Zusammenfassung
rechtsventrikuläre (RV) Dysfunktion ist die Haupttodesursache bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Unser Verständnis der Pathophysiologie der RV-Dysfunktion ist begrenzt, verbessert sich jedoch. Methoden zur besseren Diagnose von RV-Dysfunktion früher und Behandlungen, die speziell entwickelt wurden, um den Umbau zu minimieren oder umzukehren, werden wahrscheinlich die Ergebnisse verbessern., Wir überprüfen das aktuelle Verständnis der RV-Dysfunktion bei chronischer Drucküberlastung und führen einige neuartige Erkenntnisse ein, die auf jüngsten Untersuchungen zu Pathophysiologie, Diagnose und Behandlung basieren.
1. Einführung
Eine Dysfunktion des rechten Ventrikels (RV) kann in einer Reihe klinischer Szenarien auftreten, einschließlich Drucküberlastung, Kardiomyopathien, ischämischen, angeborenen oder klappenartigen Herzerkrankungen, Arrhythmien und Sepsis. Drucküberlastung kann akut oder chronisch auftreten., Die Diagnose basiert auf der Zusammenstellung von Daten aus der Anamnese und körperlichen Untersuchung, Elektrokardiogramm, Thoraxröntgen, Echokardiogramm und invasiver Hämodynamik. RV-Versagen ist fast überall mit einer schlechten Prognose verbunden. Früherkennung ist wichtig, um die Ergebnisse zu verbessern. Obwohl bei pulmonaler Klappenstenose eine Drucküberlastung auftreten kann, ist die häufigste Ursache für eine Drucküberlastung die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)., Jüngste Fortschritte, insbesondere im PAH-Management, haben die Bedeutung der RV-Funktion hervorgehoben und ein erneutes Interesse an einem besseren Verständnis ihrer Anpassung an Drucküberlastung geweckt. Dies zeigt sich insbesondere im vergangenen Jahr, in dem die RV-Funktion mehrmals überprüft wurde , ebenso wie die echokardiographischen Methoden zur Bildgebung des RV , die RV-Funktion in der Herz-und Thoraxchirurgie , die Mechanismen, die dem RV-Versagen bei PH zugrunde liegen, und die Behandlung von akuter rechter Herzinsuffizienz .
2., Chronische RV-Drucküberlastung
PAH ist definiert als ein mittlerer Pulmonalarteriendruck >25 mm Hg mit einem pulmonalen Kapillarkeildruck, einem linksatrialen Druck oder einem linksventrikulären enddiastolischen Druck ≤15 mm Hg . Historisch gesehen waren die langfristigen Ergebnisse aufgrund der fortschreitend zunehmenden Hypertonie, die zu einem schweren RV-Versagen führte, recht schlecht. Die klinischen Ergebnisse haben sich jedoch mit dem jüngsten Aufkommen mehrerer lungenspezifischer Vasodilatatoren wie Prostanoiden , Endothelinrezeptorantagonisten und Phosphodiesterase 5A (PDE5A)-Inhibitoren signifikant verbessert., Das mediane Überleben bei Patienten mit PAH ohne Behandlung beträgt 2,8 Jahre mit 1 -, 3-und 5-Jahres-Überlebensraten von 68%, 48% bzw. Bei kontinuierlicher Prostanoid-Behandlung hat sich das Überleben um 87-88%, 63-71% bzw. Ähnliche Ergebnisse wurden mit dem oralen Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan beobachtet (82-96% Überleben nach 1 Jahr; 67-89% 2-Jahres-Überleben) . RV-Funktion ist eine kritische Determinante der Patientenergebnisse in PAH und wurde vor kurzem als ein wichtiger Weg für die weitere Forschung anerkannt ., RV-Versagen ist das Endergebnis von PAH und die Ursache für mindestens 70% aller PAH-Todesfälle . Leider war es schwierig zu bestimmen, welche Patienten im Krankheitsverlauf zu RV-Versagen und zu welchem Zeitpunkt fortschreiten werden.
3. Pathophysiologie der RV-Anpassung an chronische Drucküberlastung
Eines der Schlüsselmerkmale der RV-Anpassung an chronische Drucküberlastung ist Hypertrophie. Im Allgemeinen wird dies auf eine erhöhte Wandspannung aufgrund eines erhöhten Drucks (Laplace-Gesetz) zurückzuführen sein. Die Myozytengröße nimmt durch die Synthese zusätzlicher Sarkomere zu ., Die extrazelluläre Matrix nimmt ebenfalls zu, was zu einer erhöhten Fibrose führt. Irgendwann ist die Anpassung angesichts der Drucküberlastung unzureichend, was zu einer Erweiterung, verminderter systolischer und diastolischer Funktion und offenkundigem Nierenversagen führt. Leider wird diese Abfolge von Ereignissen im RV nicht gut verstanden. Es gibt eine Abnahme der α-Subtyp-Myosin-Schwerkette relativ zum β-Subtyp, der an einer verminderten systolischen Funktion beteiligt ist . Die Aktinexpression wird auch in PAH verändert, ebenso wie der Troponinkomplex ., Drucküberlastung verursacht Veränderungen der β-Adrenorezeptor-und Angiotensin-Typ-1-Rezeptordichten. Wie bei LV-Versagen ist RV-Versagen mit einer Hochregulation des Renin-Angiotensin-Systems verbunden. RV-Ischämie wurde auch in PAH dokumentiert, was darauf hinweist, dass eine Nichtübereinstimmung von Sauerstoffangebot und-nachfrage wahrscheinlich mit der Entwicklung einer RV-Hypertrophie und-störung zusammenhängt, die auf eine verminderte Rekrutierung von Mikrogefäßen oder eine verringerte vasodilatatorische Kapazität zurückzuführen sein kann . Die Hochregulierung der Myozytenapoptose im drucküberladenen RV trägt wahrscheinlich auch zur fortschreitenden RV-Dysfunktion bei ., Die mitochondriale Stickoxid-Synthase (mtNOS) ist im hypertrophierten RV-Myokard hochreguliert und wird durch Behandlung mit dem PDE5A-Inhibitor Sildenafil teilweise umgekehrt . Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein , die einen Anstieg der PDE5-Expression , des Mitochondrienmembranpotentials und der Glukoseaufnahme im RV-Gewebe bei Patienten mit PAH zeigen, und können ein neuartiges Ziel für RV-spezifische therapeutische Interventionen darstellen .
Bei Patienten mit PAH wurde eine regionale Heterogenität von RV-Remodellierung und-dysfunktion beobachtet ., Hypertrophie ist am größten im RV-Ausflusstrakt und schlimmer bei Patienten mit dekompensierter RV-Funktion (Abbildung 1). Die regionale Wandverdickung als Maß für die regionale Funktion ist im Ausflusstrakt (Infundibulum) von Patienten unabhängig vom RV-Funktionsstatus signifikant verringert, wobei in dieser Region eine entsprechend erhöhte Wandspannung vorliegt., Erste Berichte aus unserer Gruppe deuten darauf hin, dass Veränderungen der regionalen RV-Struktur und-Funktion, insbesondere im Ausflusstrakt, einer offenen hämodynamischen RV-Dekompensation vorausgehen, da Patienten mit weniger schwerem RV-Versagen eine selektive Ausflusstrakthypertrophie aufweisen, während Patienten mit schwerem RV-Versagen eine generalisierte RV-Hypertrophie aufweisen., Diese Ergebnisse müssen prospektiv in Patientenkohorten bestätigt werden, in denen das Fortschreiten der Krankheit im Laufe der Zeit und der Behandlungen verfolgt werden kann, aber diese asymmetrische hypertrophe Reaktion steht im Einklang mit einer früheren Studie, in der eine größere Faserverkürzung im Ausflusstrakt im Vergleich zur RV-Sinusregion und ein sequentieller Zeitpunkt der Kontraktion in den beiden Regionen festgestellt wurde ., Hypertrophie und Dysfunktion im Ausflusstrakt können ein frühes Anzeichen für ein bevorstehendes RV-Versagen von RV sein und darauf hindeuten, dass ein besseres Verständnis des RV-Umbaus auf regionaler Ebene unser Wissen über die RV-Reaktion auf Krankheiten erheblich verbessern kann.
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Regionale Heterogenität der RV Umbau und Dysfunktion bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie beobachtet., Die Patienten wurden basierend auf hämodynamischen Parametern in eine von drei Gruppen eingeteilt: Normal (normaler Lungenarteriendruck, definiert als mittlerer PA-Druck ≤25 mmHg), PH-C (PH mit hämodynamisch kompensierter RV-Funktion, definiert als mittlerer PA-Druck >25 mmHg und rechter Vorhofdruck <10 mmHg) und PH-D (PH mit hämodynamisch dekompensierter RV-Funktion, definiert als mittlerer PA-Druck ≥25 mmHg und RA Druck ≥10 mmHg). (a) Regionale RV-Wandstärke in Enddiastole (ED, gefüllte Symbole) und Endsystole (ES, offene Symbole)., (b) Entsprechende gebrochene Wand Verdickung. *𝑃<0.05 PH-C versus Normal-oder PH-D versus Normal; †𝑃<0.05 PH-D versus PH-C, ab .
4., Identifizierung der RV-Dysfunktion
Die Identifizierung der RV-Dysfunktion in weniger schweren Stadien, die eine frühere Intervention und möglicherweise bessere Langzeitergebnisse ermöglichen würde, war weitgehend auf komplexe dreidimensionale RV-Geometrie beschränkt, die der Annahme eines einfachen Ellipsoids, komplexer LV/Septum-Interaktionen und fehlender akzeptierter Ansätze zur Beurteilung der regionalen und organbezogenen RV-Funktion trotzt. Aktuelle Marker für RV-Versagen, die mit schlechten Ergebnissen in Verbindung gebracht wurden, erkennen nur Erkrankungen im Endstadium. Es gab mehrere neuere Ansätze, um RV-Dysfunktion besser zu identifizieren.,
Der klinisch anerkannte Goldstandard zur Identifizierung von RV-Dysfunktion und zum Verständnis der Physiologie im drucküberladenen Zustand bleibt die invasive Hämodynamik . Rechter Vorhofdruck, Herzzeitvolumen und mittlerer pulmonaler arterieller Druck waren alle prognostisch für die Ergebnisse in PAH . Die Messung der Hämodynamik mit Bewegung kann PAH, die in Ruhe nicht offensichtlich ist, weiter identifizieren, von einer LV-diastolischen Dysfunktion unterscheiden und die Prognose unterstützen (Versagen, das Herzzeitvolumen bei Bewegung zu erhöhen) ., Druck-Volumen-Schleifen der RV-Funktion bei chronischer PAH können zusätzliche Informationen liefern, die über die Standardhämodynamik hinausgehen. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Prostacyclin die ventrikulär-vaskuläre Kopplung verbessert (Verhältnis der Kontraktilität gemäß der end-systolischen Druck-Volumen-Beziehung, Ees, zur Nachlast gemäß Definition der pulmonalen arteriellen Elastanz, die selbst das Verhältnis des end-systolischen Drucks zum Schlaganfallvolumen ist; Abbildung 2) ., Diese Methode wurde verwendet, um eine erhöhte Kontraktilität (end-systolische Druck-Volumen-Beziehung, Ees) trotz geringerer Herzzeitleistung und ventrikulär-vaskulärer Entkopplung (niedrigeres Verhältnis von Ees zu pulmonaler arterieller Elastanz, Ea) in PAH zu zeigen . Maßnahmen der Hämodynamik, die die Pulsation des pulmonalen Blutflusses berücksichtigen, bieten weiterhin die Möglichkeit, die hydraulische Belastung, auf die das RV stößt, besser zu verstehen. Eine erhöhte Gefäßsteifigkeit führt zu erhöhten Flüssigkeitswellenreflexionen und einer erhöhten RV-Pumpenarbeitsbelastung., Während der pulmonale Gefäßwiderstand (transpulmonaler Gradient geteilt durch Herzzeitvolumen) die klinische Standardmessung der pulmonalen Gefäßlast ist, liefert dies nur Informationen über die statische Belastung. 1/3 − 1/2 der Lungenbelastung (Hydraulikleistung) ist jedoch auf die pulsierende Natur des Blutflusses zurückzuführen . Die Last in einem pulsatilen Strömungssystem ist besser durch die Eingangsimpedanz gekennzeichnet. Eine kürzlich durchgeführte Studie zur pulmonalen vaskulären Eingangsimpedanz bei 49 pädiatrischen Patienten mit PAH prognostizierte klinische Ergebnisse um ein Jahr besser als der pulmonale vaskuläre Widerstand ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
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Example of ventricular-vascular coupling analysis., Systolische Anteile der RV-Druck-Volumen-Kurven, die endsystolische Elastanz-(Ees) und arterielle Elastanz – (Ea) Linien zeigen. Die ventrikulär-vaskuläre Kopplung (Ees/Ea) wird mit Prostacyclin aufgrund einer Abnahme der arteriellen Elastanz (Ea) bei einem Hund mit akutem RV-Versagen durch vorübergehende Lungenarterienverengung verbessert. (a) Vor der prostacyclin-infusion. (b) Nach der prostacyclin-infusion. (c) Ventrikulär-vaskuläre Kopplungseffizienz (Ees/Ea) zu Studienbeginn während der Verengung der Lungenarterien (Konstr.,), nach der Freisetzung der Lungenarterie und während der Prostacyclininfusion in 2 Dosen (𝑛=7; Werte sind Mittel + Standardfehler). #𝑃<0.05 im Vergleich zur Basislinie; §𝑃<0.05 im Vergleich zur Freigabe, angepasst von .
Die Echokardiographie ist eine klinische Standardmethode zur Beurteilung des RV in PAH. Es hat, als Hauptvorteil, seine nichtinvasive Natur, die sequentielle Studien im Laufe der Zeit und eine gute Visualisierung der wichtigsten RV-Strukturen und-Funktionen auf dynamische Weise ermöglicht., Obwohl eine echokardiographische Beurteilung des Pulmonalarteriendrucks aus dem Trikuspidal-Regurgitatorstrahl erfolgen kann, müssen Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage der PAH-Hämodynamik invasiv bestätigt werden. Darüber hinaus ist die Fähigkeit, den Druck der Lungenarterie durch den Trikuspidal-Regurgitatorstrahl abzuschätzen, sehr nützlich, obwohl für Behandlungsentscheidungen in der PAH-Hämodynamik invasiv bestätigt werden muss., Fractional Area Change (FAC) als Ersatz für die Ejektionsfraktion wird durch Analyse der Differenz der Querschnittsfläche des RV in Systole und Diastole berechnet und hat in kleinen Studien einen prognostischen Wert, ebenso wie RV-Vergrößerung, Trikuspidalaufstoßen, Perikarderguss und der Tei-Index (Myokardleistung). Neuere Techniken umfassen Tissue Doppler Imaging (TDI) und Speckle Tracking. Die maximale systolische Belastung der RV – freien Wand durch TDI ist bei PH-Patienten reduziert, und dieses Maß korreliert mit dem transpulmonalen Gradienten, dem pulmonalen Gefäßwiderstand und dem Herzindex ., Es wurde festgestellt, dass die RV-freie Wandspitze der systolischen Belastung mit dem PH-Wert abnimmt und mit der RV-Dekompensation weiter abnimmt . TDI des RV hat auch eine gute Korrelation mit der von der RV-Ejektionsfraktion abgeleiteten Herzmagnetresonanz (CMR) gezeigt . Das Speckle-Tracking wurde auch zur Quantifizierung des RV-Myokardstamms verwendet und kann eine wertvolle Methode zum Nachweis präklinischer Erkrankungen sein, da es geringfügige Veränderungen erkennt, die nicht leicht durch TDI quantifiziert werden können., Zum Beispiel haben Speckle-Tracking-RV – Myokardbelastungsmuster eine abnormale RV-Kontraktion bei systemischen Sklerose-Patienten mit normalem Lungendruck identifiziert, selbst wenn andere Marker wie die trikuspidalförmige systolische Exkursion auf der Ebene der Ringebene von normal unverändert waren . Eine zuverlässige Methode zur Identifizierung einer präklinischen RV-Dysfunktion wäre ein wichtiger Fortschritt in der RV-Bildgebung. Die dreidimensionale Echokardiographie wurde als Methode zur Beurteilung von RV-Volumina validiert und zur Bewertung der RV-Funktion verwendet ., Einschränkungen der Echokardiographie umfassen begrenzte akustische Fenster zur Abbildung der komplexen dreidimensionalen Struktur des RV.
CMR war nützlich für die anatomische Beurteilung des RV und in jüngerer Zeit auch für die funktionelle Beurteilung. Zwei aktuelle Reviews von CMR in PAH wurden kürzlich veröffentlicht . Messungen des RV-Volumens, der Masse und des Schlaganfallindex durch CMR sagten ein 1-Jahres-Überleben bei 64 PAH-Patienten voraus ., Es wurde berichtet, dass Messungen der PA-Steifigkeit durch CMR (Pulsation, Compliance, Kapazität, Distensibilität, Elastizitätsmodul und der druckunabhängige Steifigkeitsindex) ein empfindliches Maß für frühe PAH sind . Blutflussbildgebung durch CMR wurde verwendet, um Wirbel des Blutflusses in der Hauptpulmonalarterie von Patienten mit PAH zu erkennen . Viele, wenn nicht die meisten Maße der RV-Funktion durch CMR sind jedoch noch nicht standardisiert.,
Die Computertomographie (CT) kann aufgrund ihrer hohen räumlichen Auflösung, Zugänglichkeit und schnellen Scanzeiten auch nützlich sein, um ihre Struktur und Funktion zu beurteilen, obwohl sie durch Strahlung und Kontrastbelastung begrenzt ist . CT wurde verwendet, um regional heterogene RV-Remodellierung und Dysfunktion bei pulmonaler Hypertonie zu identifizieren . Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen einer Studie von CMR und Echokardiographie, die eine stärkere Faserverkürzung im Ausflusstrakt im Vergleich zur RV-Sinusregion feststellte .
5., Behandlung von Drucküberlastungsinduzierter RV-Dysfunktion
Klinische Studien Daten sind hinsichtlich der Wirkung einer PAH-spezifischen Behandlung auf die RV-Funktion sowie Daten zu einer spezifischen Therapie für RV-Dysfunktion noch recht begrenzt. Eine Regression der RV-Hypertrophie wurde nach 1-jähriger Behandlung mit hochdosiertem Calciumkanalblocker beobachtet . Die Behandlung mit Prostacyclin wurde mit einem bescheidenen RV-Reverse-Umbau in Verbindung gebracht, der insbesondere eine gewisse Dilatation und Sphärizität umkehrt, sowie ein verbessertes RV-Schlaganfallvolumen ., In einer kleinen retrospektiven Studie führte der Endothelinrezeptorantagonist Bosentan zu Verbesserungen der invasiven Hämodynamik, des funktionellen Status und eines Trends zur Verbesserung des RV-Schlaganfallvolumens, jedoch keine signifikante Änderung des RV-Volumens oder der Ejektionsfraktion . Der PDE5A-Inhibitor Sildenafil erhöht die RV-Kontraktilität in isolierten Rattenherzpräparaten und einzelnen Kardiomyozyten . Eine mindestens eine laufende multizentrische PAH-Behandlungsstudie (mit Bosentan) untersucht derzeit das Ansprechen von RV auf die Behandlung mit serieller Herz-MRT mit Ergebnissen, über die hoffentlich im nächsten Jahr berichtet wird .,
Es gibt einige einzigartige Therapien in der Frühphasenuntersuchung, von denen speziell berichtet wurde, um die RV-Funktion im drucküberladenen Zustand zu verbessern. Ein Pflanzenextrakt verbesserte die RV-Funktion in einem Rattenmodell von PAH mit schwerem RV-Versagen . Eine gewebetechnische Skelett-Myoblastplatte verbesserte die RV-diastolische Funktion, minimierte die Fibrose und erhöhte die Kapillardichte in einem Rattenmodell von PAH . Es wurde eine vorgeschlagene Rolle für die RV-Stimulation als Herzresynchronisationstherapie bei PAH vorgeschlagen, da eine RV-dyssynchrone Kontraktion beobachtet wurde, um mit der Schwere der Erkrankung zu korrelieren .
6., Fazit
Obwohl unser Wissen über RV-Dysfunktion bei chronischer Drucküberlastung voranschreitet, muss noch viel verstanden werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Auswirkungen von PAH auf ventrikulär-vaskuläre Wechselwirkungen und der Frage gewidmet werden, wie pathophysiologische Störungen zu Funktionsstörungen auf Organebene führen. Regionale Bewertungen des RV können einen Weg zum besseren Verständnis der Mechanismen der RV-Dysfunktion und einer früheren Diagnose bieten, da die nichthomogene RV-Anpassung ein früher Marker für ein bevorstehendes RV-Versagen bei PAH zu sein scheint., Wichtig ist, dass neuartige Therapien zur spezifischen Verbesserung der RV-Remodellierung und-dysfunktion bei chronischer Drucküberlastung dringend erforderlich sind.
Disclosures
Dr. M. A. Simon berichtet, dass er Beratungsgebühren erhält oder in bezahlten Beiräten für Gilead tätig ist und Vorlesungsgebühren von United Therapeutics und Gilead erhält. Dr. M. R. Pinsky hat keinen Interessenkonflikt.
Bestätigung
NHLBI gewährt KL2 RR024154, HL073198 und HL67181. Die Inhalte liegen ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und stellen nicht unbedingt die offizielle Sichtweise von NCRR oder NIH dar., Informationen zu NCRR finden Sie unter http://www.ncrr.nih.gov/. Informationen zur Neuentwicklung des klinischen Forschungsunternehmens erhalten Sie unter http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.