EFEITOS COLATERAIS
Porque os ensaios clínicos são realizados em widelyvarying condições adversas de taxas de reação observados em ensaios clínicos de adrug não pode ser diretamente comparado aos índices em ensaios clínicos de anotherdrug e podem não refletir as taxas observadas na prática., dor superior, boca seca,dysgeusia, dispepsia, flatulência, língua descoloração
Distúrbios Hepatobiliares: hepatite, icterícia, função hepática anormal
a Pele e o tecido Subcutâneo Distúrbios: eritema multiforme, erupção cutânea, dermatite, eritema, urticária, prurido, alopecia, xeroderma
afecções Musculosqueléticas e dos Tecidos Conjuntivos: mialgia
o Sistema Reprodutivo e da Mama Transtornos: menstrualdisorder
Perturbações Gerais e as Condições do Local de Administração: astenia, fadiga, afogueamento, mal-estar, edema periférico, febre, calafrios Investigações: diminuição da contagem de plaquetas.,
experiência pós-comercialização
as seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação dos comprimidos Nizorais. Uma vez que estas reacções são transmitidas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação de causalidade com a exposição ao fármaco.,doenças do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia
doenças do sistema imunitário: condições alérgicas incluindo choque anafiláctico, reacção anafiláctica, edema angioneurótico
endócrino: insuficiência adrenocortical
doenças do sistema nervoso: aumento da pressão intracraniana reversível (p. ex., o papilloedema, fontanelle abaulamento em crianças)
Distúrbios Hepatobiliares: sério hepatotoxicityincluding hepatite colestática, biopsia confirmou necrose hepática, cirrose,insuficiência hepática incluindo casos, resultando em transplantes ou morte
Pele e do Tecido Subcutâneo Distúrbios: acutegeneralized exantemática palmoplantar, fotossensibilidade
afecções Musculosqueléticas e dos Tecidos Conjuntivos: artralgia
o Sistema Reprodutivo e Mama, Distúrbios: erectiledysfunction; com doses superiores à dose terapêutica recomendada de 200 or400mg diária, azoospermia.,
interacções medicamentosas
fármacos que afectam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do cetoconazol podem alterar a concentração plasmática do cetoconazol. Por exemplo, os supressores do ácido gástrico (por exemplo, antiácidos, bloqueadores H2 da histamina, inibidores da bomba de protões) demonstraram reduzir as plasmaconcentrações do cetoconazol.o cetoconazol é um substrato e inibidor potente do CYP3A4. Assim, podem ocorrer as seguintes interacções medicamentosas quando NIZORAL® é co-administrado com outros fármacos que interagem com o CYP3A4., (Ver Quadro 1 e quadro 2 para uma panorâmica destas interacções medicamentosas; o texto que se segue a estes quadros apresenta pormenores.)
- NIZORAL® pode diminuir a eliminação de fármacos metabolizados pelo CYP3A4, aumentando assim as suas concentrações plasmáticas. O aumento da exposição a estes fármacos pode provocar um aumento ou prolongamento dos seus efeitos terapêuticos e/ou adversos. O uso concomitante com os comprimidos de NIZORAL® está contra-indicado para medicamentos que se sabe apresentarem risco de efeitos secundários graves com uma exposição aumentada (ver caixa de aviso, secção contra-indicações e Quadro 1)., Para outros, aconselha-se a monitorização das concentrações plasmáticas, sempre que possível. Os sinais e sintomas clínicos associados a estes fármacos devem ser monitorizados, sendo a dose ajustada conforme necessário.Os indutores do CYP3A4 podem diminuir as concentrações plasmáticas de cetoconazol (Ver Tabela 2). NIZORAL® pode não ser eficaz em doentes a tomar concomitantemente um destes medicamentos. Assim, a administração destes medicamentos com Nizoral® não é recomendada.outros inibidores do CYP3A4 podem aumentar as concentrações plasmáticas de cetoconazol (Ver Tabela 2)., Os doentes que devem tomar Nizoral® concomitantemente com um destes medicamentos devem ser cuidadosamente monitorizados para detecção de Sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados de NIZORAL® .
Tabela 1: Selecionado Drogas Que Têm Sido Mostrados Para ou Estão Previstos ToHave Suas Concentrações Plasmáticas Alteradas Por NIZORAL®*
| Sistêmica exposição a estas drogas é aumentada significativamente pela adição de cetoconazol: o uso Concomitante com cetoconazol é contra-indicado., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabela 2: Selecionado Drogas Que Têm Sido Mostrados Para ou Estão Previstos ToAlter A Concentração Plasmática De NIZORAL®
| exposição Sistémica ao cetoconazol é reduzida significativamente por estas drogas: o uso Concomitante com cetoconazol não é recomendado., | |
| Carbamazepine | Phenytoin |
| Gastric Acid Suppressants (antacids, antimuscarinics, histamine H2-blockers, proton pump inhibitors, sucralfate) | Rifampin, rifabutin, isoniazid |
| Nevirapine | |
| Systemic exposure to ketoconazole is increased significantly by this drug: Dose reduction of ketoconazole should be considered | |
| Ritonavir | |
| * This list is notall-inclusive., | |
Efeitos de cetoconazol em outras drogas
a exposição Sistémica seguintes medicamentos é significativamente aumentado pela administração concomitante de cetoconazol. O uso concomitante destes fármacos com comprimidos de Nizoral® está contra-indicado:
Alprazolam, midazolam, triazolam
Co-administração de comprimidos de Nizoral® com alprazolam, midazolam ou triazolam resultou em concentrações elevadas de plasma destes fármacos., Isto pode potenciar e prolongar os efeitos hipnóticos e sedativos, especialmente com a administração repetida ou crónica destes agentes. A administração concomitante de comprimidos de NIZORAL® com Alprazolam, midazolam oral e triazolam oral está contra-indicada. (Ver secções contra-indicações e advertências.) Precauções especiais e monitorização dos doentes foram notificadas com midazolam parentérico concomitante, uma vez que o efeito sedativo pode ser prolongado.,
cisaprida
cetoconazol Oral potentlyinhibita o metabolismo do cisaprida resultando num aumento médio de oito vezes do cisaprida, o que pode levar ao prolongamento do intervalo QT. A administração concomitante de comprimidos de NIZORAL® com cisaprideis está contra-indicada. (Ver caixa de aviso, contra-indicações e Secções de advertência.)
dofetilida
a dofetilida antiarrítmica de classe III é conhecida entre o intervalo QT., O aumento potencial de plasmaconcentrações de dofetilida quando administrado concomitantemente com cetoconazol pode resultar em acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo prolongamento do intervalo QTc e rareocurrences de torsades de pointes. Assim, a administração concomitante de comprimidos denizoral® com dofetilida está contra-indicada. (Ver secções de alerta, contra-indicações e avisos.)
eplerenona
cetoconazol aumenta a AUC da eplerenona aproximadamente 5 vezes, aumentando assim o risco de hipercaliemia e hipotensão.a Co-administração de NIZORAL® e de eplerenona está contra-indicada.,(Ver secção contra-indicações.)
alcalóides da cravagem de centeio
concentrações elevadas de alcalóides da cravagem de centeio podem causar ergotismo, ou seja, um risco de vasospasmo potencialmente conducente a isquemia cerebral e / ou isquemia das extremidades. A administração concomitante de ergotalóides tais como di-hidroergotamina e ergotamina com Tabletsis Nizoral® está contra-indicada. (Ver secção contra-indicações.,)
inibidores da enzima HMG-CoA (lovastatina, sinvastatina)
co-administração de cetoconazol com inibidores da redutase do CYP3A4, tais como sinvastatina e lovastatina, pode aumentar o risco de toxicidade muscular esquelética, incluindo rabdomiólise. A administração concomitante de comprimidos de Nizoral® com estes inibidores da HMG-CoA redutase está contra-indicada. (Ver contra-indicações e advertências.,)
Nisoldipina
pré-tratamento e administração concomitante de ketoconazol resultaram num aumento de 24 e 11 vezes na AUC e Cmax médias de nisoldipina, respectivamente, comparativamente com o tratamento com 5 mg de nisoldipina em monoterapia.A administração concomitante de cetoconazol com nisoldipina é contra-indicada.(Ver secção contra-indicações.sabe-se que a pimozida prolonga o intervalo QT e é metabolizada pelo CYP3A4., A Co-administração de Nizoral® e de pimozida pode resultar em acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras de torsades de pointes, pelo que está contra-indicada.(Ver caixa de aviso, contra-indicações e Secções de advertência.)
quinidina
sabe-se que a quinidina antiarrítmica de classe IA prolonga o intervalo QT. O potencial aumento das concentrações plasmáticas de quinidina, quando administrado concomitantemente com o cetoconazol, pode resultar em acontecimentos cardiovasculares graves, incluindo prolongamento do intervalo QTc e ocorrências raras detorsades de pointes., Assim, a administração concomitante de Nizoral® Tabletswith quinidina está contra-indicada. (Ver secções de advertência, contra-indicações e advertências.a Co-administração de cetoconazol com os seguintes fármacos foi demonstrada ou espera-se que resulte num aumento da exposição a estes fármacos.Por conseguinte, recomenda-se uma monitorização cuidadosa das concentrações plasmáticas ou dos acontecimentos adversos destes medicamentos. Poderá ser necessário ajustar a posologia destes medicamentos. os dados in vitro sugerem que o alfentanilo, o sufentanilo e o fentanil são metabolizados pelo CYP3A4., A administração concomitante de comprimidos Nizoral® e alfentanil, sufentanil ou fentanilo pode aumentar as concentrações de plasmaconcentrações destes últimos fármacos.
Amlodipina, felodipina, nicardipine, nifedipina
CYP3A4 metabolizado bloqueadores dos canais de cálcio, tais asamlodipine, felodipina, nicardipine, e a nifedipina deve ser usado cautiouslywith NIZORAL® Comprimidos como o cetoconazol pode causar várias vezes increasesin concentrações plasmáticas destes bloqueadores dos canais de cálcio.
bosentano
a administração concomitante de cetoconazol aumentou a Cmax e a AUC de bosentano 2, 1 – e 2.,3 vezes, respectivamente. Não é necessário um ajuste posológico de bosentano, mas recomenda-se uma monitorização cuidadosa dos efeitos adversos associados ao aumento do consumo de bosentano.
buspirona
a administração concomitante de buspirona com cetoconazolemay resulta em aumentos significativos das concentrações plasmáticas de buspirona. Quando administrado com os comprimidos de NIZORAL®, recomenda-se uma dose inicial baixa de buspironew com ajuste posológico subsequente, com base na avaliação clínica.os comprimidos de
Busulfan
Nizoral® podem diminuir a depuração, aumentando assim a exposição sistémica ao busulfan.,os estudos In vivo demonstraram um aumento das concentrações de carbamazepina inplasma em indivíduos a receber concomitantemente cetoconazol. Recomenda-se a monitorização cuidadosa das concentrações plasmáticas de carbamazepina sempre que o cetoconazol é administrado a doentes com terapêutica oncarbamazepina estabilizada.a Co-administração de cetoconazol com cilostazol resultou em aumentos de acidentes de efeitos adversos, tais como cefaleias., Quando NIZORAL® Tabletsis administrado concomitantemente com cilostazol, o médico prescritor deve considerar uma redução de 50% na dose de cilostazol.os comprimidos de
ciclosporina
cetoconazol podem alterar o metabolismo da ciclosporina, resultando assim em concentrações plasmáticas elevadas de ciclosporina.Pode ser necessário um ajuste posológico caso a ciclosporina ou o tacrolimus sejam administrados concomitantemente com os comprimidos Nizoral®.foram notificados casos raros de concentrações plasmáticas elevadas de digoxina. Não é claro se isto se deveu à combinação da terapia., Assim, é aconselhável monitorizar as concentrações de digoxina nos doentes tratados com cetoconazol.
Docetaxel
na presença de cetoconazol, a depuração dedocetaxel em doentes oncológicos demonstrou diminuir em 50%. Quando o docetaxel andNIZORAL® é administrado em conjunto, pode ser necessário reduzir a dose de docetaxel em docetaxel, a fim de minimizar a incidência de toxicidade associada ao docetaxel.,a administração concomitante de NIZORAL® e inibidores da protease metabolizados pelo CYP3A4, tais como indinavir e saquinavir,pode aumentar as concentrações plasmáticas destes inibidores da protease. Recomenda-se a redução do indinavir quando se administra cetoconazol de forma concomitante. Não são recomendados ajustes posológicos quando o saquinavir e o cetoconazol são co-administrados por um curto período de tempo.os comprimidos de Nizoral® podem alterar o metabolismo da metilprednisolona, resultando em concentrações plasmáticas elevadas de metilprednisolona., Podem ser necessários ajustes de Dose se a metilprednisolona for administrada concomitantemente com os comprimidos de Nizoral®.
anticoagulantes orais
compostos de imidazol orais tais como o cetoconazol podem aumentar o efeito anticoagulante de fármacos do tipo cumarina, pelo que o efeito anticoagulante deve ser cuidadosamente titulado e monitorizado.,
Oral agentes hypoglycemic
Devido a hipoglicemia severa tem sido relatada em patientsconcomitantly receber oral miconazol (um imidazol) e oral hipoglicêmico agentes, como um potencial de interação, envolvendo o último agentes quando usedconcomitantly com cetoconazol comprimidos (um imidazol) não pode ser descartada.a rifabutina cetoconazol demonstrou inibir in vitro o citometabolismo mediado da rifabutina. A Co-administração com Nizoral® pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas de rifabutina.,o cetoconazol demonstrou aumentar as plasmaconcentrações do sildenafil. Quando usado concomitantemente com os comprimidos de Nizoral®, deve considerar-se uma redução de 50% na dose inicial de sildenafil.o cetoconazol em doses múltiplas demonstrou aumentar a Cmax e a AUC do sirolímus em 4, 3 vezes e 10, 9 vezes, respectivamente. Não se recomenda a administração concomitante de comprimidos de NIZORAL® e sirolímus.o Tacrolimus
Tacrolimus
cetoconazol demonstrou diminuir a oralclearance do tacrolimus, conduzindo assim a um aumento de 2 vezes na presença de tacrolimus oralbioavailability., Pode ser necessário ajustar a dosagem de tacrolímus em caso de administração concomitante de tacrolímus com comprimidos de Nizoral®.cetoconazol aumentou a AUC da telitromicina em 1, 5 a 2 vezes. Tenha cuidado ao administrar telitromicina concomitantemente com os comprimidos de Nizoral®, uma vez que isto pode resultar num risco aumentado para efeitos adversos associados à telitromicina.
tolterodina
na presença de cetoconazol, a aparente ou realclearance da tolterodina diminuiu, resultando num aumento de, pelo menos, duas vezes da intolerância à tolterodina., Em doentes a tomar cetoconazol, recomenda-se uma redução de 50% na dose inicial de tolterodina.os dados in vitro do
do Trimetrexato
sugerem que o trimetrexato é metabolizado pelo CYP3A4. Modelos animais in vitro demonstraram que o cetoconazol inibe potentemente o metabolismo do trimetrexato. Patientstreated concomitantemente com os comprimidos de trimetrexato e NIZORAL® deve ser cuidadosamente monitorizado relativamente a toxicidades associadas ao trimetrexato.resultados de estudos metabólicos in vitro indicam que a verapamilis é metabolizada por enzimas, incluindo o CYP3A4., O cetoconazol pode aumentar as concentrações de verapamilserum. Deve ter-se precaução ao co-administrar verapamil com os comprimidos de NIZORAL®.alcalóides da Vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina)
Nizoral® pode inibir o metabolismo dos vincaalkalóides metabolizados pelo CYP3A4. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa das toxicidades associadas à vincristina, vinblastina ou vinorelbina quando co-administrada com os comprimidos de Nizoral®.,os estudos demonstraram que a absorção do cetoconazol em pares quando a produção de ácido gástrico diminui. Foram notificadas concentrações reduzidas de plasmaconcentrações de cetoconazol quando os comprimidos de NIZORAL® foram administrados com antiácidos, antimuscarínicos, bloqueadores H2 da histamina, inibidores de protonpump (omeprazol, lansoprazol) e sucralfato. (SEEDRUG INTERACTIONS (General) section.,não é recomendada a Co-administração de cetoconazol com indutores potentes da Cyp3a4enzima.a administração concomitante de cetoconazol comprimidos com carbamazepina pode alterar o metabolismo de um ou de ambos os fármacos. Recomenda-se a closemonitorização tanto para as concentrações plasmáticas de carbamazepina como para a eficácia do reducedketoconazol.,a AUC e a Cmax de cetoconazol diminuíram, em média, 63% e 40%, respectivamente, em doentes infectados pelo VIH aos quais foi administrada nevirapina 200 mg uma vez por dia durante duas semanas, juntamente com cetoconazol 400 mg por dia. A administração concomitante de Nizoral® comprimidos e nevirapina não é recomendada.a administração concomitante de cetoconazol com fenitoína pode alterar o metabolismo de um ou de ambos os fármacos. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína em bothplasma e uma eficácia reduzida de Tabletsis Nizoral®.,a administração concomitante de rifampina e rifabutina com comprimidos de cetoconazol reduz as concentrações sanguíneas destes últimos. Foi também referido que a INH(isoniazida) afecta negativamente as concentrações de cetoconazol.Estes medicamentos antituberculares não devem ser administrados concomitantemente com os comprimidos de Nizoral®.
fármacos que aumentam significativamente a exposição sistémica ao cetoconazol
Ritonavir
a administração concomitante de ritonavir com cetoconazol aumentou demonstrou aumentar a biodisponibilidade oral do cetoconazol., Assim, quando ritonavir deve ser administrado concomitantemente, não devem ser utilizadas doses elevadas ( > 200 mg/dia) de comprimidos de NIZORAL®.
outras interacções medicamentosas
álcool
foram notificados casos raros de dissulfiram-likereaction to alcohol. Estas experiências foram descritas por rubor, erupção cutânea, edema periférico, náuseas e dor de cabeça.Os sintomas resolveram-se em algumas horas.,
loratadina
após a co-administração de 200 mg de cetoconazol oral duas vezes por dia e de uma dose de 20 mg de loratadina a 11 doses, a AUC e a Cmax da loratadina foram em média 302% (±142 D. C.) e 251% (±68 D. C.), respectivamente, dos obtidos após o co-tratamento com placebo. O AUC e a Cmax da descarboetoxiloratadina, um metabolito activo, foram, em média, 155%(± 27 D. C.) e 141% (± 35 D. C.), respectivamente. No entanto, não se observaram quaisquer alterações relacionadas no QTc ao ECG, tomadas às 2, 6 e 24 horas após a administração., Além disso, não se verificaram diferenças clinicamente significativas aquando da administração de loratadina com ou sem cetoconazol.