farmacologia clínica
mecanismo de Acção
Lisinopril inibe a enzima de conversão da angiotensina (ECA) em seres humanos e animais. A ECA é uma dipeptidase peptidil que catalisa a conversão da angiotensina I para a substância vasoconstritora, a angiotensina II. a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal. Os efeitos benéficos do lisinopril na hipertensão e na insuficiência cardíaca parecem resultar principalmente da supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona.,A inibição da ECA resulta numa diminuição da angiotensina II plasmática, que conduz à actividade vasopressora diminuída e à diminuição da secreção de aldosterona. Esta diminuição pode resultar num pequeno aumento do potássio sérico. Inhypertensive pacientes com função renal normal tratados com Zestril sozinho forup 24 semanas, a média de aumento no potássio sérico foi de cerca de 0,1 mEq/L; no entanto, cerca de 15% dos pacientes tiveram aumentos superiores a 0,5 mEq/L e a, aproximadamente, 6% tiveram uma diminuição superior a 0,5 mEq/L., No samestudy, os pacientes tratados com Zestril e hidroclorotiazida para até 24 weekshad uma diminuição média no potássio sérico de 0,1 mEq/L; cerca de 4% ofpatients tiveram aumentos superiores a 0,5 mEq/L e, aproximadamente, 12% tinham adecrease maior que 0,5 mEq/L . A reacção negativa da remoção da angiontena II com a secreção de renina conduz a um aumento da actividade da plasmarenina.
ECA é idêntica à cininase, uma enzima que degradesbradiquinina. A questão de saber se o aumento dos níveis de bradiquinina, um vasodepressorpeptido potente, desempenha um papel nos efeitos terapêuticos de Zestril permanece por esclarecer.,apesar de o mecanismo através do qual Zestril reduz a pressão sanguínea ser considerado primariamente supressão do sistema therenina-angiotensina-aldosterona, Zestril é anti-hipertensor mesmo em doentes com hipertensão renina baixa. Apesar de o Zestril ter sido anti-hipertensor em todas as raças estudadas, os doentes hipertensos negros (geralmente uma população com baixo índice de renipertensividade) tiveram uma resposta média à monoterapia inferior à dos doentes não-negros.,além disso, a administração concomitante de Zestril e dicloridrato de aliscireno reduziu a pressão arterial em doentes negros e não negros e as diferenças raciais na resposta à pressão arterial não foram persistentes.
farmacodinâmica
hipertensão
doentes adultos: a administração de topatas de Zestril com hipertensão resulta numa redução da pressão do supino e do sangue standing para aproximadamente a mesma extensão sem taquicardia compensatória., Em geral, não se observa hipotensão sintomática ortostática embora possa ocorrer e deva ser antecipada em doentes com depleção do volume e/ou do sal . Quando administrados juntamente com diuréticos tipo-tiazida, os efeitos de redução da pressão arterial dos dois fármacos são aproximadamente aditivos.
na maioria dos doentes estudados, o início da actividade antihipertensiva foi observado uma hora após a administração oral de um dos de Zestril individual, com a redução máxima da pressão arterial atingida em 6 horas., Althoughan efeito anti-hipertensivo foi observada 24 horas após a administração com recommendedsingle doses diárias, o efeito foi mais consistente e o efeito médio wasconsiderably maior em alguns estudos com doses de 20 mg ou mais do que com lowerdoses; no entanto, em todas as doses estudadas, a média do efeito anti-hipertensivo wassubstantially menores de 24 horas após a administração do que era de 6 horas após a administração.os efeitos antihipertensores de Zestril são mantidos durante a terapêutica a longo prazo., A interrupção abrupta de Zestril não foi associada a um rápido aumento da pressão arterial ou a um aumento significativo da pressão arterial em comparação com os níveis anteriores ao tratamento.
Não-Esteróides Anti-Inflamatórios
Em um estudo com 36 pacientes com leve para moderatehypertension onde os efeitos anti-hipertensivos de Zestril só foram comparedto Zestril administrado concomitantemente com indometacina, o uso de indometacina foi associatedwith um efeito reduzido, embora a diferença entre os dois regimes foi notsignificant.,doentes adultos: após administração oral de Zestril, as concentrações séricas máximas de lisinopril ocorrem em cerca de 7 horas,embora tenha havido uma tendência para um pequeno atraso no tempo necessário para atingir concentrações séricas máximas em doentes com enfarte agudo do miocárdio. Os alimentos não alteram a indisponibilidade do Zestril. A diminuição das concentrações séricas apresenta uma fase terminal prolongada, que não contribui para a acumulação do fármaco. Esta terminalfase provavelmente representa a ligação saturável à ECA e não é proporcional à dose., Após a administração de doses múltiplas, O lisinopril apresenta uma semi-vida efectiva de 12 horas.o Lisinopril não parece estar ligado a outras serumproteinas. O Lisinopril não sofre metabolismo e é excretado sem alterações na urina. Com base na recuperação urinária, a extensão média da absorção de lisinopril é de aproximadamente 25%, com grande variabilidade inter-individual (6-60%)em todas as doses testadas (5-80 mg)., A biodisponibilidade absoluta do lisinopril é reduzida para 16% em doentes com insuficiência cardíaca congestiva estável das classes II-IV da NYHA e o volume de distribuição parece ser ligeiramente inferior ao dos indivíduos normais. A biodisponibilidade oral do lisinopril em doentes com enfarte agudo do miocárdio é semelhante à dos voluntários saudáveis.a função renal diminuída diminui a eliminação do lisinopril, que é excretado principalmente pelos rins, mas esta decrease só se torna clinicamente importante quando o rateio de filtração glomerular é inferior a 30 mL/min., Acima desta taxa de filtração glomerular, a semi-vida de eliminação é pouco alterada. No entanto, com maior compromisso, os níveis de pico e de troughlisinopril aumentam, o tempo para o pico de concentração aumenta e o tempo para manter o estado estacionário é prolongado .O Lisinopril pode ser removido por hemodiálise.doentes pediátricos: a farmacocinética do lisinopril foi estudada em 29 doentes hipertensos pediátricos entre 6 e 16 anos com taxa de filtração glomerular
30 mL/min/1, 73 M. Após administração de 0, 1 a 0.,2 mg por kg, as concentrações plasmáticas máximas de lisinopril no estado estacionário ocorreram em 6 horas e a extensão da absorção com base na recuperação urinária foi de cerca de 28%. Estes valores são semelhantes aos obtidos anteriormente em adultos. O valor típico da clearance oral de lisinopril (clearance sistémica/absolutebioavailability) numa criança com 30 kg é de 10 L/h, O que aumenta a proporção da função renal., Em um ensaio multicêntrico, aberto pharmacokineticstudy de oral diária lisinopril em 22 pediátrica hipertensos withstable transplante renal (idades entre 7-17 anos; taxa de filtração glomerular estimada > 30 mL/min/1.73 m2), dose normalizada exposições foram no intervalo reportedpreviously em crianças sem um transplante de rim.foram realizados dois estudos de resposta à dose utilizando um regime posológico de uma vez por dia em 438 doentes hipertensos ligeiros a moderados, não submetidos a um diurético.A pressão arterial foi medida 24 horas após a administração., Em alguns doentes foi observado um efeito antihipertensor de Zestril com 5 mg de Zestril. No entanto, em ambos os estudos, a redução da pressão sanguínea ocorreu mais cedo e foi maior nos doentes tratados com 10, 20 ou 80 mg de Zestril do que nos doentes tratados com 5 mg de Zestril.em estudos clínicos controlados em doentes com hipertensão tomoderada ligeira, os doentes foram tratados com Zestril 20-80 mg por dia, hidroclorotiazida 12.,5-50 mg por dia ou atenolol 50-200 mg por dia; e noutros estudos de doentes com hipertensão moderada a grave, os doentes foram tratados com Zestril 20-80 mg por dia ou metoprolol 100-200 mg por dia. Zestril demonstrou reduções superiores da sistólica e diastólica em comparação com a hidroclorotiazida numa população de 75% caucasiana. O Zestril foi aproximadamente equivalente ao toatenolol e ao metoprolol na redução da pressão arterial diastólica e teve alguns efeitos mais graves na pressão arterial sistólica.,Zestril teve reduções similares da pressão arterial e efeitos indesejáveis em doentes mais novos e mais velhos ( > 65 anos). Foi menos eficaz na redução da pressão arterial em negros do que em caucasianos.
nos estudos hemodinâmicos de Zestril em doentes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução da resistência arterial periférica com pouca ou nenhuma alteração na potência Cardíaca e na frequência cardíaca., Num estudo realizado em nove doentes hipertensos, após a administração de Zestril, verificou-se um aumento do fluxo sanguíneo renal médio que não foi significativo. Os dados de vários pequenos estudos são inconsistentes no que se refere ao efeito do lisinopril na taxa de filtração glomerular em doentes com forte intensidade e função renal normal, mas sugerem que as alterações, em caso afirmativo, não são grandes.Zestril demonstrou ser bem tolerado e eficaz na redução da pressão arterial em doentes com hipertensão renovascular .,
Pacientes Pediátricos: Em um estudo clínico involving115 hipertensos, pacientes pediátricos de 6 a 16 anos de idade, pacientes que pesava < 50 kg recebido 0.625, 2.5 ou de Zestril 20 mg uma vez ao dia andpatients que pesava ≥ 50 kg recebido 1.25, 5 ou 40 mg de Zestrilonce diariamente. No final de 2 semanas, Zestril baixou a pressão arterial no Vale, de forma dependente da adose, com eficácia anti-hipertensiva demonstrada em doses
1, 25 mg (0, 02 mg por kg)., Este efeito foi confirmado numa fase de retirada aleatória, em que a pressão diastólica aumentou cerca de 9 mmHg mais em doentes randomizados para placebo do que em doentes que permaneceram nas doses média e alta de lisinopril. O efeito antihipertensor dependente do Zestril foi consistente em vários subgrupos demográficos: idade, estágio Tanner,sexo e raça. Neste estudo, o lisinopril foi geralmente bem tolerado.,nos estudos pediátricos acima mencionados, Zestril foi administrado comprimidos de eiteras ou numa suspensão para crianças e lactentes que não foram capazes de sebo ou que necessitaram de uma dose mais baixa do que a disponível na forma de comprimidos.
insuficiência cardíaca
em dois estudos clínicos controlados com placebo, com a duração de 12 semanas, a adição de Zestril até 20 mg por dia a digitálicos e diuréticos. A associação de Zestril, digitálicos e diuréticos reduziu os seguintes sinais e sintomas de insuficiência cardíaca: edema, crepes, dispneia nocturna paroxística e distensão venosa jugular., Num dos estudos, a combinação de Zestril, digitálicos e diuréticos reduziu a ortopneia, a presença de terceiro coração e o número de doentes classificados nas classes III e IV da NYHA; e melhorou a tolerância ao exercício. Um grande estudo (mais de 3000 doentes) de sobrevivência, o ensaio theATLAS, que comparou 2, 5 e 35 mg de lisinopril em doentes com insuficiência sistólica, mostrou que a dose mais elevada de lisinopril teve resultados pelo menos favoráveis à dose mais baixa.,durante os ensaios clínicos controlados no início, em doentes com insuficiência cardíaca sistólica em tratamento com digitálicos e diuréticos, doses únicas de Zestril resultaram na diminuição da pressão capilar pulmonar, da resistência sistémica e da pressão arterial, acompanhada por um aumento do débito cardíaco e sem alteração da frequência cardíaca.,o estudo Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell’Infartomiocardico(Gisi-3) foi um estudo multicêntrico, controlado, aleatorizado, sem ocultação, conduzido em 19.394 doentes com enfarte agudo do miocárdio (em) admitidos numa unidade de cuidados coronários. Foi concebido para examinar os efeitos do tratamento a curto prazo (6 semanas) com lisinopril, nitratos, a sua combinação,ou sem terapêutica com mortalidade a curto prazo (6 semanas) e com morte a longo prazo e com insuficiência cardíaca evidente., Hemodynamicallystable pacientes presentingwithin 24 horas do início dos sintomas foram randomizados em 2 x 2 factorial design,seis semanas de 1) Zestril sozinho (n=4841), 2) nitratos sozinho (n=4869),3) Zestril além de nitratos (n=4841), ou 4) abra controle (n=4843). Todos os pacientes receberam terapias de rotina, incluindo trombolíticos (72%), aspirina (84%) e bloqueador abeta (31%), conforme apropriado, normalmente utilizados em pacientes com miocardite aguda (em).,
O protocolo excluídos os pacientes com hipotensão (systolicblood pressão ≤ 100 mm hg), insuficiência cardíaca grave, choque cardiogênico, andrenal disfunção (creatinina sérica > 2 mg por dL e/ou proteinúria > 500mg a cada 24 h). Os doentes aleatorizados para Zestril receberam 5 mg nas 24 horas seguintes ao início dos sintomas, 5 mg após 24 horas e depois 10 mg por dia.Os doentes com pressão arterial sistólica inferior a 120 mmHg no início receberam 2, 5 mg de Zestril., Se ocorreu hipotensão, a dose de Zestril foi reduzida ou se ocorreu hipotensão Zestril foi interrompida .
Os desfechos primários do estudo foram o overallmortality em 6 semanas e um combinado ponto final em 6 meses após o myocardialinfarction, que consiste no número de pacientes que morreram, tinha mais tarde (dia 4) clinicalcongestive insuficiência cardíaca, ou teve ampla ventricular esquerda danos definido asejection fração ≤ 35% ou um acinéticos-discinéticos pontuação igual ou superior a 45%. Os doentes tratados com Zestril (n=9646), em monoterapia ou com nitratos, apresentaram um risco de morte 11% inferior (p = 0.,4) comparativamente aos doentes que não receberam Zestril(n=9672) (6, 4% vs. 7, 2%, respectivamente) às seis semanas. Embora patientsrandomized para receber Zestril até seis semanas, a situação também não era numericamente betteron o combinado ponto final no prazo de 6 meses, a natureza aberta da avaliação ofheart falha, perda substancial para acompanhamento ecocardiograma e substancial excessuse de Zestril entre 6 semanas e 6 meses no grupo randomizado para 6 weeksof lisinopril, impede qualquer conclusão sobre este ponto final.os doentes com enfarte agudo do miocárdio, tratados com Zestril, tiveram um aumento (9, 0% versus 3.,7%) a incidência de persistentes hipotensão(pressão arterial sistólica < 90 mmHg por mais de 1 hora) e renaldysfunction (de 2,4% versus 1,1%) no hospital-e em seis semanas (increasingcreatinine concentração para mais de 3 mg por dL ou uma duplicação ou mais de thebaseline concentração de creatinina sérica) .