LONG-TERM POTENTIATION

Long-term potentiation (PLP) é um processo no qual as sinapses são reforçadas. Tem sido objeto de muita pesquisa, devido ao seu papel provável em vários tipos de memória. LTP é o oposto de depressão a longo prazo (LTD). No LTP, após estimulação intensa do neurônio pré-sináptico, a amplitude da resposta do neurônio pós-sináptico aumenta., O estímulo aplicado é geralmente de curta duração (inferior a 1 segundo), mas de alta frequência (superior a 100 Hz). No neurônio pós-sináptico, este estímulo causa despolarização suficiente para evacuar os íons de magnésio que estão bloqueando o receptor NMDA, permitindo assim um grande número de íons de cálcio para entrar no dendrite.estes íons de cálcio são mensageiros intracelulares extremamente importantes que ativam muitas enzimas alterando a sua conformação. Uma destas enzimas é a calmodulina, que se torna activa quando quatro iões de cálcio se ligam a ela., Ele então se torna Ca2+ / calmodulin, o principal segundo mensageiro para LTP. Ca2+ / calmodulina, por sua vez, ativa outras enzimas que desempenham papéis-chave neste processo, tais como adenilato ciclase e Ca2+/proteína cinase II dependente da calmodulina (CaM kinase II). Estas enzimas, por sua vez, modificam a conformação espacial de outras moléculas, geralmente adicionando um íon fosfato a elas. Este processo catalítico comum é chamado fosforilação.,

assim, a adenilato ativado ciclase fabrica mono-fosfato Cíclico adenosina (campo), que, por sua vez, catalisa a atividade de outra proteína, cinase a (ou PKA). Por outras palavras, existe uma cascata típica de reacções bioquímicas que podem ter muitos efeitos diferentes. por exemplo, o pKa fosforila os receptores AMPA, permitindo-lhes permanecer abertos mais tempo após o glutamato se ligar a eles. Como resultado, o neurônio pós-sináptico torna-se ainda mais despolarizado, contribuindo assim para o LTP.,outras experiências demonstraram que a proteína CREB é outro alvo do PKA. CREB desempenha um papel importante na transcrição de genes, e sua ativação leva à criação de novos receptores AMPA que podem aumentar ainda mais a eficiência sináptica.

a outra enzima activada por Ca2+ / calmodulina, CaM kinase II, tem uma propriedade que é decisiva para a persistência do LTP: pode fosforilar-se a si própria! A sua actividade enzimática continua muito tempo depois de o cálcio ter sido evacuado da célula e de a Ca2+/calmodulina ter sido desactivada.,

CaM cinase II pode, em seguida, por sua vez phosphorylate os receptores AMPA e, provavelmente, outras proteínas, tais como MAP cinases, que estão envolvidas na construção de dendritos, ou o NMDA si, cujo cálcio condutância pode ser aumentada por esta fosforilação.

Para dar uma idéia da complexidade do metabólica sequências responsável pelo planejamento a longo prazo, vamos citar três das outras enzimas actualmente a ser estudada., A proteína cinase C (PKC) parece fosforilar os receptores AMPA no mesmo local que a CaM kinase II. O inibidor 1 (ou I1) parece ser activado pela PKA e prevenir a fosfatase 1 dos receptores AMPA desphorilantes. E a tirosina cinase SRC pode ser activada directamente pelos receptores AMPA, e depois fosforilar os receptores NMDA.,

PLP envolve pelo menos duas fases: estabelecimento (ou de indução), que dura cerca de uma hora, e de manutenção (ou expressão), que pode persistir por vários dias. a primeira fase pode ser experimentalmente induzida por uma única estimulação de alta frequência. Envolve a atividade de várias enzimas (cinases) que persistem após a eliminação do cálcio, mas sem síntese proteica., para desencadear a fase de manutenção, contudo, deve ser aplicada uma série de estímulos de alta frequência. Ao contrário da fase de estabelecimento do LTP, a fase de manutenção requer a síntese de novas proteínas–por exemplo, as que formam os receptores e as que contribuem para o crescimento de novas sinapses (outro fenômeno que ocorre durante a fase de manutenção).,

além de todos os mecanismos pós-sinápticos envolvidos no estabelecimento de LTP, há muito que se postula que algumas modificações pré-sinápticas ocorrem durante a fase de manutenção subsequente. Mas certas modificações, como um aumento na quantidade de glutamato liberado pelo neurônio pré-sináptico, implicaria a presença de um mensageiro retrógrado que volta a este neurônio e o modifica., Como o óxido nítrico (NO) é um gás em seu estado natural, e pode, portanto, se difundir através de membranas celulares, seria um candidato ideal para este papel. Mas o seu envolvimento continua a ser objecto de muito debate e controvérsia.

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