perturbações
receptores muscarínicos acetilcolina (mAChRs) estão envolvidos na regulação de muitas funções centrais e periféricas fundamentais. Uma vez que a sinalização anormal da máquina tem sido implicada em numerosas patofisiologias Levine et al (1999), Levine et al (2001), elucidar os papéis fisiológicos e patofisiológicos dos subtipos de máquinas individuais é de considerável interesse terapêutico., Complicações no estudo de tais papéis patofisiológicos ocorrem devido à falta de ligantes que podem bloquear ou ativar subtipos específicos de mAChR com um alto grau de seletividade Wess (1996), Caulfield e Birdsall (1998). Além disso, a maioria dos órgãos ou tecidos expressam múltiplas máquinas, complicando ainda mais a interpretação dos dados experimentais obtidos com ligantes muscarínicos.a doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que leva à perda de memória, mudança de personalidade e demência., A perda de acetilcolina do prosencéfalo (ACh) é uma lesão neuroquímica precoce da doença, e o tamanho da perda correlaciona-se com o declínio cognitivo. Esta observação, e o fato de que os antagonistas muscarínicos causam distúrbios de memória em animais e humanos, levou à ideia de que um agonista muscarínico poderia melhorar os déficits cognitivos. Os cinco subtipos de receptores muscarínicos são encontrados em toda a periferia e no SNC; no entanto, o principal subtipo encontrado no forebrain é o M1., O tratamento da doença de Alzheimer tem progredido desde o final da década de 1970, para um transmissor-estratégia de substituição, com base no conhecimento de um significativo déficit de acetilcolina conteúdo em estruturas, tais como o Núcleo Colinérgico de Meynert, o hipocampo, e as áreas corticais associativas. Este défice está associado a uma redução grave da actividade da colina-acetil-transferase e à relativa poupação dos receptores muscarínicos pós-sinápticos (M1) Levey (1996)., O receptor muscarínico M1 foi alvo da descoberta de terapêuticos para a doença de Alzheimer, e várias empresas desenvolveram agonistas selectivos M1 Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Muitos compostos potentes saíram desses programas, e vários foram mostrados para melhorar a cognição em animais Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) e humans Bodick et al (1997)., No entanto, muitos dos compostos também produziram efeitos secundários muscarínicos clássicos, tais como sudação, náuseas e diarreia Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Os ensaios in vitro demonstraram que estes compostos também activam os subtipos dos receptores M2, M3, M4 e M5 muscarínicos em graus diferentes Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Embora a busca por agonistas seletivos M1 não tenha sido muito bem sucedida (provavelmente porque a região de ligação do receptor é altamente conservada através dos subtipos de receptores), existem alguns compostos sob investigação clínica.a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPCO) é uma doença caracterizada pela limitação progressiva do fluxo de ar, juntamente com alterações na conformidade pulmonar e recuo elástico que se manifestam pela hiperinflação Rodarte et al (1999)., A DPOC e a asma estão associadas ao aumento da actividade vagal pulmonar Fryer e Jacoby (1998), Jacoby e Fryer (2001). As inalações de alergénios estimulam as terminações nervosas sensoriais (receptores irritantes) situadas abaixo do epitélio das vias aéreas. A estimulação destes receptores irritantes faz com que os nervos parassimpáticos libertem a acetilcolina (ACh). Quando a acetilcolina se liga aos receptores muscarínicos M3 do músculo liso das vias aéreas, inicia-se uma série de acontecimentos que resultam num aumento do cálcio intracelular (Ca++) e na contracção do músculo liso (broncoconstrição ou broncospasmo)., Consistente com estes resultados, os antagonistas muscarínicos do subtipo M3, tais como ipratropium ou tiotropium, são fármacos eficazes para o tratamento da DPOC e de certas formas de asma Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Assim, determinar o papel preciso dos subtipos de macr individuais na função pulmonar é de considerável interesse terapêutico.a doença Diverticular é uma perturbação da motilidade e estrutura da parede intestinal., Resultados clínicos, fisiológicos e farmacológicos específicos sugeriram que uma anomalia na actividade colinérgica no músculo liso é importante na forma não complicada da doença. Golder e outros Golder et al (2003) descreveram redução da actividade da colina acetiltransferase do músculo liso, regulação superior dos receptores M3 e aumento da sensibilidade in vitro à acetilcolina no cólon sigmóide de doentes com diverticulose., A regulação ascendente dos receptores do músculo liso M3 pode explicar anomalias clínicas, fisiológicas e farmacológicas específicas associadas à doença diverticular.a causa da síndrome do intestino irritável (IBS) é desconhecida. Pode seguir gastroenterite e estar associada a uma flora intestinal anormal e a intolerância alimentar. A IBS é caracterizada por uma combinação de dor abdominal e função intestinal alterada. Há muitas causas possíveis. Por exemplo, pode haver uma perturbação no movimento muscular do intestino ou uma menor tolerância ao alongamento e movimento do intestino., Não há anormalidade na estrutura do intestino. Vários agentes capazes de modular a motilidade ou a sensibilidade estão actualmente a ser investigados. Potenciais fármacos no tratamento da diarreia-a EIB predominante são os antagonistas mais selectivos dos receptores M3 (por exemplo, zamifenacina, darifenacina) Callaham (2002).