rezumat
disfuncția ventriculului drept (RV) este principala cauză de deces în hipertensiunea arterială pulmonară (HAP). Înțelegerea noastră a fiziopatologiei disfuncției RV este limitată, dar se îmbunătățește. Metode pentru a diagnostica mai bine disfuncția RV mai devreme și tratamente special concepute pentru a minimiza sau inversa procesul de remodelare sunt susceptibile de a îmbunătăți rezultatele., Analizăm înțelegerea actuală a disfuncției RV în supraîncărcarea cronică a presiunii și introducem câteva informații noi bazate pe investigațiile recente în fiziopatologie, diagnostic și tratament.
1. Introducere
disfuncția ventriculului drept (RV) poate apărea într-o serie de scenarii clinice, inclusiv supraîncărcarea sub presiune, cardiomiopatii, boli cardiace ischemice, congenitale sau valvulare, aritmii și sepsis. Supraîncărcarea sub presiune poate apărea într-un cadru acut sau cronic., Diagnosticul se face pe baza compilării datelor din istoric și examen fizic, electrocardiogramă, radiografie toracică, ecocardiogramă și hemodinamică invazivă. Eșecul RV este asociat aproape universal cu prognostic slab. Recunoașterea timpurie este esențială pentru îmbunătățirea rezultatelor. Deși supraîncărcarea sub presiune poate apărea cu stenoza valvulară pulmonară, cea mai frecventă cauză a supraîncărcării sub presiune este hipertensiunea arterială pulmonară (HAP)., Progresele recente, în special în gestionarea HAP, au evidențiat importanța funcției RV și au stimulat interesul reînnoit pentru o mai bună înțelegere a adaptării acesteia la suprasarcina sub presiune. Acest lucru este evident în special în ultimul an , în care funcția RV a fost revizuită de mai multe ori , la fel ca metodele ecocardiografice de imagistică a funcției RV , RV în chirurgia cardiacă și toracică , mecanismele care stau la baza eșecului RV în PH și tratamentul insuficienței cardiace acute drepte .
2., Suprasarcina cronică a presiunii RV
HAP este definită ca o presiune medie a arterei pulmonare > 25 mm Hg cu o presiune capilară pulmonară, o presiune atrială stângă sau o presiune diastolică end-ventriculară stângă ≤15 mm Hg . Din punct de vedere istoric, rezultatele pe termen lung au fost destul de slabe din cauza creșterii progresive a hipertensiunii arteriale, ceea ce a dus la o insuficiență severă a RV. Dar rezultatele clinice s-au îmbunătățit semnificativ odată cu apariția recentă a mai multor vasodilatatoare specifice pulmonare , cum ar fi prostanoidele, antagoniștii receptorilor endotelinei și inhibitorii fosfodiesterazei 5a (PDE5A)., Supraviețuirea mediană pentru pacienții cu HAP fără tratament este de 2,8 ani, cu rate de supraviețuire de 1, 3 și 5 ani de 68%, 48% și, respectiv, 34%. Cu un tratament prostanoid continuu, supraviețuirea sa îmbunătățit cu 87-88%, 63-71% și, respectiv, 56%. Rezultate similare au fost observate și în cazul antagonistului oral al receptorilor endotelinei bosentan (82-96% supraviețuire la 1 an; 67-89% supraviețuire la 2 ani) . Funcția RV este un determinant critic al rezultatelor pacienților în HAP și a fost recent recunoscută ca o cale importantă pentru cercetări ulterioare ., Eșecul RV este rezultatul final al HAP și cauza a cel puțin 70% din totalul deceselor HAP . Din păcate, identificarea pacienților care vor progresa la eșecul RV și la ce oră în cursul bolii a fost dificilă.
3. Fiziopatologia adaptării RV la supraîncărcarea cronică de presiune
una dintre caracteristicile cheie ale adaptării RV la supraîncărcarea cronică de presiune este hipertrofia. În termeni generali, acest lucru se datorează stresului crescut al peretelui datorită presiunii crescute (Legea lui Laplace). Mărimea miocitelor crește prin sinteza sarcomerelor suplimentare ., Matricea extracelulară crește, de asemenea, cu rezultat fibroza crescută. La un moment dat, adaptarea este insuficientă în fața supraîncărcării sub presiune, ducând la Dilatare, scăderea funcției sistolice și diastolice și eșecul frank RV. Din păcate, această secvență de evenimente nu este înțeleasă bine în RV. Există o scădere a lanțului greu de miozină α-subtip în raport cu subtipul β Care este implicat în scăderea funcției sistolice . Expresia actinei este, de asemenea, modificată în PAH, la fel ca și complexul troponinei ., Supraîncărcarea sub presiune determină modificări ale densităților receptorilor β-adrenergici și angiotensinei de tip 1. Ca și în cazul eșecului VV, eșecul RV este asociat cu reglarea în sus a sistemului renină-angiotensină. Ischemia RV a fost, de asemenea, documentată în HAP, indicând faptul că nepotrivirea cererii-ofertei de oxigen este probabil implicată în dezvoltarea hipertrofiei și eșecului RV, care se poate datora scăderii recrutării microvasculaturii sau reducerii capacității vasodilatatoare . Upreglementarea apoptozei miocitare în RV supraîncărcat cu presiune contribuie, de asemenea, probabil la disfuncția RV progresivă ., Sintaza de oxid nitric mitocondrial (mtNOS) este reglată în miocardul RV hipertrofiat și este parțial inversată prin tratamentul cu inhibitorul PDE5A, sildenafil . Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile anterioare care arată creșteri ale expresiei PDE5 , potențialul membranei mitocondriale și absorbția glucozei în țesutul RV la pacienții cu HAP și pot reprezenta o țintă nouă pentru intervenția terapeutică specifică RV .la pacienții cu HAP a fost observată eterogenitatea regională a remodelării și disfuncției RV ., Hipertrofia este cea mai mare în tractul de ieșire RV și mai gravă la pacienții cu funcție RV decompensată (Figura 1). Îngroșarea peretelui Regional, ca măsură a funcției regionale, este redusă semnificativ în tractul de scurgere (infundibulum) al pacienților, indiferent de starea funcțională a RV, cu stres de perete corespunzător crescut în această regiune., Rapoartele inițiale din grupul nostru au sugerat că modificările structurii și funcției RV regionale, în special în tractul de ieșire, preced decompensarea hemodinamică a RV, în care pacienții cu insuficiență RV mai puțin severă au hipertrofie selectivă a tractului de ieșire, în timp ce pacienții cu insuficiență RV severă au o hipertrofie RV generalizată., Aceste rezultate trebuie confirmate prospectiv în pacient cohorte în care progresia bolii poate fi urmărită de-a lungul timpului și tratamente, dar acest asimetric hipertrofică de răspuns este în concordanță cu un studiu anterior care a găsit mai mare de fibre scurtarea în fluxul intestinal, comparativ cu RV zona sinusului și secvențială calendarul de contracție în cele două regiuni ., Hipertrofia și disfuncția în tractul de scurgere poate fi un semn precoce al eșecului RV iminent și sugerează că o mai bună înțelegere a remodelării RV la nivel regional poate avansa foarte mult cunoștințele noastre despre răspunsul RV la boală.
(o)
(b)
(o)
(b)
Regional eterogenitatea RV remodelare și disfuncție observate la pacienții cu hipertensiune pulmonară., Pacienții au fost împărțiți în trei grupuri pe baza parametrilor hemodinamici: Normal (normală presiunea în artera pulmonară, definit ca medie presiune PA ≤25 mmHg), PH-C (PH hemodinamic cu compensată RV funcția, definită ca medie presiune PA >25 mm hg și presiunea atrială dreaptă <10 mmHg), iar PH-D (PH hemodinamic cu decompensată RV funcția, definit ca medie presiune PA ≥25 mmHg, și RA presiune ≥10 mmHg). (a) grosimea peretelui Regional RV în diastolă de capăt (ED, simboluri umplute) și sistolă de capăt (ES, simboluri deschise)., (b) îngroșarea corespunzătoare a peretelui fracționat. *𝑃<0.05 PH-C față de Normal sau PH-D față de Normal; †𝑃<0.05 PH-D față de PH-ul-C, din .
4., Identificarea Disfuncției vd
Identificarea disfuncției vd la mai puțin severe etape, care ar permite o intervenție mai rapidă și potențial mai bune rezultate pe termen lung, a fost limitat în mare parte datorită complexului RV geometrie tridimensională care sfidează ipoteza unui simplu elipsoid, complex LV/sept interacțiuni, și lipsa de acceptat abordări pentru a evalua regionale și organe la nivel RV funcție. Markerii actuali ai eșecului RV care au fost asociați cu rezultate slabe recunosc doar boala în stadiu final. Au existat mai multe abordări recente pentru a identifica mai bine disfuncția RV., standardul de aur acceptat clinic pentru identificarea disfuncției RV și înțelegerea fiziologiei în starea supraîncărcată sub presiune rămâne hemodinamica invazivă . Presiunea atrială dreaptă, debitul cardiac și presiunea arterială pulmonară medie, toate au fost prognostice ale rezultatelor HAP . Măsurarea hemodinamicii cu exerciții fizice poate identifica în continuare HAP care nu este evidentă în repaus, distinge de disfuncția diastolică a LV și ajută la prognostic (eșecul creșterii debitului cardiac cu exerciții fizice) ., Buclele de presiune-volum ale funcției RV în HAP cronică pot furniza informații suplimentare dincolo de hemodinamica standard. De exemplu, s-a demonstrat că prostaciclina îmbunătățește cuplarea ventricular-vasculară (raportul dintre contractilitate definit de relația presiune sistolică-volum final, Ees, și post-încărcare definit de elastanța arterială pulmonară, care în sine este raportul dintre presiunea sistolică finală și volumul AVC; Figura 2) ., Această metodologie a fost utilizată pentru a arăta o contractilitate sporită (relația presiune-volum sistolic final, Ees), în ciuda debitului cardiac mai mic și a decuplării ventriculare-vasculare (raportul mai mic al Ees la elastanța arterială pulmonară, Ea) în HAP . Măsurile de hemodinamică care iau în considerare pulsatilitatea fluxului sanguin pulmonar oferă în continuare o oportunitate de a înțelege mai bine sarcina Hidraulică pe care RV o întâlnește. Creșterea rigidității vascularizării are ca rezultat creșterea reflexiilor valurilor de fluid și creșterea volumului de lucru al pompei RV., În timp ce rezistența vasculară pulmonară (gradientul transpulmonar împărțit la debitul cardiac) este măsurarea clinică standard a încărcăturii vasculare pulmonare, aceasta oferă doar informații despre sarcina statică. Cu toate acestea, 1/3-1/2 din sarcina pulmonară (puterea hidraulică) se datorează naturii pulsatile fluxului sanguin . Încărcarea într-un sistem de flux pulsatil este mai bine caracterizată de impedanța de intrare. Un studiu recent privind impedanța vasculară pulmonară de intrare la 49 de pacienți pediatrici cu HAP a prezis rezultate clinice la un an mai bune decât rezistența vasculară pulmonară ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Porțiuni sistolice ale curbelor de presiune-volum RV care prezintă linii de elastanță sistolică finală (Ees) și elastanță arterială (ea). Cuplarea Ventricular-vasculară (Ees / Ea) este îmbunătățită cu prostaciclina datorită scăderii elastanței arteriale (Ea) la un câine cu insuficiență RV acută indusă de constricția tranzitorie a arterei pulmonare. (a) înainte de perfuzia cu prostaciclină. (B) după perfuzia cu prostaciclină. (c) eficiența cuplării Ventricular-vasculare (Ees/Ea) la momentul inițial, în timpul constricției arterei pulmonare (Constr.,), după eliberarea arterei pulmonare și în timpul perfuziei cu prostaciclină la 2 doze (𝑛=7; valorile sunt mijloace + eroare standard). #𝑃<0.05 comparativ cu valoarea inițială; §𝑃<0.05 comparativ cu eliberarea, adaptat de la .
ecocardiografia este o metodă clinică standard de evaluare a RV în HAP. Are, ca avantaj major, natura sa neinvazivă care permite studii secvențiale în timp și o bună vizualizare a principalelor structuri și funcții RV într-o manieră dinamică., Deși evaluarea ecocardiografică a presiunii arterei pulmonare poate fi făcută din jetul regurgitant tricuspid, deciziile de tratament bazate pe hemodinamica HAP trebuie confirmate invaziv. În plus, capacitatea de a estima presiunea arterei pulmonare din jetul regurgitant tricuspid este destul de utilă, deși deciziile de tratament în hemodinamica HAP trebuie confirmate invaziv., Zona fracționată schimba (FAC), ca un surogat de fracția de ejecție, este calculată prin analiza diferența în aria secțiunii transversale a RV în sistolă și diastolă și are valoare prognostică în studii mici, la fel ca RV extindere, tricuspida regurgitare, revărsat pericardic, și Tei (infarct de performanță) index . Tehnicile mai noi includ imagistica Doppler tisular (TDI) și urmărirea speckle. Tensiunea sistolică maximă a peretelui liber RV de către TDI este redusă la pacienții cu PH, iar această măsură se corelează cu gradientul transpulmonar, rezistența vasculară pulmonară și indicele cardiac ., S-a constatat că tensiunea sistolică de vârf a peretelui liber RV scade odată cu PH-ul și scade în continuare cu decompensarea RV . TDI al RV a demonstrat, de asemenea, o corelație bună cu fracția de ejecție RV derivată din rezonanța magnetică cardiacă (CMR). Urmărirea Speckle a fost, de asemenea, utilizată pentru a cuantifica tulpina miocardică RV și poate fi o metodă valoroasă pentru detectarea bolii preclinice, deoarece detectează modificări minore care nu sunt ușor cuantificate de TDI., De exemplu, speckle urmărire RV modele de tulpină miocardică au identificat contracția anormală RV la pacienții cu scleroză sistemică cu presiuni pulmonare normale, chiar și atunci când alți markeri, cum ar fi excursia sistolică a planului inelar tricuspid au fost neschimbate față de normal . O metodă fiabilă pentru identificarea disfuncției RV pre-clinice ar fi un avans important în imagistica RV. Ecocardiografia tridimensională a fost validată ca metodă de evaluare a volumelor RV și a fost utilizată pentru evaluarea funcției RV ., Limitările ecocardiografiei includ ferestre acustice limitate pentru imagistica structurii tridimensionale complexe a RV. CMR a fost utilă pentru evaluarea anatomică a RV și, mai recent, pentru evaluarea funcțională. Două recenzii recente ale CMR în PAH au fost publicate recent . Măsurarea volumului, masei și indicelui de accident vascular cerebral de către CMR a prezis supraviețuirea la 1 an la 64 de pacienți cu HAP ., Măsurile de rigiditate PA prin CMR (pulsatilitate, conformitate, capacitate, distensibilitate, modul elastic și indicele de rigiditate independent de presiune) au fost raportate ca fiind o măsură sensibilă a PAH precoce . Imagistica fluxului sanguin prin CMR a fost utilizată pentru a detecta vârtejurile fluxului sanguin în artera pulmonară principală a pacienților cu HAP . Cu toate acestea, multe, dacă nu cele mai multe, măsuri ale funcției RV de CMR nu sunt încă standardizate.,tomografia computerizată (CT) poate fi, de asemenea, utilă pentru a evalua structura și funcția RV datorită rezoluției spațiale ridicate, accesibilității și timpilor rapizi de scanare, deși este limitată de expunerea la radiații și contrast . CT a fost utilizat pentru a identifica remodelarea regională eterogenă a RV și disfuncția în hipertensiunea pulmonară . Acest lucru este în concordanță cu rezultatele unui studiu realizat de CMR și ecocardiografie care a constatat o scurtare mai mare a fibrelor în tractul de scurgere comparativ cu regiunea sinusurilor RV .
5., Tratamentul disfuncției RV induse de suprasarcină sub presiune
datele din studiile clinice sunt încă destul de limitate în ceea ce privește efectul tratamentului specific HAP asupra funcției RV, la fel ca datele privind orice terapie specifică pentru disfuncția RV. Regresia hipertrofiei RV a fost observată după 1 an de tratament cu blocant al canalelor de calciu în doze mari . Tratamentul cu prostaciclină a fost asociat cu remodelarea inversă RV modestă, inversând în mod specific o anumită dilatare și sfericitate, precum și un volum îmbunătățit de accident vascular cerebral RV ., Într-un mic studiu retrospectiv, antagonistul receptorilor endotelinei bosentan a determinat îmbunătățiri ale hemodinamicii invazive, statusului funcțional și o tendință de îmbunătățire a volumului accidentului vascular cerebral RV, dar nicio modificare semnificativă a volumului RV sau a fracției de ejecție . Inhibitorul PDE5A sildenafil crește contractilitatea RV în preparatele izolate de inimă de șobolan și cardiomiocitele individuale . Cel puțin un studiu multicentric de tratament cu HAP (cu bosentan) evaluează în prezent răspunsul RV la tratamentul cu RMN cardiac serial, cu rezultate care sperăm să fie raportate în anul următor ., există câteva terapii unice în investigarea stadiului incipient care au fost raportate în mod specific pentru a îmbunătăți funcția RV în starea supraîncărcată sub presiune. Un extract de plante îmbunătățit funcția RV într-un model de șobolan de PAH cu eșec RV severă . O foaie de mioblast scheletic proiectată prin țesut a îmbunătățit funcția diastolică RV, fibroza minimizată și densitatea capilară crescută într-un model de șobolan de HAP . A existat un rol sugerat pentru stimularea RV ca terapie de resincronizare cardiacă în HAP, deoarece s-a observat că contracția dissincronă a RV se corelează cu severitatea bolii .
6., Concluzie
deși cunoștințele noastre despre disfuncția RV în supraîncărcarea cronică a presiunii progresează, există încă multe lucruri care trebuie înțelese. O atenție deosebită trebuie acordată impactului HAP asupra interacțiunilor ventriculare-vasculare și modului în care dereglările fiziopatologice determină disfuncții la nivel de organ. Evaluările regionale ale RV pot oferi o cale pentru o mai bună înțelegere a mecanismelor disfuncției RV și a diagnosticului anterior, deoarece adaptarea non-omogenă a RV pare a fi un marker timpuriu al eșecului RV iminent în PAH., Foarte important, noi terapii pentru a îmbunătăți în mod specific remodelare RV și disfuncție în suprasarcină presiune cronică sunt foarte necesare.
dezvăluiri
Dr.ma Simon raportează că a primit taxe de consultanță sau a servit în consiliile consultative plătite pentru Galaad și a primit taxe de curs de la United Therapeutics și Galaad. Dr. M. R. Pinsky nu are conflict de interese.
Acknowlegments
NHLBI granturi KL2 RR024154, HL073198, și HL67181. Conținutul său este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă în mod necesar punctul de vedere oficial al NCRR sau NIH., Informațiile privind NCRR sunt disponibile la http://www.ncrr.nih.gov/. Informații despre Re-inginerie Întreprinderea de cercetare clinică pot fi obținute de la http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.