CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Amlodipina de Azor inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu în musculatura netedă vasculară și a mușchiului cardiac, și olmesartan medoxomil componentă a Azor blocuri de efecte vasoconstrictoare ale angiotensinei II.
Amlodipină
datele Experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât dihidropiridinei și nonhydropyridine site-uri de legare. Procesele contractile ale mușchiului cardiac și ale mușchiului neted vascular sunt dependente de mișcarea ionilor extracelulari de calciu în aceste celule prin canale ionice specifice., Amlodipina inhibă selectiv influxul de ioni de calciu în membranele celulare, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectele inotrope Negative pot fi detectate in vitro, dar astfel de efecte nu au fost observate la animalele intacte la doze terapeutice. Concentrația plasmatică a calciului nu este afectată de amlodipină. În cadrul pH-ului fiziologic, amlodipina este un compus ionizat (pKa=8.,6), iar interacțiunea cinetică cu receptorul canalului de calciu se caracterizează printr-o rată treptată de asociere și disociere cu situsul de legare a receptorului, rezultând un debut gradual al efectului.amlodipina este un vasodilatator arterial periferic care acționează direct asupra mușchiului neted vascular pentru a determina o reducere a rezistenței vasculare periferice și reducerea tensiunii arteriale.angiotensina II se formează din angiotensina I într-o reacție catalizată de enzima de conversie a angiotensinei (ECA, kininaza II)., Angiotensina II este principalul agent presor al sistemului renină-angiotensină, cu efecte care includ vasoconstricția, stimularea sintezei și eliberării aldosteronului, stimularea cardiacă și reabsorbția renală a sodiului. Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare ale angiotensinei II prin blocarea selectivă a legării angiotensinei II de receptorul AT1 din mușchiul neted vascular. Prin urmare, acțiunea sa este independentă de căile de sinteză a angiotensinei II.,un receptor AT2 se găsește și în multe țesuturi, dar acest receptor nu este cunoscut ca fiind asociat cu homeostazia cardiovasculară. Olmesartanul are o afinitate de peste 12500 ori mai mare pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2.blocarea sistemului renină-angiotensină cu inhibitori ECA, care inhibă biosinteza angiotensinei II din angiotensina I, este un mecanism al multor medicamente utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale. Inhibitorii ACE inhibă, de asemenea, degradarea bradikininei, o reacție catalizată și de ACE., Deoarece olmesartanul nu inhibă ACE (kininaza II), acesta nu afectează răspunsul la bradikinină. Nu se cunoaște încă dacă această diferență are relevanță clinică.blocarea receptorului angiotensinei II inhibă feedback-ul negativ de reglementare al angiotensinei II asupra secreției de renină, dar activitatea crescută a reninei plasmatice și nivelurile circulante ale angiotensinei II nu depășesc efectul olmesartanului asupra tensiunii arteriale.,
Farmacodinamie
amlodipină
după administrarea unor doze terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatație, rezultând o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism și în picioare. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoțite de o modificare semnificativă a ritmului cardiac sau a nivelurilor plasmatice de catecolamină cu doze cronice.în cazul administrării orale cronice o dată pe zi, eficacitatea antihipertensivă se menține timp de cel puțin 24 ore. Concentrațiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienții tineri, cât și la cei vârstnici., Magnitudinea de reducere a tensiunii arteriale cu amlodipina este, de asemenea, corelată cu înălțimea de pretratare altitudine; astfel, persoanele cu hipertensiune arterială moderată (presiunea diastolica 105-114 mmHg) au avut aproximativ 50% răspuns mai mare decât pacienții cu hipertensiune arterială ușoară (presiunea diastolica 90-104 mmHg). Subiecții normotensivi nu au prezentat modificări semnificative clinic ale tensiunii arteriale (+1/-2 mmHg).,la pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au determinat o scădere a rezistenței vasculare renale și o creștere a ratei de filtrare glomerulară și a fluxului plasmatic renal efectiv, fără modificarea fracției de filtrare sau a proteinuriei.,
cu alte blocante ale canalelor de calciu, măsurători hemodinamice ale funcției cardiace în repaus și în timpul efortului (sau stimulare) la pacienții cu funcție ventriculară normală, tratați cu amlodipină, în general, au demonstrat o mică creștere a indicelui cardiac fără o influență semnificativă asupra dP/dt sau pe ventriculară stângă end diastolice de presiune sau de volum. În studiile hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ atunci când a fost administrată în intervalul de doze terapeutice la animale și la om intacte, chiar și atunci când a fost administrată concomitent cu beta-blocante la om., Cu toate acestea, constatări similare au fost observate la pacienții normali sau bine compensați cu insuficiență cardiacă cu agenți cu efecte inotrope negative semnificative.amlodipina nu modifică funcția nodală sinoatrială sau conducerea atrioventriculară la animalele intacte sau la om. În studiile clinice în care amlodipina a fost administrată în asociere cu beta-blocante la pacienții cu hipertensiune arterială sau angină pectorală, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiografici.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil doze de 2.,5 mg până la 40 mg inhibă efectele presoare ale perfuziei cu angiotensină I. Durata de efectul inhibitor fost legate de doză, cu doze de olmesartan medoxomil >40 mg oferindu >90% inhibare la 24 de ore.
concentrațiile Plasmatice ale angiotensinei I și angiotensinei II și a activității reninei plasmatice (PRA) crește după administrarea unică și repetată de olmesartan medoxomil la subiecții sănătoși și la pacienții hipertensivi., Administrarea repetată de până la 80 mg olmesartan medoxomil a avut o influență minimă asupra aldosteronului și niciun efect asupra concentrațiilor serice de potasiu.
Farmacocinetica
farmacocinetica amlodipinei și olmesartan medoxomil de Azor sunt echivalente cu farmacocinetica amlodipinei și olmesartan medoxomil atunci când este administrat separat. Biodisponibilitatea ambelor componente este cu mult sub 100%, dar niciuna dintre componente nu este afectată de alimente., Efectiv de înjumătățire plasmatică al amlodipinei (45±11 ore) și olmesartan (7±1 ore) duce la o 2 – 3 ori acumularea de amlodipină și neglijabil acumularea de olmesartan cu administrare în doză unică zilnică.după administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină, absorbția produce concentrații plasmatice maxime între 6 și 12 ore. Biodisponibilitatea absolută este estimată între 64% și 90%.,
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil este rapid și complet bioactivated de ester de hidroliză a olmesartan în timpul absorbției din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea absolută a olmesartan medoxomil este de aproximativ 26%. După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă (Cmax) a olmesartanului este atinsă după 1 până la 2 ore. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea olmesartan medoxomil.,studiile Ex vivo au arătat că aproximativ 93% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice la pacienții hipertensivi. Concentrațiile plasmatice de amlodipină la starea de echilibru sunt atinse după 7 până la 8 zile de administrare zilnică consecutivă.
Olmesartan medoxomil
volumul de distribuție al olmesartan este de aproximativ 17 L. Olmesartan este puternic legat de proteinele plasmatice (99%) și nu pătrunde celulele roșii din sânge. Legarea de proteine este constantă la concentrații plasmatice de olmesartan cu mult peste intervalul obținut la dozele recomandate.,la șobolani, olmesartanul a traversat slab bariera hemato-encefalică, dacă este deloc. Olmesartanul a traversat bariera placentară la șobolani și a fost distribuit la făt. Olmesartanul a fost distribuit în lapte la niveluri scăzute la șobolani.
metabolizare și excreție
Amlodipina
Amlodipina este transformată în proporție mare (aproximativ 90%) în metaboliți inactivi prin metabolizare hepatică. Eliminarea din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 de ore. Zece procente din compusul părinte și 60% din metaboliți sunt excretați în urină.,
Olmesartan medoxomil
în Urma rapidă și completă de conversie de olmesartan medoxomil la olmesartan în timpul absorbției, nu există practic nici o continuare metabolismul ofolmesartan. Clearance-ul plasmatic Total de olmesartan este de 1,3 L/sec, cu un clearance renal de 0.6 L/sec. Aproximativ 35% la 50% din doza absorbită se regăsește în urină, în timp ce restul se elimină în fecale prin bilă.Olmesartanul pare să fie eliminat bifazic, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 13 ore., Olmesartanul prezintă o farmacocinetică lineară după doze orale unice de până la 320 mg și doze orale multiple de până la 80 mg. Concentrațiile de olmesartan la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 3 până la 5 zile și nu apare acumularea în plasmă în cazul administrării în doză unică zilnică.proprietățile farmacocinetice ale Azor la vârstnici sunt similare cu cele ale componentelor individuale.pacienții vârstnici prezintă un clearance scăzut al amlodipinei, cu o creștere a ASC de aproximativ 40% până la 60% și poate fi necesară o doză inițială mai mică.,
Olmesartan medoxomil
farmacocinetica olmesartan medoxomil a fost studiat la pacienții vârstnici (≥65 ani). În general, concentrațiile plasmatice maxime de olmesartan au fost similare la adulții tineri și la vârstnici. Acumularea modestă de olmesartan a fost observată la vârstnici cu doze repetate; Ascss, τ a fost cu 33% mai mare la pacienții vârstnici, corespunzând unei reduceri de aproximativ 30% a RCH.șaizeci și doi de pacienți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani au primit doze de amlodipină între 1, 25 mg și 20 mg., Clearance-ul ajustat în funcție de greutate și volumul de distribuție au fost similare valorilor la adulți.
Olmesartan medoxomil
farmacocinetica olmesartan medoxomil nu au fost investigate la pacienții <18 ani.
Sex
analiză farmacocinetică populațională a arătat că pacienții de sex feminin au avut aproximativ 15% mai mici distanțe de olmesartan decât pacienții de sex masculin. Sexul nu a avut niciun efect asupra clearance-ului amlodipinei.,
Olmesartan medoxomil
Minore au fost observate diferențe în farmacocinetica de olmesartan medoxomil la femei comparativ cu bărbații. ASC și Cmax au fost cu 10% până la 15% mai mari la femei decât la bărbați.
insuficiență renală
amlodipină
farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. De aceea, pacienților cu insuficiență renală li se poate administra doza inițială uzuală.
Olmesartan medoxomil
La pacienții cu insuficiență renală, concentrațiile serice de olmesartan au fost crescute în comparație cu subiecții cu funcție renală normală., După doze repetate, ASC s-a triplat aproximativ la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <20 mL/min). Farmacocinetica olmesartan medoxomil la pacienții hemodializați nu a fost studiat. Nu se recomandă ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală moderată până la marcată (clearance-ul creatininei <40 mL/min).,
insuficiență hepatică
amlodipină
pacienții cu insuficiență hepatică prezintă un clearance scăzut al amlodipinei, cu o creștere a ASC de aproximativ 40% până la 60%.
Olmesartan medoxomil
Crește în ASC0-∞ și Cmax au fost observate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată comparativ cu subiecții de control, cu o creștere a ASC de aproximativ 60%.
insuficiență cardiacă
amlodipină
pacienții cu insuficiență cardiacă prezintă un clearance scăzut al amlodipinei, cu o creștere a ASC de aproximativ 40% până la 60%.,
interacțiune medicamentoasă
agent de sechestrare a acidului biliar Colesevelam.
administrarea Concomitentă a 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg clorhidrat de clorhidrat de la subiecți sănătoși a dus la reducere de 28% a Cmax și 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai puțin de 4% și 15% a Cmax și ASC respectiv, au fost observate atunci când olmesartan medoxomil a fost administrat de 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam .,
Studiile Clinice
Azor
Un 8 săptămâni de studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele factorial studiu la pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la severă a fost realizată pentru a determina dacă tratamentul cu Azor a fost asociat cu o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale în comparație monoterapiilor respective., Studiul randomizat 1940 pacienții în mod egal la una din următoarele 12 brațe de tratament: placebo, cu monoterapie, tratamentul cu amlodipină 5 mg sau 10 mg, în monoterapie tratamentul cu olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg sau 40 mg, sau o combinație a tratamentului cu amlodipină/ olmesartan medoxomil, la doze de 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,și 10/40 mg. Pacienții au întrerupt tratamentul antihipertensiv anterior. Tensiunea arterială medie inițială a populației studiate a fost de 164/102 mmHg. Din cohorta totală, 970 de pacienți au fost tratați cu combinația ca terapie inițială.,tratamentul cu Azor a determinat reduceri semnificative statistic mai mari ale tensiunii arteriale diastolice și sistolice comparativ cu componentele respective ale monoterapiei.tabelul următor prezintă rezultatele reducerii medii a tensiunii arteriale sistolice și diastolice după 8 săptămâni de tratament cu Azor. Reducerile ajustate Placebo față de momentul inițial ale tensiunii arteriale au fost progresiv mai mari, odată cu creșterea dozei de amlodipină și olmesartan medoxomil din Azor.reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice așezate (mmHg): terapie combinată vs., Componentele monoterapiei(perioada de tratament dublu-orb)
efectul antihipertensiv al Azor a fost similar la pacienții cu sau fără medicație antihipertensivă, la pacienții cu sau fără diabet zaharat, la pacienții ≥65 ani și < 65 ani și la femei și bărbați. Există date limitate la pacienții ≥75 de ani.Azor a fost eficace în tratarea pacienților de culoare (de obicei o populație cu renină scăzută), iar amploarea reducerii tensiunii arteriale la pacienții de culoare s-a apropiat de cea observată la pacienții care nu sunt de culoare., Acest efect la pacienții de culoare a fost observat în cazul inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor de angiotensină și beta-blocantelor.
a tensiunii arteriale, s-a menținut pe întreaga perioadă de 24 de ore cu Azor, o dată pe zi, cu jgheab-to-peak rate pentru sistolice și diastolice de răspuns între 71% și 82%.
După finalizarea celor 8 săptămâni, dublu-orb, studiu controlat cu placebo, 1684 pacienții intrat într-o 44 de săptămâni de extensie deschisă și a primit terapie combinată cu amlodipină 5 mg plus olmesartan medoxomil 40 mg., Timpul de extensie deschisă, la pacienții a căror tensiune arterială nu a fost controlată în mod adecvat (de exemplu, nu realiza o presiune arterială scopul de <140/90 mmHg sau <130/80 mmHg la pacienții cu diabet zaharat) la amlodipină/olmesartan medoxomil 5/40 mg a fost stabilită la amlodipină /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Pacienții a căror tensiune arterială a fost încă nu sunt în mod adecvat controlate au fost oferite suplimentare hidroclorotiazidă 12,5 mg și, ulterior, 25 mg, ca, necesare pentru realizarea corespunzătoare tensiunii arteriale țintă.,nu există studii cu Azor care să demonstreze reduceri ale riscului cardiovascular la pacienții cu hipertensiune arterială, dar cel puțin un medicament similar din punct de vedere farmacologic a demonstrat astfel de beneficii.eficacitatea antihipertensivă a amlodipinei a fost demonstrată într-un total de 15 studii randomizate dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus 800 de pacienți tratați cu amlodipină și 538 de pacienți tratați cu placebo., Administrare o dată pe zi a produs semnificativă statistic placebo corectată cu reducerile în clinostatism și ortostatism tensiunea la 24 de ore post-doză, cu o medie de aproximativ 12/6 mmHg în poziția în picioare și 13/7 mmHg în poziția culcat pe spate la pacienții cu hipertensiune ușoară până la moderată. S-a observat menținerea efectului tensiunii arteriale pe parcursul intervalului de administrare de 24 de ore, cu o diferență mică între efectul maxim și efectul minim.
Olmesartan Medoxomil
efectele antihipertensive de olmesartan medoxomil au fost demonstrate în șapte studii controlate cu placebo, la doze variind de la 2.,5 mg până la 80 mg timp de 6 până la 12 săptămâni, fiecare prezentând reduceri semnificative statistic ale tensiunii arteriale maxime și minime. Un total de 2693 pacienți (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) cu hipertensiune arterială esențială au fost studiate. Tensiunea efect de scădere s-a menținut pe întreaga perioadă de 24 de ore cu olmesartan medoxomil o dată pe zi, cu jgheab-to-peak rate pentru sistolice și diastolice de răspuns între 60% și 80%.