farmacologia clínica
mecanismo de Acção
Palivizumab é um monoclonalanticor recombinante humanizado com actividade anti-RSV .,
Farmacocinética
Em crianças com menos de ou igual a 24 meses de agewithout doença cardíaca congênita (DCC), a meia-vida média de o palivizumab was20 dias e mensal intramuscular, em doses de 15 mg por kg alcançaram média ± SD 30day da calha do soro de drogas concentrações de 37 ± 21 mcg / mL após a firstinjection, 57 ± 41 mcg / mL após a segunda injeção, 68 ± 51 mcg por mLafter a terceira injeção, e 72 ± 50 mcg / mL após o quarto de injeção.As concentrações mínimas após a primeira e a quarta doses de Synagis foram semelhantes em crianças com DCC e em doentes não cardíacos., Em crianças a quem foi administrado Synagis durante a segunda temporada, as concentrações séricas médias ± DP após a primeira injecção e quatro injecções foram de 61 ± 17 mcg por mL e 86 ± 31 mcg por mL, respectivamente.
Em 139 crianças com menos de ou igual a 24 meses de agewith hemodinamicamente significativa CHD, que recebeu Synagis e underwentcardio-pulmonar bypass para uma cirurgia de coração aberto, a média ± SD de soro palivizumabconcentration foi de 98 ± 52 mcg / mL antes de ignorar e caiu para 41 ± 33 mcgper mL após ignorar, uma redução de 58% .Desconhece-se o significado clínico desta redução.,não foram realizados estudos específicos para avaliar os efeitos dos parâmetros demográficos na exposição sistémica de palivizumab. No entanto, noeffects de sexo, idade, peso corporal, ou corrida, o palivizumab soro troughconcentrations foram observados em um estudo clínico com 639 crianças com doença arterial coronariana(menor ou igual a 24 meses de idade) receber cinco mensal intramuscularinjections de 15 mg por kg de Synagis., A farmacocinética e segurança da solução líquida de sinagis e da formulação liofilizada de Synagis, administrada por injecção viaintramuscular com 15 mg por kg, foram estudadas num ensaio cruzado de 153 lactentes com idade igual ou inferior a 6 meses, com antecedentes de imaturidade. Os resultados deste ensaio indicaram que as concentrações séricas mínimas de palivizumab eram comparáveis entre a solução líquida e a formulação liofilizada, que era a formulação utilizada nos estudos clínicos.,
foi realizada uma análise farmacocinética populacional em 22 estudos em 1800 doentes (1684 doentes pediátricos e 116 doentes adultos) tocharacterizaram a farmacocinética do palivizumab e a variabilidade inter-individual nas concentrações de inserum. A farmacocinética do Palivizumab foi descrita por um modelo linear de dois compartimentos com uma semi-vida de eliminação de 24, 5 dias em doentes pediátricos. A depuração do palivizumab num doente pediátrico típico(peso corporal 4, 5 kg) com menos ou igual a 24 meses de idade sem DCH foi estimada em 11 mL por dia, com uma biodisponibilidade de 70% após a administração interamuscular., A variabilidade inter-doentes na depuração do fármaco foi de 48, 7% (CV%). A análise covariada não identificou quaisquer factores que pudessem ter em conta a variabilidade inter-doente, a fim de prever a priori concentrações de Serum num doente individual.
Microbiologia
mecanismo de Acção
Palivizumab, uma antitrombina monoclonal humanizada recombinante que proporciona imunidade passiva contra o RSV, actua ligando a proteína de envolvimento do RSV (RSV F) à superfície do vírus e bloqueando uma etapa crítica no processo de fusão da membrana., Palivizumab também previne a fusionof célula a célula de células infectadas com RSV.
actividade antivírica
a actividade antivírica de palivizumab foi avaliada no ensaio de amicroneutralização no qual as concentrações crescentes de anticorpos foram incubadas com RSV antes da adição das células epiteliais humanas HEp 2. Após aincubação durante 4-5 dias, o antigénio RSV foi medido num ensaio ELISA. O título de eutralização (concentração efectiva de 50%) é expresso como a concentração do corpo necessária para reduzir a detecção do antigénio RSV em 50% em comparação com as células infectadas por vírus não tratadas., O palivizumab exibiu mediana EC50values de 0,65 mcg / mL (média de 0,75 ± 0.53 mcg / mL; n=69, gama 0.07-2.89 mcg / mL) e de 0,28 mcg / mL (média de 0,35 ± 0.23 mcg / mL; n=35, range0.03-0.88 mcg / mL) contra a clínica RSV UM e RSV B isolados, respectivamente.A maioria dos isolados clínicos de RSV testados (N=96) foram recolhidos emsubjectos nos Estados Unidos (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),sendo o restante proveniente do Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel (n = 2). Theseisolates encoded the most common RSV f sequence polymorphisms found amongclinical isolates worldwide., As concentrações séricas de Palivizumab superiores a 40 mcg por mL demonstraram reduzir 100 vezes a replicação pulmonar de RSV no modelo de algodão rato da infecção por RSV.
resistência
Palivizumab liga-se a uma região altamente conservada no domínio extracelular da RSV f madura, referida como local antigénico II ou siteA, que engloba aminoácidos 262 a 275. Todos os mutantes do RSV que apresentam resistência ao palivizumab demonstraram conter alterações dos aminoácidos nesta região na proteína F.,
F seqüência de proteína de variações dentro de antigênica do site: substituições de Aminoácidos na antigênicas site selecionado em cultura de células, em modelos animais, ou seres humanos, que resultou em o palivizumab resistência foram N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T, e S275F/L. RSV variantes de expressar o K272N substituição em F proteína mostrou um 5164 ± 1731 vezes diminuição na susceptibilidade (i.e., em comparação com o tipo selvagem RSV, enquanto as variantes contendo as substituições N262D, S275F/L ou K272E/M/Q/T apresentaram uma diminuição superior a 25.000 vezes na susceptibilidade ao palivizumab. A substituição N268I conferiu resistência parcial ao palivizumab; no entanto, as alterações na sensibilidade não foram quantificadas para este mutante. Estudos realizados para investigar o mecanismo de fuga do vírus de palivizumab mostraram uma correlação entre a ligação dos anticorpos e a neutralização do vírus., O RSV com substituições no local antigénico a resistentes à neutralização pelo palivizumab não se ligou ao palivizumab.
Pelo menos um dos o palivizumab resistência associada substituições, N262D, K272E/Q, ou S275F/L foi identificada em 8 de 126 clínica RSV (59 RSV UM e 67 RSV B) isolados de indivíduos que falhou immunoprophylaxis, resultando em um combinado de resistência-mutação associada freqüência de 6,3%., Uma revisão dos resultados clínicos não revelou qualquer associação entre as alterações da sequência no local a antigénica e a gravidade da doença de RSV entre as crianças que receberam imunoprofilaxia com palivizumab e que desenvolveram tractdisease respiratória inferior com RSV.
a Análise de 254 clínica RSV isolados (145 RSV UM e 109RSV B) coletados a partir de immunoprophylaxis naÃve assuntos revelou palivizumabresistance associados substituições em 2 (1 com N262D e 1 com S275F),resultando em uma resistência associada a mutação frequência de 0,79%.,
F seqüência de proteína de variações de fora antigênica do site:além de a sequência de variações antigênicas de Um site conhecido para conferpalivizumab resistência, F proteína substituições T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A em RSV UM, e T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I em RSV Bwere identificados no vírus isolados de falhas de immunoprophylaxis. Estasubstituições não foram identificadas em sequências F RSV derivadas de 254 clinicalisolatos de indivíduos imunoprofilaxis – naÃve e, portanto, são consideradas associadas ao tratamento e não polimórficas., Recombinante RSV B codificação a S285Gsubstitution exibiu o palivizumab sensibilidade (valor de EC50 = 0.39 ± 0.02 mcgper mL), semelhante ao recombinante selvagem-tipo RSV B (valor de EC50 = 0.17 ± 0.02 mcgper mL).
Palivizumab foi avaliada a susceptibilidade do RSV que codifica polimorfismos de sequência de Fproteína comuns localizados próximo do local a antigénico. Recombinante RSV UMA codificação N276S (valor de EC50 = 0.72 ± 0.07 mcg permL) e recombinante RSV B com S276N (valor de EC50 = 0.42 ± 0.04 mcg / mL) apresentou sensibilidade comparável à correspondente recombinante selvagem-typeRSV UM (valor de EC50 = 0.63 ± 0.,22 mcg por mL) e RSV B (valor CE50 = 0, 23 ± 0, 07 mcg por mL). Da mesma forma, RSV B isolados clínicos contendo o polymorphicvariation V278A foram pelo menos tão sensível à neutralização por o palivizumab (EC50range 0.08-0.45 mcg / mL) como cepas laboratoriais de tipo selvagem RSV B (valor de EC50= 0.54 ± 0.08 mcg / mL). Não foram demonstradas sequenciações polimórficas ou não polimórficas conhecidas fora do local antigénico a em RSV F resistentes ao RSV por palivizumab.,em estudos laboratoriais foi observada interferência de ensaios de diagnóstico com RSV por Palivizumab
com ensaios de diagnóstico com RSV imunologicamente baseados. Os imunoensaios de rapidchromatografia/enzimática (CIA / EIA), os ensaios de imunofluorescência (IFA) e os ensaios de imunofluorescência directa (AFD) utilizando a proteína RSV F monoclonal,podem ser inibidos. Assim, deve ter-se precaução na interpretação dos resultados dos testes imunológicos negativos quando as observações clínicas são consistentes com a infecção por RSV., Um ensaio de chainreactação da transcriptase reversa (RT-PCR), que não é inibido pelo palivizumab, pode revelar-se útil para confirmação laboratorial da infecção por RSV .estudos clínicos
a segurança e eficácia de Synagis foram avaliadas em ensaios de profilaxia contra a Rsvinfecção em crianças com risco elevado de hospitalização relacionada com RSV, em dupla ocultação, controlados com placebo., O ensaio 1 foi conduzido durante uma única estação RSV e estudou um total de 1502 crianças sem filhos igual ou inferior a 24 meses de idade com TPB ou lactentes com nascimento prematuro(inferior ou igual a 35 semanas de gestação) que tinham menos ou igual a 6 meses de idade no início do estudo. O ensaio 2 foi realizado ao longo de quatro medições consecutivas num total de 1287 crianças com menos ou igual a 24 meses de doença cardíaca congénita hemodinamicamente significativa., Em ambos os trialsparticipantes foram administradas 15 mg por kg de Synagis ou um volume equivalente de injecção intramuscular de placebovia mensal em cinco injecções e foram seguidas durante 150 dias desde a aleatorização. No ensaio 1, 99% de todos os indivíduos completaram o estudo e 93% completaram todas as cinco injecções. No ensaio 2, 96% de todas as matérias completaram o estudo e 92% completaram as cinco injecções. A incidência de Rsvhospitalização é mostrada na Tabela 1. Os resultados mostraram-se estatisticamente significativos utilizando o teste exacto de Fisher.,
Tabela 1: incidência de hospitalização por RSV por grupo de tratamento
os estudos clínicos não sugerem que a infecção por RSV foi menos grave entre as crianças hospitalizadas com Rsvinfecção que receberam Synagis para profilaxia por RSV em comparação com as que receberam placebo.