FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
acțiunea de ibandronat asupra țesutului osos se bazează pe afinitatea sa pentru hidroxiapatită, care este parte minerală și matricea osoasă. Ibandronatul inhibă activitatea osteoclastelor și reduce resorbția osoasă și turnover-ul. La femeile aflate în postmenopauză, aceasta reduce rata crescută a cifrei de afaceri osoase, ceea ce duce, în medie, la un câștig net în masa osoasă.,osteoporoza se caracterizează prin scăderea masei osoase și creșterea riscului de fractură, cel mai frecvent la nivelul coloanei vertebrale, șoldului și încheieturii mâinii. Diagnosticul poate fi confirmat printr-o constatare a masei osoase scăzute, dovezi de fractură pe raze x, antecedente de fractură osteoporotică sau pierdere în înălțime sau cifoză care indică fractura vertebrală. În timp ce osteoporoza apare atât la bărbați, cât și la femei, Aceasta este cea mai frecventă în rândul femeilor care urmează menopauzei. La oamenii sănătoși, formarea și resorbția osoasă sunt strâns legate; osul vechi este resorbit și înlocuit cu osul nou format., În osteoporoza postmenopauză, resorbția osoasă depășește formarea osoasă, ducând la pierderea osoasă și creșterea riscului de fractură. După menopauză, riscul de fracturi ale coloanei vertebrale și șoldului crește; aproximativ 40% dintre femeile în vârstă de 50 de ani vor experimenta o fractură legată de osteoporoză în timpul vieții rămase.,
BONIVA produs modificări biochimice indică inhibarea dependentă de doză a resorbției osoase, inclusiv scăderi de markeri biochimici degradării colagenului osos (cum ar fi deoxypyridinoline, și cross-linked C-telopeptide de colagen de Tip I) în doză zilnică de 0,25 mg, 5 mg și o dată pe lună, doze de 100 mg până la 150 mg la femeile aflate în postmenopauză.tratamentul cu 2.,5 mg pe zi BONIVA a determinat o scădere a markerilor biochimici de turnover osos, inclusiv urinar telopeptida C-terminală a colagenului Tip I (uCTX) și osteocalcina serică, la niveluri similare cu cele din femeile aflate in premenopauza. Modificările markerilor formării osoase au fost observate mai târziu decât modificările markerilor de resorbție, așa cum era de așteptat, datorită naturii cuplate a resorbției și formării osoase. Tratamentul cu BONIVA 2,5 mg pe zi a scăzut concentrațiile de UCT în decurs de 1 lună de la începerea tratamentului și concentrațiile de osteocalcin au scăzut în decurs de 3 luni., Markerilor turnover-ului osos ajuns la un maxim de aproximativ 64% sub valorile de referință de 6 luni de tratament și au rămas stabile cu continuat tratamentul timp de până la 3 ani. După întreruperea tratamentului, există o revenire la ratele inițiale ale resorbției osoase crescute înainte de tratament asociate cu osteoporoza postmenopauză.
Într-un 1 an, studiu care a comparat o dată pe lună, față de o dată pe zi, oral regimuri de dozare, mediana scădere față de valoarea inițială în ser CTX valori a fost de -76% pentru pacienții tratați cu doza de 150 mg o dată pe lună, regim și -67% pentru pacienții tratați cu doza de 2,5 mg regim de zi cu zi., Într-un 1 an, prevenirea studiu care a comparat BONIVA 150 mg o dată pe lună, față de placebo, mediana placebo-scade scădere în sCTX fost -49.8%.
farmacocinetica
absorbție
absorbția ibandronatului oral are loc în tractul gastro-intestinal superior. Concentrațiile plasmatice cresc liniar după doză până la 50 mg pe cale orală și cresc neliniar peste această doză.după administrarea orală, timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime observate de ibandronat a variat între 0, 5 și 2 ore (mediană 1 oră) la femeile în postmenopauză sănătoase, în condiții de repaus alimentar., Biodisponibilitatea orală medie a ibandronatului de 2,5 mg a fost de aproximativ 0,6% comparativ cu administrarea intravenoasă. Gradul de absorbție este afectat de alimente sau băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea orală a ibandronat este redusă cu aproximativ 90%, atunci când BONIVA este administrat concomitent cu un mic dejun standard în comparație cu biodisponibilitate observate în condiții de repaus alimentar. Nu există o reducere semnificativă a biodisponibilității atunci când ibandronatul este luat cu cel puțin 60 de minute înainte de masă., Cu toate acestea, atât biodisponibilitatea, cât și efectul asupra densității minerale osoase (DMO) sunt reduse atunci când alimentele sau băuturile sunt administrate la mai puțin de 60 de minute după administrarea unei doze de ibandronat.după absorbție, ibandronatul fie se leagă rapid de os, fie se excretă în urină. La om, volumul aparent terminal de distribuție este de cel puțin 90 L, iar cantitatea de doză eliminată din circulație prin os este estimată la 40% până la 50% din doza circulantă. In vitro, legarea de proteinele plasmatice la om a fost de 99,5% până la 90%.,9% într-un interval de concentrație de ibandronat cuprins între 2 și 10 ng/mL într-un studiu și aproximativ 85,7% într-un interval de concentrație cuprins între 0,5 și 10 ng/mL într-un alt studiu.ibandronatul nu suferă metabolism hepatic și nu inhibă sistemul citocromului hepatic P450. Ibandronatul este eliminat prin excreție renală. Pe baza unui studiu de șobolan, calea secretorie a ibandronatului nu pare să includă sisteme cunoscute de transport acid sau bazic implicate în excreția altor medicamente. Nu există dovezi că ibandronatul este metabolizat la om.,porțiunea de ibandronat care nu este eliminată din circulație prin absorbție osoasă este eliminată nemodificată de rinichi (aproximativ 50% până la 60% din doza absorbită). Ibandronatul neabsorbit este eliminat nemodificat în fecale.eliminarea plasmatică a ibandronatului este multifazică. Clearance-ul renal și distribuția acestuia la nivel osos determină o scădere rapidă și precoce a concentrațiilor plasmatice, atingând 10% din Cmax în decurs de 3 sau 8 ore după administrarea intravenoasă sau, respectiv, orală., Aceasta este urmată de o fază de clearance mai lentă, deoarece ibandronatul se redistribuie înapoi în sânge din os. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică terminal observat pentru ibandronat depinde, în general, de doza studiată și de sensibilitatea testului. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică terminal observat pentru comprimatul de ibandronat de 150 mg administrat pe cale orală la femeile sănătoase în postmenopauză variază între 37 și 157 ore.clearance-ul total al ibandronatului este scăzut, cu valori medii cuprinse între 84 și 160 mL/min., Clearance-ul Renal (aproximativ 60 mL/min la femeile sănătoase în postmenopauză) reprezintă 50% până la 60% din clearance-ul total și este legat de clearance-ul creatininei. Diferența dintre clearance-ul total aparent și cel renal reflectă probabil absorbția osoasă a medicamentului.
populații specifice
Pediatrie
farmacocinetica ibandronatului nu a fost studiată la pacienți cu vârsta sub 18 ani.,Geriatrie deoarece nu se cunoaște metabolizarea ibandronatului, singura diferență în eliminarea ibandronatului la pacienții vârstnici față de pacienții mai tineri este de așteptat să fie legată de modificările progresive ale funcției renale legate de vârstă.biodisponibilitatea și farmacocinetica ibandronatului sunt similare atât la bărbați, cât și la femei.nu au fost studiate diferențele farmacocinetice datorate rasei.,clearance-ul Renal al ibandronatului la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală este liniar legat de clearance-ul creatininei (CLcr).după administrarea intravenoasă a unei doze unice de ibandronat 0, 5 mg, pacienții cu CLcr 40 până la 70 mL/min au prezentat o expunere (ASC∞) cu 55% mai mare decât expunerea observată la subiecții cu CLcr mai mare de 90 mL/min. Pacienții cu CLcr mai mic de 30 mL/min au prezentat o creștere de peste două ori a expunerii comparativ cu expunerea la subiecții sănătoși (vezi dozare și administrare).,
insuficiență hepatică
nu s-au efectuat studii pentru evaluarea farmacocineticii ibandronatului la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece ibandronatul nu este metabolizat în ficatul uman.este posibil ca produsele care conțin calciu și alți cationi multivalenți (cum ar fi aluminiu, magneziu, fier), inclusiv lapte, alimente și antiacide, să interfereze cu absorbția ibandronatului, ceea ce este în concordanță cu constatările din studiile la animale.,un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși a demonstrat că 75 mg ranitidină (25 mg injectată intravenos cu 90 și 15 minute înainte și 30 minute după administrarea de ibandronat) a crescut biodisponibilitatea orală a 10 mg ibandronat cu aproximativ 20%. Acest grad de creștere nu este considerat relevant din punct de vedere clinic.studiile la animale au arătat că ibandronatul este un inhibitor al resorbției osoase mediate de osteoclaste., În testul Schenk la șobolani în creștere, ibandronatul a inhibat resorbția osoasă și creșterea volumului osos, pe baza examinării histologice a metafizelor tibiale. Nu există dovezi ale unor deficiențe de mineralizare la cea mai mare doză de 5 mg/kg/zi (subcutanat), care este de 1000 de ori mai mic antiresorptive doza de 0,005 mg/kg/zi în acest model, și de 5000 de ori optimă antiresorptive doza de 0,001 mg/kg/zi în vârstă de ovarectomizate șobolan. Aceasta indică faptul că este puțin probabil ca BONIVA administrată în doze terapeutice să inducă osteomalacia.,administrarea intermitentă zilnică sau o dată pe lună a ibandronatului la șobolani sau maimuțe ovariectomizate a fost asociată cu suprimarea turnover-ului osos și creșterea masei osoase. În ambele șobolani și maimuțe, DMO vertebrală, trabecular densitatea și rezistența biomecanică au fost majorate în funcție de doză la doze de până la 15 ori recomandat omului de zi cu zi oral în doză de 2,5 mg, sau cumulate lunar doze de până la 8 ori (șobolan) sau 6 ori (maimuță) recomandat omului o dată pe lună doză orală de 150 mg, în funcție de suprafața corporală (mg/m2) sau aria de sub curba (ASC) comparație., La maimuțe, ibandronatul a menținut corelația pozitivă dintre masa osoasă și forța la nivelul ulnei și colului femural. Osul nou format în prezența ibandronatului a avut o structură histologică normală și nu a prezentat defecte de mineralizare.,eficacitatea și siguranța BONIVA au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multinațional (studiu de tratament) la 2946 de femei cu vârsta cuprinsă între 55 și 80 de ani, care aveau în medie 21 de ani postmenopauză, care aveau DMO a coloanei vertebrale lombare cu 2 până la 5 DS sub media premenopauzală (scor T) la cel puțin o vertebră , și care au avut 1 până la 4 fracturi vertebrale predominante. BONIVA a fost evaluat la doze orale de 2,5 mg pe zi și 20 mg intermitent., Principala măsură a rezultatului a fost apariția unor noi fracturi vertebrale diagnosticate radiografic după 3 ani de tratament. Diagnosticul unei fracturi vertebrale incidente s-a bazat atât pe diagnosticul calitativ de către radiolog, cât și pe criteriul cantitativ morfometric. Criteriul morfometric a impus dubla apariție a 2 evenimente: un raport de înălțime relativă sau o reducere relativă a înălțimii într-un corp vertebral de cel puțin 20%, împreună cu o scădere absolută a înălțimii de cel puțin 4 mm. Toate femeile au primit 400 de unități internaționale de vitamina D și suplimente de calciu 500 mg pe zi.,efectul asupra incidenței fracturilor BONIVA 2, 5 mg zilnic a redus semnificativ incidența noilor fracturi vertebrale (măsurarea primară a eficacității) și a fracturilor vertebrale noi și agravate. De-a lungul celor 3 ani de studiu, riscul de fracturi vertebrale a fost de 9,6% în grupul tratat cu placebo femei și 4,7% din femeile tratate cu BONIVA 2,5 mg (p<0.001) (vezi Tabelul 3).,
Tabelul 3 Efectul de BONIVA privind Incidența Fracturilor Vertebrale în 3 Ani Tratamentul Osteoporozei de Studiu*
Densitatea Minerală Osoasă (DMO)
BONIVA a crescut semnificativ DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului față de tratamentul cu placebo. În 3 ani de tratament al osteoporozei studiu, BONIVA de 2,5 mg pe zi a produs creșteri ale DMO a coloanei vertebrale lombare, care au fost progresiv de peste 3 ani de tratament și au fost semnificativă statistic comparativ cu placebo la 6 luni și cel mai târziu moment de puncte. DMO a coloanei vertebrale lombare a crescut cu 6,4% după 3 ani de tratament cu 2.,BONIVA 5 mg pe zi, comparativ cu 1, 4% în grupul placebo. Tabelul 4 prezintă creșterile semnificative ale DMO observate la nivelul coloanei vertebrale lombare, șoldului total, gâtului femural și trohanterului, comparativ cu placebo.
Tabelul 4 modificarea procentuală Medie a DMO la valoarea Inițială până la Final la Pacienții Tratați Zilnic cu BONIVA 2,5 mg sau Placebo în 3 Ani Tratamentul Osteoporozei de Studiu*
Histologia Osoasă
efecte de BONIVA 2,5 mg zilnic pe histologia osoasă a fost evaluată la creasta iliacă biopsii din 16 femei, după 22 de luni de tratament și 20 de femei, după 34 de luni de tratament.,analiza histologică a biopsiilor osoase a arătat OS de calitate normală și nici o indicație de osteomalacie sau un defect de mineralizare.
o Dată Lunar de Administrare
eficacitatea și siguranța BONIVA o dată pe lună, au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, multinațional, noninferiority proces în 1602 femei în vârstă de 54 de 81 de ani, care au fost, în medie, de 18 ani postmenopauza, și a avut L2-L4 DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2.5 SD la momentul inițial., Principala măsură a rezultatului a fost compararea modificării procentuale față de valoarea inițială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după 1 an de tratament cu ibandronat o dată pe lună (100 mg, 150 mg) cu ibandronat zilnic (2,5 mg). Toți pacienții au primit 400 de unități internaționale de vitamina D și 500 mg suplimente de calciu pe zi.
prevenirea osteoporozei postmenopauzale
doza zilnică
siguranța și eficacitatea BONIVA 2.,5 mg pe zi pentru prevenirea osteoporozei postmenopauzale au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 2 ani (studiu de prevenție) la 653 de femei în postmenopauză fără osteoporoză la momentul inițial. Femeile au avut vârsta cuprinsă între 41 și 82 de ani, au fost în medie 8,5 ani postmenopauză și au avut scoruri T ale BMD ale coloanei vertebrale lombare mai mari de -2,5. Femeile au fost stratificate în funcție de timpul scurs de la menopauză (1 până la 3 ani, mai mare de 3 ani) și DMO la nivelul coloanei lombare la momentul inițial (scorul T: mai mare de -1, -1 până la -2, 5). Studiul a comparat BONIVA zilnic la trei niveluri de doză (0, 5 mg,1, 0 mg, 2.,5 mg) cu placebo. Toate femeile au primit 500 mg de calciu suplimentar pe zi.principalul indicator al eficacității a fost modificarea DMO a coloanei vertebrale lombare după 2 ani de tratament. BONIVA2, 5 mg zilnic a determinat o creștere medie a DMO a coloanei lombare de 3, 1% comparativ cu placebo după 2 ani de tratament. Creșteri ale DMO au fost observate la 6 luni și la toate momentele ulterioare. Indiferent de perioada de după menopauză sau de gradul de pierdere osoasă preexistentă, tratamentul cu BONIVA a determinat un răspuns mai mare al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, comparativ cu placebo, pentru toate cele patru straturi inițiale .,în comparație cu placebo, tratamentul cu BONIVA 2,5 mg zilnic a crescut DMO a șoldului total cu 1,8%, a colului femural cu 2,0% și a trohanterului cu 2,1%.
o Dată Lunar de Administrare
siguranța și eficacitatea BONIVA 150 mg o dată pe lună, pentru prevenirea osteoporozei de postmenopauză au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat studiu de 1 an (Lunar Studiu de Prevenire) a 160 de femei aflate în postmenopauză, cu masă osoasă scăzută la momentul inițial (T-scor de -1 la -2.5). Femeile, cu vârste cuprinse între 46 și 60 de ani, au fost în medie 5, 4 ani postmenopauză., Toate femeile au primit 400 de unități internaționale de vitamina D și suplimente de calciu 500 mg zilnic.principalul indicator al eficacității a fost modificarea relativă a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după 1 an de tratament. BONIVA 150 mg o dată pe lună, a dus la o creștere medie a DMO a coloanei vertebrale lombare de 4.12% (interval de încredere 95% 2.96 – 5.28), comparativ cu placebo după 1 an de tratament (p<0.0001), bazat pe un 3,73% și -0.39% modificarea medie a DMO față de valoarea inițială de 150 mg o dată pe lună, BONIVA și placebo grupuri de tratament, respectiv., DMO la alte situsuri scheletice a fost, de asemenea, crescută comparativ cu valorile inițiale.