uma vez activados, os osteoclastos mudam para áreas de microfractura óssea por quimiotaxia. Os osteoclastos encontram-se em pequenas cavidades chamadas lacunas de Howship, formadas a partir da digestão do osso subjacente. A zona de vedação é a ligação da membrana plasmática do osteoclasto ao osso subjacente. As zonas de vedação são limitadas por cinturões de estruturas especializadas de aderência chamadas podossomas. A ligação à matriz óssea é facilitada pelos receptores da integrina, tais como o avß3, através do motivo específico dos aminoácidos Arg-Gly-Asp nas proteínas da matriz óssea, tais como a osteopontina., Os osteoclastos libera íons de hidrogênio através da ação da anidrase carbónica (H2O + CO2 → HCO3− + H+), através de babados fronteira com o resorptive cavidade, a acidificação e a dissolução da matriz óssea mineralizada em Ca2+, H3PO4, H2CO3, água e outras substâncias. A disfunção da anidrase carbónica tem sido documentada como causadora de algumas formas de osteopetrose. Íons de hidrogênio são bombeados contra um gradiente de alta concentração por bombas de prótons, especificamente uma única vacuolar-ATPase. Esta enzima foi orientada para a prevenção da osteoporose., Além disso, várias enzimas hidrolíticas, tais como membros dos grupos catepsina e metalloproteína matriz (MMP), são liberadas para digerir os componentes orgânicos da matriz. Estas enzimas são libertadas no compartimento por lisossomas. Destas enzimas hidrolíticas, a catepsina K é da maior importância.
Cathepsin K e outros catepsinsedit
Cathepsin K é uma protease de cisteína colagenolítica, semelhante à papaína, que é principalmente expressa em osteoclastos, e é secretada no poço reabsorptivo., A catepsina K é a principal protease envolvida na degradação do colagénio tipo I e de outras proteínas não colagenosas. As mutações no gene da catepsina K estão associadas à pycnodysostose, uma doença osteopetrótica hereditária, caracterizada pela falta de expressão da catepsina K funcional. Estudos por nocaute da catepsina K em ratinhos levam a um fenótipo osteopetrótico, o qual é parcialmente compensado pelo aumento da expressão de proteases outras que a catepsina K e o aumento da osteoclastogénese.a catepsina K tem uma actividade enzimática óptima em condições ácidas., É sintetizada como uma proenzima com um peso molecular de 37kDa, e após a ativação por clivagem autocatalítica, é transformada na forma madura e ativa com um peso molecular de ~27kDa.após a polarização do osteoclasta sobre o local de reabsorção, cathepsin K é secretada da borda rugosa para o poço reabsorvente. Cathepsin K é transmigrado através da fronteira rugosa por vesículas intercelulares e é então liberado pelo domínio secreto funcional., Dentro destas vesículas intercelulares, cathepsin K, juntamente com espécies reativas de oxigênio geradas pela armadilha, degrada ainda mais a matriz extracelular óssea.
várias outras catepsinas são expressas em osteoclastos incluindo catepsinas B, C, D, E, G E L. A função destas proteases cisteína e aspárticas é geralmente desconhecida no interior do osso, e são expressas em níveis muito mais baixos do que a catepsina K.,foram misturados estudos em ratinhos knockouts da catepsina L, com um relatório de redução do osso trabecular em ratinhos knockout da catepsina l homozigótica e heterozigótica em comparação com ratinhos knockouts do tipo selvagem e outro relatório que não detectou anomalias esqueléticas.
Matrix metalloproteinasedit
The matrix metalloproteinases (MMPs) comprise a family of more than 20 zinc-dependent endopeptidases., O papel das metalloproteinases de matriz (MMPs) na biologia osteoclastica é mal definido, mas em outros tecidos eles têm sido ligados com atividades promotoras de tumor, tais como a ativação de fatores de crescimento e são necessários para metástases tumorais e angiogênese.MMP9 está associado ao microambiente ósseo. É expressa por osteoclastos, e é conhecida por ser necessária para a migração osteoclastica e é uma gelatinase poderosa. Ratinhos transgénicos sem MMP-9 desenvolvem defeitos no desenvolvimento ósseo, na angiogénese intra-óssea e na reparação de fracturas.,pensa-se que o MMP-13 esteja envolvido na reabsorção óssea e na diferenciação osteoclastica, uma vez que os ratinhos nocaute revelaram diminuição do número de osteoclastos, osteopetrose e diminuição da reabsorção óssea.
MMPs expressos pelo osteoclastor incluem MMP-9, -10, -12 e -14. para além do MMP-9, pouco se sabe sobre a sua relevância para o osteoclasto, no entanto, níveis elevados de MMP-14 são encontrados na zona de vedação.
osteoclast physiologyEdit
nos anos 80 e 90, a fisiologia dos osteoclastos típicos foi estudada em detalhe., Com o isolamento da fronteira, o transporte iônico através dela foi estudado diretamente em detalhes bioquímicos. O transporte ácido dependente da energia foi verificado e a bomba de protões postulada purificada. Com a cultura bem sucedida dos osteoclastos, tornou-se evidente que eles são organizados para apoiar o transporte maciço de protões para acidificação do compartimento de reabsorção e solubilização do mineral ósseo. Isto inclui permeabilidade de Cl border ruffled para controlar o potencial de membrana e permuta Cl−/HCO3 basolateral para manter o pH citosólico em intervalos fisiologicamente aceitáveis.,>
a eficácia da sua secreção iónica depende da formação de um selo eficaz em torno do compartimento de reabsorção. O posicionamento desta “zona de vedação” parece ser mediado por integrinas expressas na superfície osteoclastica. Com a zona de vedação no lugar, o osteoclast multinucleado reorganiza-se. O desenvolvimento da membrana rugosa altamente invaginada que se encontra no compartimento de reabsorção permite uma actividade secreta maciça., Além disso, permite a transcitose vesiculosa do colagénio mineral e degradado desde a fronteira enrugada até à membrana livre da célula e a sua libertação no compartimento extracelular. Esta actividade completa a reabsorção óssea e os componentes minerais e os fragmentos de colagénio são libertados para a circulação geral.os osteoclastos são regulados por várias hormonas, incluindo a hormona paratiroideia (PTH) da glândula paratiroideia, a calcitonina da glândula tiroideia e o factor de crescimento interleucina 6 (IL-6)., Esta última hormona, IL-6, é um dos factores da doença osteoporose, que é um desequilíbrio entre a reabsorção óssea e a formação óssea. A actividade osteoclástica é também mediada pela interacção de duas moléculas produzidas por osteoblastos, nomeadamente a osteoprotegerina e o ligante de grau. Note que estas moléculas também regulam a diferenciação do osteoclasto.