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à medida que as secas vão, a que assola a paisagem antidepressiva de desenvolvimento de drogas nas últimas décadas tem sido notável. Desde o advento dos inibidores de recaptação da serotonina e norepinefrina nos anos 1980 e 1990, tem havido uma escassez de novas terapias farmacológicas para transtornos de humor, diz a psiquiatra Samantha Meltzer-Brody, diretora do Programa de Psiquiatria Perinatal da Universidade da Carolina do Norte., “Os mesmos medicamentos em grande parte que estavam lá quando eu fui para a Faculdade de medicina há muito tempo atrás ainda eram os que temos usado.tendo em conta este estado de coisas, Meltzer-Brody diz que teve a” mais modesta ” das expectativas há alguns anos, quando se envolveu no primeiro ensaio clínico que testou uma nova droga, SAGE-547, para depressão pós-parto. Desenvolvido pela Sage Therapeutics de Massachusetts, SAGE-547 é uma solução de alopregnanolona, um metabolito neuroativo da hormona sexual progesterona, que desempenha papéis-chave no sistema reprodutivo feminino.,
progesterona e níveis de alopregnanolona picos durante o terceiro trimestre de gravidez, em seguida, acidente imediatamente após o parto. Os dados pré-clínicos sugeriram que a queda na alopregnanolona pode ser um gatilho para a depressão pós-parto em algumas mulheres. O ensaio financiado pela empresa envolveu a administração do SAGE-547 a um punhado de doentes com depressão pós-parto como perfusão intravenosa durante 48 horas.a resposta no primeiro doente tratado com SAGE-547 foi dramática., De ser retirada e deprimida sem apetite antes do tratamento, ela começou a sorrir, falar, comer e interagir, diz Meltzer-Brody. “Depois daquele primeiro paciente, pensámos que era um grande placebo ou talvez houvesse um sinal.”Mais três pacientes foram tratados, com resultados semelhantes. Conhecido pelo nome genérico brexanolona, o medicamento passou por ensaios de Fase 2 e Fase 3 antes de ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA em 19 de Março.a terapia é a vanguarda de uma nova onda de antidepressivos., Embora o caminho para o mercado não tenha sido fácil para todos os candidatos a drogas, estes tratamentos são conhecidos por serem de ação rápida e eficaz, e têm menos efeitos colaterais do que terapias anteriores. Estas melhorias são refletidas no preço: o primeiro destes novos antidepressivos para chegar ao mercado—Zulresso e Janssen Pharmaceuticals’ Spravato (esketamine), aprovado em apenas duas semanas anteriores para transtorno depressivo maior custo de até dezenas de milhares de dólares para um curso de tratamento.,
mas o que realmente diferencia essas novas drogas de tratamento da depressão é a abordagem “orientada pelo circuito” para o seu desenvolvimento, diz O diretor de pesquisa da Sage Therapeutics, Jim Doherty. Um foco de pesquisa na neurociência básica expandiu a compreensão de como diferentes circuitos neurais estão envolvidos na função cerebral—e como atingir esses circuitos terapeuticamente. “O propósito do cérebro é como uma rede de comunicação”, diz Doherty., Em vez de pensar apenas em termos de moléculas de drogas candidatas e receptores, “tentamos pensar o máximo que pudermos a esse nível para entender quais serão as consequências do circuito-nível de nossas moléculas.”
uma melhor compreensão da depressão
por um longo tempo, os únicos tratamentos disponíveis para a depressão foram duas classes de antidepressivos conhecidos como tricíclicos e inibidores da monoamino oxidase (IMAOs), ambos descobertos na década de 1950., Três décadas se passaram antes de uma nova classe emergir—o SSRIs, com a primeira droga Prozac (fluoxetina) lançada no mercado pela gigante farmacêutica Eli Lilly em 1988. (Ver linha do tempo na página 65.) Ainda os antidepressivos mais prescritos no mundo, pensa-se que os ISRS influenciam o humor aumentando os níveis de serotonina neurotransmissora nas sinapses cerebrais. Mas o seu mecanismo de Acção exacto é Desconhecido. Eles também são ineficazes para muitas pessoas, e mesmo quando eles ajudam, pode exigir semanas ou mesmo meses para aliviar os sintomas dos pacientes., Pesquisadores começaram a perguntar se abordagens ao desenvolvimento antidepressivo baseadas em neurociência mais recente poderiam ser mais bem sucedidas.
“A coisa emocionante para um médico-pesquisador como eu, é ser capaz de ver que o campo é o alargamento da compreensão do que é a criação de depressão”, diz Jayashri Kulkarni, psiquiatra e diretor do Monash Alfred Psiquiatria do Centro de Investigação em Melbourne, Austrália, que está envolvido em um estudo clínico de esketamine financiado pela Janssen., “A mudança nos últimos dez anos tem sido olhar para as causas da depressão em termos de química cerebral, bem como circuitos cerebrais ou fisiologia cerebral, e quando você faz isso, você realmente vem com algumas opções que são realmente boas” como alvos potenciais para drogas antidepressivas. Brexanolona, por exemplo, é o produto de pesquisas sobre como modular a função dos receptores de ácido gama-aminobutírico tipo A (GABAA) do cérebro, que normalmente interagem com alopregnanolona e outros hormônios neuroativos., A droga começou a vida como uma terapia de epilepsia, mas Sage logo percebeu seu potencial para o tratamento da depressão pós-parto.
Esketamina, entretanto, é uma de outra nova classe de antidepressivos, com base numa droga que está em uso clínico há meio século. A cetamina anestésica e analgésica geral é um dos medicamentos essenciais da Organização Mundial de saúde, devido à sua segurança e eficácia em adultos e crianças., Há algumas décadas, com a crescente consciência do papel que o neurotransmissor glutamato e as suas interacções com o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) desempenham nas Perturbações do humor, os investigadores começaram a investigar se a cetamina, que bloqueia o receptor NMDA, também poderia ser eficaz no tratamento da depressão.
após aquele primeiro paciente, pensámos que fosse um grande placebo ou talvez houvesse um sinal.,Samantha Meltzer-Brody, Universidade da Carolina do Norte, id=”1b337ba0d5″>
o primeiro estudo clínico de cetamina para depressão, publicado em 2000, encontrou melhoria significativa e rápida nos sintomas de depressão em sete indivíduos com depressão major. Um segundo estudo cruzado aleatorizado, controlado por placebo, em dupla ocultação em 2006 confirmou os benefícios, e mostrou que eles poderiam ser entregues dentro de apenas duas horas de uma perfusão intravenosa, com base em questionários do paciente., “Você não tem um paciente suicida aí por semanas ou meses tentando ver se a próxima medicação é realmente indo para o trabalho”, diz o psiquiatra e neurocientista Ronald Duman, diretor do Abraão Ribicoff Instalações de Pesquisa na Universidade de Yale School of Medicine, que investiga a cetamina, mas não estava envolvido no estudo de 2006.
desde que essa pesquisa foi publicada, o interesse aumentou no desenvolvimento de novas terapias à base de cetamina para a depressão, e esketamina é o primeiro produto derivado de cetamina no mercado., É o enantiómero s da cetamina – uma das duas moléculas de imagem-espelho que juntas compõem a cetamina-e é administrado numa formulação para pulverização nasal. A droga foi aprovada pela FDA em março passado como uma terapia adicional para a depressão maior resistente ao tratamento, mas não sem alguma controvérsia. “A FDA deu a Janssen um pouco de flexibilidade”, diz Todd Gould, um neurofarmacologista da Universidade de Maryland School of Medicine. “Eles só encontraram seu resultado primário em um dos três estudos agudos.,”
um curso típico de esketamina envolve quatro semanas de tratamentos duas vezes por semana, seguidas de doses de manutenção uma vez a cada uma ou duas semanas em doentes que respondem, continuando até nove meses com base na avaliação clínica. A escolha do parto nasal foi deliberada, diz Ella Daly, área terapêutica líder para o humor nos assuntos científicos dos EUA em Janssen. “Ao contrário da formulação intravenosa, a via intranasal não é invasiva, sentimos que facilitaria o acesso ambulatorial e a administração”, diz Daly.,no entanto, uma vez que a esketamina, tal como a cetamina, pode ter efeitos secundários cognitivos, dissociativos e até psicadélicos, o pulverizador nasal deve ser administrado num ambiente médico supervisionado, e o doente deve permanecer na clínica pelo menos duas horas após a administração. “Geralmente , porém, com doses repetidas, vemos isso reduzindo e sendo menos significante”, diz Daly. nem a esketamina nem a brexanolona são baratas., O preço da lista para Spravato é de US$590–US $885 por sessão de tratamento, ou até mais de US $30.000 para um total de nove meses de tratamento na dosagem máxima, enquanto uma perfusão intravenosa de 60 horas de Zulresso custa cerca de US $ 34.000. Mas seu sucesso chamou a atenção da indústria farmacêutica, que tinha sido afastando psiquiátricos, desenvolvimento de medicamentos, devido aos desafios na tradução de animais achados em humanos, diz Duman, que recebeu os honorários e a concessão do apoio da Johnson & Johnson, a empresa-mãe de Janssen., “Há um interesse muito renovado agora por causa da cetamina e Spravato”, diz ele. “Isto vai ajudar a trazer a big pharma de volta à mesa.”
mais novos antidepressivos no horizonte
O gémeo Espelho da Esketamina, o enantiómero r da cetamina, também está a ser investigado como uma molécula terapêutica potencial. “Os dados pré-clínicos do nosso laboratório e de outros laboratórios indicam que a R-cetamina é o antidepressivo mais potente, que permanece para ser testado em humanos”, diz Gould., Enquanto o enantiómero s é um antagonista mais potente do receptor NMDA, Gould diz que não se traduz necessariamente em efeitos antidepressivos mais fortes.
Gould e outros estão também interessados nos metabolitos que resultam da degradação da cetamina no organismo, após pesquisas em animais terem descoberto que os metabolitos da cetamina não eram apenas necessários para os seus efeitos antidepressivos, mas podiam, por si só, induzir respostas semelhantes às da cetamina., Um desses metabolitos, conhecido como (2R,6R)-hidroxinorcetamina e patenteado por Gould e outros, está prestes a iniciar os ensaios clínicos da fase 1 financiados pelos Institutos Nacionais de saúde.,
Em dosagens que a aliviar a depressão-sintomas semelhantes em animais, o composto “não bloqueia o receptor NMDA, não produzir os efeitos colaterais da cetamina, e ele não parece ter o potencial para dependência ou abuso”, afirma o farmacologista clínico Carlos Zarate, chefe da seção sobre a Neurobiologia e Tratamento dos Transtornos de Humor no Instituto Nacional de Saúde Mental, que, com os colegas, também tem patentes de ketamina e seus metabólitos para o tratamento dos transtornos de humor.,o Zarate acredita que os medicamentos à base de cetamina têm um grande potencial, especialmente se o potencial de abuso e os efeitos secundários dissociativos forem reduzidos. “O que sabemos é que a cetamina, pelo menos em nossa pesquisa, parece ter efeitos terapêuticos mais amplos, chamados efeitos pan-terapêuticos”, diz Zarate. “Parece funcionar muito bem em ansiedade, sintomas, anhedonia ou falta de prazer, pensamento suicida, e na verdade, às vezes até mesmo em pessoas que falharam a terapia eletroconvulsiva.,”
the drug development pipeline for treatments that, like brexanolone, target the GABA receptor system may also be opening up. A Sage Therapeutics está a iniciar ensaios de Fase 3 de outro modulador do receptor GABAA, chamado SAGE-217, para adultos com perturbação depressiva major. Um estudo recente de Fase 2 controlado com placebo mostrou que o composto obteve melhorias significativas nos sintomas depressivos, sem quaisquer sinais de segurança importantes. “Essa molécula foi projetada para ter a mesma farmacologia do Zulresso, mas para ter um perfil farmacocinético oral uma vez por dia”, diz Doherty., A empresa também tem outras drogas em desenvolvimento precoce que visam o mesmo sistema de receptores NMDA como a cetamina.nem tudo tem sido fácil. A empresa farmacêutica Allergan teve uma falha de alto nível em três ensaios clínicos de Fase 3 controlados com placebo do seu medicamento RAPASTINEL direccionado para os receptores NMDA, que não atingiu o objectivo primário de prevenção de recidivas de depressão major., E tanto os ensaios de Fase 3 de brexanolona como de esketamina detectaram elevadas taxas de resposta do placebo, uma característica comum dos ensaios em fase avançada de depressão que pode tornar difícil demonstrar que um tratamento está a alcançar um benefício clínico.no caso da esketamina, um dos seus ensaios de Fase 3, realizado em doentes com idade igual ou superior a 65 anos com depressão resistente ao tratamento, não demonstrou eficácia estatisticamente significativa em comparação com o placebo., “É justo dizer que os estudos na população idosa em depressão são mais desafiadores porque as taxas de resposta tipicamente são mais baixas”, diz Daly. Esse estudo também utilizou uma dose inicial mais baixa, observa ela, acrescentando que uma população mais velha pode precisar de uma maior duração do tratamento para mostrar o benefício.apesar dos contratempos, há um consenso geral de que a paisagem antidepressiva está passando por uma profunda mudança para melhor., “Vai ser a nova norma, em que os tratamentos da próxima geração serão necessários para ter um rápido início de ação, a menos que eles sejam especiais ou únicos em alguma outra propriedade terapêutica”, diz Zarate. “Imagine, por cada episódio de depressão intervir muito cedo, você poderia reduzir significativamente a quantidade de tempo que nossos pacientes passam em depressão, não é capaz de função, ter má qualidade de vida, e estão em risco de suicídio.,”
HISTÓRIA DO ANTIDEPRESSIVO
os Pesquisadores têm trabalhado por décadas em novas formas de tratar a depressão, mas o mercado ainda é dominado pelas drogas que foram desenvolvidos no final da década de 1980 e início da década de 1990.
1952
Iproniazid, o primeiro dos inibidores da monoamina oxidase (Imao), é desenvolvido, após os médicos percebem que a isoniazida, a tuberculose droga com uma estrutura semelhante, tem um inesperado efeito de euforia em pacientes., O fármaco inibe a enzima monoaminoxidase, que interage com vários neurotransmissores no cérebro, incluindo a serotonina.
1957
Imipramina, o primeiro antidepressivo tricíclico, é introduzido para uso médico. Derivado de compostos anti-histamínicos, esta classe de fármacos bloqueia a recaptação da serotonina e norepinefrina em neurónios pré-sinápticos, aumentando assim os níveis extracelulares dos neurotransmissores no cérebro.,
1988
Fluoxetina, mais conhecido como Prozac, faz sua estréia no mercado como a primeira seletivo inibidor de recaptação de serotonina (ISRS)—ainda a classe de antidepressivos mais comumente prescritos hoje. Ao reduzir a recaptação da serotonina, o fármaco aumenta a concentração extracelular do neurotransmissor.
1989
bupropiona, um tipo de antidepressivo que não se encaixa nas classes de drogas existentes, é aprovado como um tratamento para transtorno depressivo major., Aumenta os níveis de dopamina e norepinefrina no cérebro inibindo a recaptação dos neurotransmissores.
1993
venlafaxina, o primeiro dos inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs), atinge o mercado. Tal como os ISRS, estes fármacos inibem a recaptação da serotonina, mas adicionalmente fazem o mesmo para a norepinefrina.
2013
Vortioxetina, outro antidepressivo atípico, é aprovado., Para além de inibir a recaptação da serotonina, a vortioxetina actua como agonista e antagonista de diferentes receptores da serotonina, com o efeito líquido de aumentar as quantidades extracelulares da serotonina e modular a libertação de outros neurotransmissores a jusante.
2019
Brexanolona e esketamina, a primeira de uma nova onda de medicamentos nascidos da investigação sobre o circuito cerebral subjacente da depressão, são aprovados e colocados no mercado.,
Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.