstrată în studii clinice cu o durată de până la 12 săptămâni., Acest lucru pare a fi în contrast cu over-the-counter antihistaminice ca difenhidramina și doxilamină și toate celelalte antihistaminice de primă generație, care sunt asociate cu dezvoltarea rapidă a toleranței și dependenței (de ziua 3 sau 4 de dozare continuă) și pierderea de hipnotice eficacitatea. Din acest motiv, spre deosebire de doxepin, acestea nu sunt recomandate pentru gestionarea cronică a insomniei și sunt recomandate doar pentru tratament pe termen scurt (adică 1 săptămână)., Nu este foarte clar de ce doxepina și antihistaminicele de primă generație sunt diferite în această privință, dar sa sugerat că aceasta poate avea legătură cu lipsa selectivității pentru receptorul H1 al acestuia din urmă sau poate avea legătură cu utilizarea dozelor optime. Spre deosebire de doxepina cu doze foarte mici, majoritatea antihistaminelor de primă generație au, de asemenea, activitate anticolinergică marcată, precum și efecte secundare asociate, cum ar fi uscăciunea gurii, constipația, retenția urinară și confuzia., Acest lucru este valabil mai ales la persoanele în vârstă, iar antihistaminicele cu efecte anticolinergice concomitente nu sunt recomandate la adulții cu vârsta peste 65 de ani. Activitatea anticolinergică, în special, poate interfera cu efectele de stimulare a somnului ale blocării receptorilor H1.se consideră că antagonismul receptorilor H1, 5-HT2A, 5-HT2C și α1-adrenergici are efecte de promovare a somnului și este responsabil pentru efectele sedative ale TCAs, inclusiv cele ale doxepinei., Deși doxepina este selectivă pentru receptorul H1 la doze mai mici de 25 mg, blocarea serotoninei și a receptorilor adrenergici poate fi, de asemenea, implicată în efectele hipnotice ale doxepinei la doze mai mari. Cu toate acestea, spre deosebire de dozele foarte mici de doxepin, insomnia de rebound și sedarea în timpul zilei sunt semnificativ mai frecvente decât placebo cu doze moderate (25 până la 50 mg/zi) de medicament. În plus, un studiu a constatat că, deși astfel de doze de doxepin au îmbunătățit inițial măsurile de somn, majoritatea beneficiilor au fost pierdute cu tratamentul cronic (cu 4 săptămâni)., Cu toate acestea, din cauza datelor limitate, sunt necesare mai multe cercetări privind toleranța potențială și efectele de retragere ale dozelor moderate de doxepin. La aceste doze de doxepin, uscăciunea gurii, un efect anticolinergic, a fost frecventă (71%) și alte reacții adverse, cum ar fi cefaleea (25%), creșterea apetitului alimentar (21%) și amețelile (21%), au fost, de asemenea, observate frecvent, deși aceste reacții adverse nu au fost semnificativ mai frecvente decât în cazul placebo în studiul în cauză., În orice caz, luate împreună, doze mai mari de doxepin decât doze foarte mici sunt asociate cu o rată crescută de efecte secundare, precum și pierderea aparentă a eficacității hipnotice cu tratamentul cronic.s-a constatat că Doxepina în doză de 25 mg/zi timp de 3 săptămâni scade nivelul cortizolului cu 16% la adulții cu insomnie cronică și crește producția de melatonină cu 26% la voluntarii sănătoși., La persoanele cu dereglare neuroendocrină sub formă de deficit nocturn de melatonină, probabil din cauza insomniei cronice, s-a constatat că doxepina cu doze foarte mici restabilește nivelurile de melatonină la valori aproape normale după 3 săptămâni de tratament. Aceste constatări sugerează că normalizarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale și ciclul circadian somn–trezire pot fi implicate în efectele benefice ale doxepinei asupra somnului și insomniei.,
inhibarea CYP2D6EDIT
Doxepin a fost identificat ca inhibitor al CYP2D6 in vivo într-un studiu la pacienți umani tratați cu 75 până la 250 mg / zi pentru depresie. În timp ce a modificat semnificativ metabolice raporturi de sparteină și metaboliții săi, doxepin nu converti oricare dintre pacienții la un alt metabolizer fenotip (de exemplu, extinse la intermediar sau săraci). Cu toate acestea, inhibarea CYP2D6 de către doxepin ar putea avea o importanță clinică.,Doxepina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal, dar între 55 și 87% suferă metabolizare la primul pasaj hepatic, rezultând o biodisponibilitate orală medie de aproximativ 29%. După o singură doză foarte mică de 6 mg, concentrațiile plasmatice maxime de doxepin sunt 0.854 ng/mL (3.06 nmol/L) la 3 ore fără mâncare și 0.951 ng/mL (3.40 nmol/L) la 6 ore cu alimente. Concentrațiile plasmatice ale doxepinei cu doze antidepresive sunt mult mai mari, variind între 50 și 250 ng/mL (180 până la 900 nmol/L)., Nivelurile zonei sub-curbe ale medicamentului sunt crescute semnificativ atunci când sunt luate cu alimente.Doxepina este distribuită pe scară largă în organism și se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 80%, în special de albumină și de α1-glicoproteina acidă.
MetabolismEdit
Doxepina este metabolizată extensiv de către ficat prin oxidare și N-demetilare. Metabolismul său este foarte stereoselectiv., Pe baza cercetărilor in vitro, principalele enzime implicate în metabolizarea doxepinei sunt enzimele citocromului P450 CYP2D6 și CYP2C19, cu CYP1A2, CYP2C9 și CYP3A4 implicate, de asemenea, într-o măsură mai mică. Metabolitul activ principal de doxepin, nordoxepin, este format în principal de către CYP2C19 (>50% contribuție), în timp ce CYP2C9, CYP1A2 și sunt implicate într-o mai mică măsură, și CYP2D6 și CYP3A4 nu sunt implicate. Ambele doxepin și nordoxepin sunt hidroxilați în principal de CYP2D6, și ambele doxepin și nordoxepin sunt, de asemenea, transformat într-glucurono-conjugați., Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al doxepinului este de aproximativ 15-18 ore, în timp ce cel al nordoxepinului este de aproximativ 28-31 ore. Până la 10% dintre indivizii caucazieni prezintă o metabolizare substanțial redusă a doxepinei, care poate duce la concentrații plasmatice crescute de până la 8 ori mai mari decât cele normale.Nordoxepin este un amestec de stereoizomeri (E) și (Z) similar cu doxepin., Întrucât farmaceutice doxepin este livrat în aproximativ 85:15 raport amestec de (E)- și (Z)-stereoizomeri și concentrațiile plasmatice de doxepin rămâne aproximativ același ca acest raport cu tratament, concentrațiile plasmatice ale (E) și (Z)-stereoizomeri de nordoxepin, din cauza stereoselectivă metabolismul doxepin de către enzimele citocromului P450, sunt de aproximativ 1:1.Doxepina se elimină în principal prin urină și predominant sub formă de glucuronoconjugați, mai puțin de 3% dintr-o doză fiind excretată nemodificată sub formă de doxepină sau nordoxepină.,deoarece doxepina este metabolizată în principal de CYP2D6, CYP2C9 și CYP2C19, variațiile genetice din genele care codifică aceste enzime pot afecta metabolismul acesteia, ducând la modificări ale concentrațiilor medicamentului în organism. Concentrațiile crescute de doxepin pot crește riscul de reacții adverse, inclusiv efecte adverse anticolinergice și ale sistemului nervos, în timp ce concentrațiile scăzute pot reduce eficacitatea medicamentului.,indivizii pot fi clasificați în diferite tipuri de metabolizatori ai citocromului P450, în funcție de variațiile genetice pe care le poartă. Aceste tipuri de metabolizatori includ metabolizatori săraci, intermediari, extinși și ultrarapizi. Majoritatea oamenilor sunt metabolizatori extensivi și au metabolismul” normal ” al doxepinei. Săraci și intermediare metabolizers au redus metabolismul de droguri, în comparație cu o vastă metabolizers; pacienții cu aceste metabolizer tipuri pot avea o probabilitate crescută de a experimenta efecte secundare., Ultrarapid metabolizers rupe în jos doxepin mult mai repede decât extinse metabolizers; pacienții cu această metabolizer tip pot avea o șansă mai mare de a se confrunta cu farmacologice eșec.un studiu a evaluat metabolizarea unei doze orale unice de 75 mg doxepin la voluntari sănătoși cu polimorfisme genetice ale enzimelor CYP2D6, CYP2C9 și CYP2C19. În CYP2D6 extinse, intermediar, și metabolizatorii slabi, clearance-ul mediu ratele de (E)-doxepin au fost 406, 247, și 127 L/oră, respectiv (~3 ori diferența între extinse și săraci)., În plus, biodisponibilitatea (E)-doxepin a fost de aproximativ 2 ori mai mic extinse în raport cu săraci CYP2D6 metabolizers, indicând un rol important de CYP2D6 în primul-pass metabolismului (E)-doxepin. Clearance-ul (e) – doxepinei în metabolizatorii lenți ai CYP2C9 a fost, de asemenea, redus semnificativ la 238 l/oră. CYP2C19 a fost implicat în metabolizarea (z)-doxepinei, cu rate de clearance de 191 l/oră la metabolizatorii rapizi ai CYP2C19 și de 73 l/oră la metabolizatorii lenți (diferență de~2, 5 ori)., Aria de sub curbă (0-48 ore) niveluri de nordoxepin au fost dependente de genotipul CYP2D6 cu valori medii de 1.28, 1.35, și 5.28 nM•L/oră în CYP2D6 extinse, intermediar, și metabolizatorii slabi, respectiv (~4 ori diferența între extinse și săraci). Luate împreună, metabolizarea doxepinei pare a fi foarte stereoselectivă, iar genotipul CYP2D6 are o influență majoră asupra farmacocineticii (e)-doxepinei., Mai mult decât atât, CYP2D6 metabolizatorii slabi, precum și pacienții care iau inhibitori puternici ai CYP2D6 (care poate converti un CYP2D6 extinse metabolizer într-o slabă metabolizer), poate fi la un risc crescut de efecte adverse de doxepin din cauza lor mai lent clearance-ul de droguri.un alt studiu a evaluat metabolizarea doxepinei și nordoxepinei în metabolizatorii ultra-rapizi, extensivi și lenți ai CYP2D6, după o singură doză orală de 75 mg. Ei au descoperit o variație de peste 10 ori a expunerii totale la doxepin și nordoxepin între diferitele grupuri., Cercetătorii au sugerat că, pentru a obține o expunere echivalentă, pe baza unei doze medii de 100%, doza de doxepin ar putea fi ajustată la 250% în metabolizatorii ultra-rapizi, 150% în metabolizatorii extensivi, 50% în metabolizatorii intermediari și 30% în metabolizatorii săraci.