AVISOS
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PRECAUÇÕES
Miopatia/Rabdomiólise
Sinvastatina provoca ocasionalmente miopatia se manifesta como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza com creatina quinase acima de dez vezes o limite superior do normal (LSN). A miopatia, por vezes, assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, e ocorreram casos raros de morte., O risco de miopatia é aumentado pelo aumento dos níveis plasmáticos de sinvastatina e ácido da sinvastatina. Os factores predisponentes para a miopatia incluem idade avançada (≥65 anos), sexo feminino, hipotiroidismo não controlado e compromisso renal. Os doentes chineses podem estar em maior risco de miopatia .o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, está relacionado com a dose. Numa base de dados de ensaios clínicos na qual 41.413 doentes foram tratados com sinvastatina, 24. 747 (aproximadamente 60%) dos quais foram incluídos em estudos com um seguimento mediano de pelo menos 4 anos, a incidência de miopatia foi aproximadamente 0.,03% e 0, 08% com 20 e 40 mg/dia, respectivamente. A incidência de miopatia com 80 mg (0, 61%) foi desproporcionadamente superior à observada com as doses mais baixas. Nestes ensaios, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns medicamentos com interacção foram excluídos.
num ensaio clínico no qual 12.064 doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio foram tratados com sinvastatina (seguimento médio 6.,7 anos), a incidência de miopatia (definido como inexplicável, fraqueza muscular ou dor com um séricos de creatina quinase >10 vezes o limite superior do normal ) em pacientes em 80 mg/dia foi de cerca de 0,9% em comparação com 0,02% para os pacientes em 20 mg/dia. A incidência de rabdomiólise (definida como miopatia com uma CK
40 vezes LSN) em doentes com 80 mg/dia foi aproximadamente 0, 4% comparada com 0% em doentes com 20 mg/dia., A incidência de miopatia, incluindo rabdomiólise, foi mais elevada durante o primeiro ano e depois diminuiu notavelmente durante os anos subsequentes de tratamento. Neste ensaio, os doentes foram cuidadosamente monitorizados e alguns medicamentos em interacção foram excluídos.
o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, é maior em doentes tratados com sinvastatina 80 mg comparativamente com outras terapêuticas de estatinas com eficácia similar ou superior na redução do C-LDL e em comparação com doses mais baixas de sinvastatina., Por conseguinte, a dose de 10/80-mg de VYTORIN deve ser utilizada apenas em pacientes que tenham tomado 10/80 mg de VYTORIN cronicamente (por exemplo, durante 12 meses ou mais) sem evidência de toxicidade muscular .Se, no entanto, um doente que está actualmente a tolerar a dose de 10/80-mg de VYTORIN necessitar de ser iniciado com um fármaco em interacção que está contra-indicado ou está associado a um limite de dose para a sinvastatina, o doente deve ser mudado para um regime alternativo de estatina ou estatina com menor potencial para a interacção fármaco-fármaco., Os doentes devem ser avisados do aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e devem notificar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. Se ocorrerem sintomas graves, o tratamento deve ser interrompido imediatamente .no estudo da protecção cardíaca e Renal (SHARP), 9270 doentes com doença renal crónica receberam 10 / 20 mg diários de VYTORINA (n=4650) ou placebo (n=4620). Durante um período mediano de acompanhamento de 4.,9 anos, a incidência de miopatia (definido como inexplicável, fraqueza muscular ou dor com um séricos de creatina quinase >10 vezes o limite superior do normal ) foi de 0,2% para VYTORIN e 0,1% para o placebo: a incidência de rabdomiólise (definido como miopatia com um CK > 40 vezes o LSN) foi de 0,09% para VYTORIN e 0,02% para o placebo.na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram notificados casos de miopatia e rabdomiólise. A maioria dos doentes que desenvolveram rabdomiólise estavam a tomar uma estatina antes de iniciar o ezetimiba., No entanto, foi notificada rabdomiólise com ezetimiba em monoterapia e com a adição de ezetimiba a agentes que se sabe estarem associados a um risco aumentado de rabdomiólise, tais como derivados do ácido fibrico. A VYTORINA e um fenofibrato, se estiverem a tomar concomitantemente, devem ambos ser imediatamente interrompidos se for diagnosticada ou suspeita de miopatia.,
Todos os pacientes de iniciar o tratamento com VYTORIN ou cuja dose de VYTORIN é maior deve ser avisada do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e disse para relatar prontamente anyunexplained dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se for acompanhada de mal-estar ou feveror se o músculo sinais e sintomas persistirem após a suspensão de VYTORIN. A terapêutica com VYTORIN deve continuar imediatamente se for diagnosticada ou suspeita de miopatia. Na maioria dos casos, os sintomas musculares e os aumentos da CK resolveram-se quando o tratamento com sinvastatina foi imediatamente interrompido., Podem ser consideradas determinações periódicas de CK em doentes que iniciem o tratamento com VYTORIN ou cuja dose esteja a ser aumentada, mas não há garantias de que essa monitorização previna a miopatia.
muitos dos doentes que desenvolveram rabdomiólise em terapêutica com sinvastatina tiveram histórias clínicas complicadas, incluindo insuficiência renal geralmente em consequência de diabetes mellitus de longa data. Estes doentes a tomar VYTORIN merecem uma monitorização mais rigorosa.a terapêutica com VYTORIN deve ser interrompida se ocorrerem níveis marcadamente elevados de CPK ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia., VYTORIN terapia deve também ser temporariamente retido em qualquer paciente sofrer uma aguda ou grave condição predisponente para o desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise, por exemplo, sepse; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma; graves metabólico, endócrino, ou distúrbios eletrolíticos; ou epilepsia não controlada.o risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado por níveis plasmáticos elevados de sinvastatina e ácido da sinvastatina. A sinvastatina é metabolizada pela isoforma 3A4 do citocromo P450., Alguns fármacos que inibem esta via metabólica podem aumentar os níveis plasmáticos da sinvastatina e podem aumentar o risco de miopatia. Estes incluem itraconazol, cetoconazol, posaconazol e voriconazol, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina, e o ketolide antibiótico telitromicina, inibidores da protease do HIV, boceprevir, o telaprevir, o antidepressivo nefazodona, cobicistat produtos que contenham, ou sumo de toranja. A combinação destes medicamentos com VYTORIN está contra-indicada., Se o tratamento a curto prazo com fortes inibidores da CYP3A4 for inevitável, a terapêutica com VYTORINA deve ser suspensa durante o decurso do tratamento .a utilização combinada de VYTORIN com gemfibrozil, ciclosporina ou danazol está contra-indicada .recomenda-se precaução na prescrição de fenofibratos com VYTORINA, uma vez que estes fármacos podem causar miopatia quando administrados isoladamente e o risco aumenta quando co-administrados .,foram notificados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina co-administrada com colchicina, devendo ser tomadas precauções ao prescrever VYTORINA com colchicina .
Os benefícios do uso combinado de VYTORIN com os seguintes medicamentos devem ser cuidadosamente ponderados em relação aos riscos potenciais de combinações: outras drogas hipolipemiantes-(fenofibrates ou, para pacientes com vamos nos, lomitapide), amiodarona, a dronedarona, verapamil, diltiazem, amlodipina, ou ranolazine .,foram observados casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, com sinvastatina co-administrada com doses modificadoras dos lípidos (≥1 g/dia de niacina) de produtos contendo niacina .foram notificados casos de rabdomiólise com VYTORINA administrada com Daptomicina. Suspender temporariamente o uso de VYTORIN em doentes a tomar Daptomicina .as recomendações de prescrição para agentes interagentes estão resumidas na Tabela 1 .,
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis
| Interacting Agents | Prescribing Recommendations |
| Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN | |
| Verapamil Diltiazem Dronedarone |
Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily |
| Amiodarone Amlodipine Ranolazine |
Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily |
| Lomitapide | For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily* |
| Daptomycin | Temporarily suspend VYTORIN |
| Grapefruit juice | Avoid grapefruit juice |
| * For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide. | |
Immune-Mediated Necrotizing Myopathy
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., A IMNM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e elevação da creatina cinase sérica, que persistem apesar da descontinuação do tratamento com estatina; anticorpo anti-HMG CoA redutase positivo; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante; e melhoria com agentes imunossupressores. Podem ser necessários testes neuromusculares e serológicos adicionais. Pode ser necessário o tratamento com agentes imunossupressores. Considerar cuidadosamente o risco de IMNM antes do início de uma estatina diferente. Se a terapêutica for iniciada com uma estatina diferente, monitorize os sinais e sintomas da IMNM.,
Enzimas Hepáticas
Em três placebo-controlado, de 12 semanas de ensaios, a incidência de elevações consecutivas (≥3 X LSN) na transaminases séricas foi de 1,7% do total de pacientes tratados com VYTORIN e parecia estar relacionados com a dose, com uma incidência de 2,6% para pacientes tratados com VYTORIN 10/80. Em extensões controladas a longo prazo (48 semanas), que incluíram doentes recém-tratados e doentes previamente tratados, a incidência de elevações consecutivas (≥3 X LSN) das transaminases séricas foi de 1, 8% no total e 3, 6% nos doentes tratados com VYTORIN 10/80., Estas elevações das transaminases foram geralmente assintomáticas, não associadas a colestase, e voltaram aos valores basais após interrupção da terapêutica ou com a continuação do tratamento.
em SHARP, 9270 doentes com doença renal crónica foram afectados a receber VYTORINA 10/20 mg por dia (n=4650) ou placebo (n=4620). Durante um período de acompanhamento médio de 4,9 anos, a incidência de sucessivas elevações de transaminases (>3 X LSN) foi de 0,7% para VYTORIN e 0,6% para o placebo.,recomenda-se a realização de testes da função hepática antes do início do tratamento com VYTORINA e, posteriormente, quando clinicamente indicado. Na pós-comercialização foram notificados casos raros de insuficiência hepática fatal e não fatal em doentes a tomar estatinas, incluindo sinvastatina. Se ocorrerem lesões hepáticas graves com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com VYTORINA, interromper imediatamente a terapêutica. Se não for encontrada uma etiologia alternativa, NÃO reinicie o tratamento com VYTORIN. Note que a ALT pode emanar do músculo, portanto a elevação da ALT com CK pode indicar miopatia .,
VYTORIN deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e / ou que tenham antecedentes de doença hepática. Doenças hepáticas activas ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases são contra-indicações da utilização de VYTORINA.
Função Endócrina
aumentos da HbA1c e níveis séricos de glucose em jejum foram notificados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo sinvastatina.
Informação do aconselhamento do doente
aconselha o doente a ler a rotulagem aprovada pela FDA do doente (informação do doente).,os doentes devem ser aconselhados a aderir à dieta recomendada pelo Programa Nacional de Educação para o colesterol (CNEP), a um programa de exercício regular e a testes periódicos de um painel lipídico em jejum.os doentes devem ser avisados sobre as substâncias que não devem tomar concomitantemente com a VYTORINA . Os doentes devem também ser aconselhados a informar os outros profissionais de saúde que prescrevem um novo medicamento ou a aumentar a dose de um medicamento existente que estejam a tomar VYTORIN.,
Dor Muscular
Todos os pacientes de iniciar o tratamento com VYTORIN deve ser informada do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, e disse a relatar prontamente qualquer dor muscular inexplicável, sensibilidade ou fraqueza, especialmente se for acompanhada de mal-estar ou febre, ou se estas muscular, sinais ou sintomas persistirem após a suspensão de VYTORIN. Os doentes que utilizam a dose de 10/80-mg devem ser informados de que o risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, aumenta com a utilização da dose de 10/80-mg., O risco de miopatia, incluindo rabdomiólise, ocorrer com a utilização de VYTORINA aumenta ao tomar determinados tipos de medicação ou ao consumir sumo de toranja. Os doentes devem discutir com o seu profissional de saúde toda a medicação, tanto de receita como de balcão.recomenda-se a realização de testes da função hepática antes do início da VYTORINA e, posteriormente, quando clinicamente indicado., Todos os doentes tratados com VYTORIN devem ser aconselhados a comunicar imediatamente quaisquer sintomas que possam indicar lesão hepática, incluindo fadiga, anorexia, desconforto abdominal superior direito, urina escura ou icterícia.as mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar um método eficaz de contracepção para prevenir a gravidez durante a utilização de VYTORIN. Discuta os planos de gravidez futuros com os seus doentes, e discuta quando parar de tomar VYTORIN se estes estiverem a tentar engravidar., As doentes devem ser avisadas de que, caso engravidem, devem parar de tomar VYTORIN e chamar o seu profissional de saúde.as mulheres a amamentar devem ser aconselhadas a não utilizar VYTORIN. As doentes com alterações lipídicas e a amamentar devem ser aconselhadas a discutir as opções com o seu profissional de saúde.carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade VYTORIN não foram realizados estudos de carcinogenicidade ou fertilidade com a associação de ezetimibe e sinvastatina., A associação de ezetimiba com sinvastatina não demonstrou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli, com ou sem activação metabólica. Não se observou evidência de clastogenicidade in vitro num ensaio de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ezetimiba e sinvastatina com ou sem activação metabólica. Não houve evidência de genotoxicidade em doses até 600 mg / kg com a combinação de ezetimiba e sinvastatina (1:1) no teste in vivo do micronúcleo de ratinho.,
ezetimiba
foi realizado um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas com ezetimiba em ratos com doses até 1500 mg/kg/dia (machos) e 500 mg/kg / dia (fêmeas) (~20 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Foi também realizado um estudo de carcinogenicidade alimentar de 104 semanas com ezetimiba em ratinhos com doses até 500 mg/kg/dia (>150 vezes a exposição humana a 10 mg por dia, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Não houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores em ratos ou ratinhos tratados com fármacos.,não se observou evidência de mutagenicidade in vitro num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com ou sem activação metabólica. Não se observou evidência de clastogenicidade in vitro num ensaio de aberração cromossómica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem activação metabólica. Além disso, não houve evidência de genotoxicidade no teste in vivo do micronúcleo de ratinho.,nos estudos de fertilidade orais (gavage) do ezetimiba realizados em ratos, não houve evidência de toxicidade reprodutiva com doses até 1000 mg/kg/dia em ratos machos ou fêmeas (~7 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total).,
Sinvastatina
72-semana um estudo de carcinogenicidade, os ratos foram administradas doses diárias de sinvastatina, de 25, 100 e 400 mg/kg de peso corporal, o que resultou na média de plasma níveis de droga, aproximadamente, 1, 4, e 8 vezes maior que a média do plasma humano, interações nível, respectivamente, (como total de atividade inibitória baseado na AUC) após a 80 mg, em dose oral. Os carcinomas hepáticos foram significativamente aumentados nas doses elevadas do sexo feminino e do sexo masculino médio e Alto, com uma incidência máxima de 90% no sexo masculino. A incidência de adenomas do fígado foi significativamente aumentada em fêmeas de dose média e alta., O tratamento medicamentoso também aumentou significativamente a incidência de adenomas pulmonares em machos e fêmeas de dose média e alta. Os Adenomas da glândula Harderiana (uma glândula do olho de roedores) foram significativamente mais elevados nos ratinhos de dose elevada do que nos controlos. Não se observou evidência de efeito tumorigénico com 25 mg/kg/dia.
num estudo separado de carcinogenicidade de 92 semanas em ratinhos com doses até 25 mg/kg / dia, não se observou evidência de efeito tumorigénico (os níveis plasmáticos médios foram 1 vezes mais elevados do que os humanos aos quais se administrou 80 mg de sinvastatina, medidos pela AUC).,
Em um estudo de dois anos em ratos, a 25 mg/kg/dia, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de tireóide adenomas foliculares em fêmeas de ratos expostos a cerca de 11 vezes mais altos níveis de sinvastatina do que em seres humanos, dada a 80 mg de sinvastatina (como medido pela AUC).
um segundo estudo de carcinogenicidade de dois anos no rato, com doses de 50 e 100 mg/kg/dia, produziu adenomas e carcinomas hepatocelulares (tanto em ratos fêmeas com as doses como em machos com 100 mg/kg/dia)., Os adenomas das células foliculares da tiróide aumentaram nos homens e nas mulheres em ambas as doses; os carcinomas das células foliculares da tiróide aumentaram nas mulheres com 100 mg/kg/dia. O aumento da incidência de neoplasias da tiróide parece ser consistente com resultados de outras estatinas. Estes níveis de tratamento representaram níveis plasmáticos (AUC) de aproximadamente 7 e 15 vezes (homens) e 22 e 25 vezes (mulheres) a exposição plasmática média ao fármaco após uma dose diária de 80 mg.,não se observou evidência de mutagenicidade num teste de mutagenicidade microbiana (Ames) com ou sem activação metabólica hepática em ratos ou ratinhos. Além disso, não foram observados indícios de danos no material genético num ensaio in vitro de eluição alcalina utilizando hepatócitos de rato, num estudo de mutação para a frente de células V-79 em mamíferos, num estudo in vitro de aberração cromossómica em células CHO ou num ensaio in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratinho.,
houve diminuição da fertilidade em ratos machos tratados com sinvastatina por 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal (4 vezes o valor máximo humanos, nível de exposição, com base na AUC, em pacientes recebendo 80 mg/dia); no entanto, este efeito não foi observado durante uma subseqüente fertilidade estudo em que a sinvastatina foi administrado no mesmo nível de dose para ratos machos por 11 semanas (todo o ciclo de espermatogênese, incluindo epididymal de maturação). Não se observaram alterações microscópicas nos testículos de ratos de qualquer dos estudos., A 180 mg/kg/dia (que produz níveis de exposição 22 vezes maior do que a dos homens a tomar 80 mg/dia com base na área de superfície, mg/m2), de túbulos seminíferos de degeneração (necrose e perda de spermatogenic epitélio) foi observada. Em cães, verificou-se atrofia testicular relacionada com o fármaco, diminuição da espermatogénese, degeneração espermatocítica e formação de células gigantes a 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a exposição humana, com base na AUC, a 80 mg/dia). O significado clínico destes resultados não é claro.
utilização em populações específicas
gravidez
gravidez categoria X.,
VYTORIN
VYTORIN está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Os fármacos que diminuem os lípidos não oferecem qualquer benefício durante a gravidez, uma vez que o colesterol e os derivados do colesterol são necessários para o desenvolvimento fetal normal. A aterosclerose é um processo crónico, e a descontinuação de fármacos que diminuem os lípidos durante a gravidez deve ter pouco impacto nos resultados a longo prazo da terapêutica primária com hipercolesterolemia., Não existem estudos adequados e bem controlados sobre a utilização de VYTORINA durante a gravidez; no entanto, existem relatos raros de anomalias congénitas em lactentes expostos a estatinas no útero. Os estudos de reprodução em animais com sinvastatina em ratos e coelhos não mostraram evidência de teratogenicidade. O colesterol sérico e os triglicéridos aumentam durante a gravidez normal, e o colesterol ou os derivados do colesterol são essenciais para o desenvolvimento fetal., Uma vez que as estatinas, tais como a sinvastatina, diminuem a síntese do colesterol e, possivelmente, a síntese de outras substâncias biologicamente activas derivadas do colesterol, a VYTORINA pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Se VYTORIN for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.as mulheres em risco de engravidar que necessitem de tratamento com VYTORIN para uma perturbação lipídica devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo eficaz., Para mulheres que tentam engravidar, deve ser considerada a interrupção do tratamento com VYTORIN. Se ocorrer gravidez, a VYTORIN deve ser imediatamente interrompida.em estudos de desenvolvimento embrionário-fetal oral (gavage) de ezetimiba realizados em ratos e coelhos durante a organogénese, não houve evidência de efeitos embrioletais nas doses testadas (250, 500, 1000 mg/kg/dia)., Nos ratos, foram observadas incidências aumentadas de resultados comuns do esqueleto fetal (par extra de costelas torácicas, centro vertebral cervical não ossificado, costelas curtas) com 1000 mg/kg/dia (~10 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Em coelhos tratados com ezetimiba, observou-se um aumento da incidência de costelas torácicas extra com 1000 mg/kg/dia (150 vezes a exposição humana com 10 mg diários, com base na AUC0-24h para o ezetimiba total). Ezetimiba atravessou a placenta quando ratos e coelhos grávidas receberam doses orais múltiplas.,estudos de doses múltiplas de ezetimiba co-administrado com estatinas em ratos e coelhos durante a organogénese resultam em exposições mais elevadas de ezetimiba e estatina. Os resultados reprodutivos ocorrem com doses mais baixas na terapêutica de co-administração comparativamente à monoterapia.a sinvastatina
a sinvastatina
a sinvastatina não foi teratogénica em ratos ou coelhos em doses (25, 10 mg/kg/dia, respectivamente) que resultaram em 3 vezes a exposição humana com base na superfície de mg / m2. Contudo, em estudos com outra estatina estruturalmente relacionada, observaram-se malformações esqueléticas em ratos e ratinhos.,existem relatos raros de anomalias congénitas após exposição intra-uterina a estatinas. Numa revisão de cerca de 100 gravidezes prospectivamente seguidas em mulheres expostas à sinvastatina ou a outra estatina estruturalmente relacionada, a incidência de anomalias congénitas, abortos espontâneos e mortes fetais/nados-mortos não excedeu o esperado na população em geral. O número de casos é adequado apenas para excluir um aumento de 3 a 4 vezes das anomalias congénitas em relação à incidência de fundo., Em 89% das gravidezes que se seguiram prospectivamente, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e foi interrompido em algum ponto do primeiro trimestre, quando foi identificada a gravidez.não se sabe se a sinvastatina é excretada no leite humano. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco desta classe é excretado no leite humano e devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que tomam sinvastatina não devem amamentar os seus lactentes., Deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe .em estudos no rato, a exposição ao ezetimiba em crias amamentadas foi até metade da observada no plasma materno. Desconhece-se se o ezetimiba ou a sinvastatina são excretados no leite materno humano. Uma vez que uma pequena quantidade de outro fármaco na mesma classe que a sinvastatina é excretada no leite humano e devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes, as mulheres que estão a amamentar não devem tomar VYTORIN .,
Utilização Pediátrica
Os efeitos de ezetimibe coadministered com sinvastatina (n=126), em comparação com sinvastatina em monoterapia (n=122) foram avaliados adolescentes, meninos e meninas com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH). Em um ensaio multicêntrico, duplo-cego, controlado estudo seguido por um open-label fase, 142 meninos e 106 postmenarchal meninas, de 10 a 17 anos de idade (idade média de 14,2 anos, 43% do sexo feminino, 82% Caucasianos, 4% de Asiáticos, 2% de Negros, 13% multirracial) com HeFH foram randomizados para receber ezetimibe coadministered com sinvastatina ou sinvastatina em monoterapia., A inclusão no estudo requeria 1) um nível basal de C-LDL entre 160 e 400 mg / dL e 2) uma história clínica e apresentação clínica consistente com HeFH. A média basal de LDL-C valor foi de 225 mg/dL (intervalo: 161-351 mg/dL) em ezetimibe coadministered com sinvastatina grupo, em comparação com 219 mg/dL (intervalo: 149-336 mg/dL) em sinvastatina em monoterapia grupo., Os pacientes receberam coadministered ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou sinvastatina em monoterapia (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 6 semanas, coadministered ezetimibe e 40 mg de sinvastatina, ou 40 mg de sinvastatina em monoterapia para o próximo 27 semanas, e abrir-label coadministered ezetimiba e sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 20 semanas.os resultados do estudo na semana 6 estão resumidos na Tabela 3. Os resultados na semana 33 foram consistentes com os da semana 6.,
Tabela 3: Média % De Diferença em Semana 6 Entre o Pool de Ezetimibe Coadministered com Sinvastatina Grupo e thePooled Sinvastatina em Monoterapia Grupo de Pacientes Adolescentes com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica
Desde o início do julgamento para o fim de Semana 33, discontinuations devido a uma reação adversa ocorreu em 7 (6%) pacientes do ezetimibe coadministered com sinvastatina grupo e em 2 (2%) pacientes no sinvastatina em monoterapia grupo.,durante o ensaio, ocorreram elevações das transaminases hepáticas (duas medições consecutivas para ALT e/ou AST ≥3 X LSN) em quatro (3%) indivíduos do ezetimiba co-administrados com sinvastatina e em dois (2%) indivíduos do grupo da sinvastatina em monoterapia. Ocorreram elevações da CPK (≥10 X LSN) em dois (2%) indivíduos no ezetimiba co-administrado com sinvastatina e em zero indivíduos no grupo da sinvastatina em monoterapia.,neste estudo controlado e limitado, não houve efeito significativo no crescimento ou na maturação sexual dos rapazes ou raparigas adolescentes, nem na duração do ciclo menstrual das raparigas.não foi estudada a co-administração de ezetimiba com sinvastatina em doses superiores a 40 mg/dia em adolescentes. Além disso, o VYTORIN não foi estudado em doentes com menos de 10 anos de idade ou em raparigas pré-enarcais.
ezetimiba
com base no ezetimiba total (ezetimiba + ezetimibe-glucuronido) não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos., Dados farmacocinéticos na população pediátrica <10 anos de idade não estão disponíveis.a farmacocinética da sinvastatina não foi estudada na população pediátrica.
uso Geriátrico
dos 10.189 doentes que receberam VYTORINA em estudos clínicos, 3242 (32%) tinham 65 anos e mais (este incluiu 844 (8%) com 75 anos e mais)., Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens, e outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não pode ser excluída uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Uma vez que a idade avançada (≥65 anos) é um factor predisponente para miopatia, a VYTORINA deve ser prescrita com precaução nos idosos. dado que a idade avançada (≥65 anos) é um factor predisponente para a miopatia, incluindo rabdomiólise, a VYTORINA deve ser prescrita com precaução nos idosos., Num ensaio clínico em doentes tratados com 80 mg/dia de sinvastatina, os doentes com idade ≥65 anos apresentaram um risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise, em comparação com os doentes
65 anos de idade. compromisso Renal
compromisso Renal
no ensaio SHARP de 9270 doentes com compromisso renal moderado a grave (6247 doentes não dialisados com creatinina sérica mediana de 2, 5 mg/dL e taxa de filtração glomerular mediana estimada de 25, 6 mL/min / 1.,73 m2, e 3023 pacientes em diálise), a incidência de eventos adversos graves, eventos adversos, levando a interrupção do estudo do tratamento ou eventos adversos de interesse especial (músculo-esquelética eventos adversos, alterações nas enzimas hepáticas, incidente câncer) foi semelhante entre os pacientes já atribuído VYTORIN 10/20 mg (n=4650) ou placebo (n=4620) durante um acompanhamento médio de 4,9 anos., No entanto, uma vez que a insuficiência renal é um factor de risco para a miopatia associada à estatina, doses de VYTORINA superiores a 10 / 20 mg devem ser usadas com precaução e monitorização apertada em doentes com compromisso renal moderado a grave.
compromisso hepático
VYTORIN está contra-indicado em doentes com doença hepática activa ou elevações persistentes inexplicadas das transaminases hepáticas.
doentes chineses
num ensaio clínico no qual os doentes com elevado risco de doença cardiovascular foram tratados com 40 mg / dia de sinvastatina (mediana do seguimento 3.,9 anos), a incidência de miopatia foi de aproximadamente 0, 05% para doentes não chineses (n=7367) em comparação com 0, 24% para doentes chineses (n=5468). A incidência de miopatia em doentes chineses tratados com 40 mg/dia de sinvastatina ou ezetimiba e sinvastatina 10/40 mg/dia co-administrados com niacina de libertação prolongada 2 g / dia foi de 1, 24%.os doentes chineses podem estar em maior risco de miopatia, monitorizem adequadamente os doentes. Não é recomendada a co-administração de VYTORINA com doses modificadoras dos lípidos (≥1 g/dia de niacina) de produtos contendo niacina em doentes chineses .