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por uma hora por dia, cinco dias por semana, ratos no Laboratório de fisiologia de Hiroshi Maejima na Universidade Hokkaido em Sapporo, Japão, atingiram a passadeira. O objetivo do pesquisador em fazer com que os animais sigam a rotina do exercício não é medir sua massa muscular ou resistência. Ele quer saber como o exercício afecta os cérebros deles.os investigadores há muito tempo reconhecem que o exercício aguça certas competências cognitivas., Na verdade, Maejima e seus colegas descobriram que a atividade física regular melhora a capacidade dos ratos para distinguir novos objetos daqueles que já viram antes. Nos últimos 20 anos, pesquisadores começaram a chegar à raiz desses benefícios, com estudos apontando para aumenta o volume do hipocampo, o desenvolvimento de novos neurônios, e a infiltração de vasos sanguíneos no cérebro. Agora, Maejima e outros estão começando a perceber os mecanismos epigenéticos que impulsionam as mudanças neurológicas provocadas pela atividade física.,em outubro, a equipe de Maejima relatou que os cérebros de roedores que corriam tinham uma acetilação histona maior do que a normal no hipocampo, a região do cérebro considerada a sede da aprendizagem e da memória.1 as marcas epigenéticas resultaram em maior expressão de Bdnf, o gene para o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Ao apoiar o crescimento e maturação de novas células nervosas, acredita-se que o BDNF promova a saúde do cérebro, e níveis mais elevados do mesmo correlacionam-se com o melhor desempenho cognitivo em ratinhos e humanos.
com uma riqueza de dados sobre os benefícios de trabalhar a partir de Estudos em animais e humanos, os médicos começaram a prescrever exercício a pacientes com doenças neurodegenerativas, tais como Parkinson e Alzheimer, bem como a pessoas com outras doenças cerebrais, desde a epilepsia à ansiedade. Muitos ensaios clínicos de intervenções de exercício para doenças neurodegenerativas, depressão e até mesmo envelhecimento estão em andamento. Resultados promissores poderiam reforçar o uso do exercício como uma neuroterapia.,”Ninguém acredita que o exercício será uma bala mágica”, diz Kirk Erickson, um psicólogo cognitivo da Universidade de Pittsburgh. “Mas isso não significa que não devamos fazê-lo.,”
O corpo-cérebro de conexão
No final da década de 1990, o então pós-doutorado Henriette van Praag e outros membros da Rusty Gage laboratório no Instituto Salk de Estudos Biológicos em La Jolla, Califórnia, ficaram fascinados com as recentes descobertas do grupo, mostrando que os ratos cujas gaiolas tinha brinquedos e rodas desenvolvido mais novos neurônios no hipocampo, uma área do cérebro importante para a aprendizagem e a memória, do que os ratos que vivem no menos estimulante gabinetes.
See “Lab Toys”
Van Praag wanted to identify which element of enriched environments had the greatest influence on the brain., Ela fez com que alguns ratos aprendessem a nadar em um labirinto de água, enquanto outros nadavam em água aberta, corriam em uma roda de corrida, ou interagiam com vários outros ratos. Após 12 dias, o desenvolvimento de novos neurônios foi maior no grupo de ratos que correram: eles tinham o dobro do número de novos neurônios como ratos no labirinto ou na água.2
em um estudo de acompanhamento publicado alguns meses depois, van Praag e seus colegas mostraram que a neurogênese desencadeada por correr sobre a roda correlacionada com a capacidade dos ratos de lembrar a localização de uma plataforma escondida em um tanque de água., Os cérebros dos ratos que corriam também tinham maior reorganização das conexões sinápticas do que os dos ratos que não corriam, sugerindo que o exercício influencia a plasticidade.3 “toda a linha de pesquisa em exercício e neurogênese cresceu a partir daí”, diz van Praag, que começou a correr regularmente depois de ver os resultados.nas últimas duas décadas, pesquisadores identificaram muitos mecanismos moleculares subjacentes à influência do exercício sobre a cognição., O exercício, estudos têm mostrado, leva à libertação de proteínas e outras moléculas do tecido muscular, gordura e fígado que podem afetar os níveis de BDNF e outros agentes que estimulam a neurogênese, acelerar a maturação de novos neurônios, promover a vascularização cerebral, e até mesmo aumentar o volume do hipocampo em seres humanos.
os efeitos do exercício
A actividade física aumenta o volume do hipocampo do cérebro e melhora a aprendizagem e a memória em ratos e humanos. Estudos no ratinho associaram esses efeitos ao crescimento e maturação de novos neurônios., Os investigadores estão a começar a desvendar os mecanismos moleculares que ligam o exercício a estes benefícios cognitivos.
FACTOR neurotrófico derivado do cérebro
O exercício influencia os níveis de neurotrofinas, proteínas que promovem a proliferação de neurónios e suportam a sua função. A actividade física aumenta a desmetilação do ADN na região promotora do gene Bdnf, aumentando a expressão do factor sinalizador impulsionador da neurogénese., Além disso, a acetilação de histona parece afrouxar a cromatina para reforçar a transcrição de Bdnf.
SANGUE SINAIS
Exercício leva à secreção de moléculas por músculos e células de gordura que afetam os níveis de fatores de crescimento no cérebro, influenciando a forma e a função do hipocampo, acelerando novo neurônio crescimento e aumentar o volume da região do cérebro.
esperma
no esperma de ratos machos que exercem, a abundância de certas microRNAs associadas com a aprendizagem e a memória aumenta., A descendência dos ratos apresenta ligeiras vantagens cognitivas em comparação com a descendência dos ratos sedentários.
a questão então se tornou: como esses fatores mudam a expressão dos genes no cérebro? Em 2009, o neurocientista Hans Reul da Universidade de Bristol e colegas publicaram um dos primeiros estudos a procurar mudanças epigenéticas em resposta ao exercício. A equipe colocou ratos em um desafio estressante, colocando-os em novos ambientes de gaiola ou forçando-os a nadar em um copo de água., Após as experiências estressantes, os animais que corriam regularmente numa roda tinham níveis mais elevados de acetilação histona através do genoma nas células do giro dentado, uma parte do hipocampo onde ocorre a neurogênese. Os animais ativos, então, agiram menos estressados do que os seus homólogos mais sedentários quando reapresentados aos ambientes estressantes. Os ratos que faziam exercício passaram menos tempo explorando a nova gaiola ou lutando na água, onde flutuavam com suas cabeças acima da água., Os achados sugerem que a acetilação induzida pela combinação de corrida e estresse ajudou os animais a lidar melhor com o estresse subsequente.4 mudanças epigenéticas induzidas pelo exercício “têm uma notável capacidade de regular a plasticidade sináptica e cognitiva”, diz Fernando Gomez-Pinilla, neurocientista da Universidade da Califórnia, Los Angeles, que liderou vários estudos semelhantes.
desde o estudo de Reul, pelo menos duas dúzias de outros relataram acetilação e outras alterações epigenéticas que ligam o exercício ao cérebro em roedores. Moisés Chao, molecular neurobiólogo na New York University School of Medicine e colegas, recentemente, descobriram que os ratos que corriam com freqüência sobre rodas tinham níveis mais elevados de BDNF e de uma cetona, que é um subproduto do metabolismo da gordura liberada do fígado. Injectar a cetona no cérebro dos ratos que não correram ajudou a inibir as histona deacetilases e aumentou a expressão Bdnf no hipocampo., A descoberta mostra como as moléculas podem viajar através do sangue, atravessar a barreira hemato-encefálica, e ativar ou inibir marcadores epigenéticos no cérebro.5
enquanto alguns pesquisadores sondam a conexão epigenética entre o exercício e a proeza cognitiva, outros continuam a revelar ligações anteriormente desconhecidas. Em 2016, por exemplo, van Praag, agora no Florida Atlantic University Brain Institute, e colegas descobriram que uma proteína chamada cathepsin B, que é secretada por células musculares durante a atividade física, era necessária para o exercício para estimular neurogênese em ratos., Em culturas de tecidos de adultos hipocampo células progenitoras neurais, catepsina B aumentou a expressão de Bdnf e os níveis de sua proteína e aumentou a expressão de um gene chamado doublecortin (DCX), que codifica uma proteína necessária para a migração neural. Os ratinhos knockoutsin B não sofreram alterações na neurogenese após o exercício.
ninguém acredita que o exercício vai ser uma bala mágica. Mas isso não significa que não devamos fazê-lo.,
—Kirk Erickson, da Universidade de Pittsburgh
Van Praag a equipe também descobriu que primatas não-humanos e os humanos, que correram em esteiras tinha sangue elevados níveis séricos de catepsina B após o exercício. Após quatro meses de correr na passadeira três dias por semana durante 45 minutos ou mais, os participantes desenharam imagens mais precisas da memória do que no início do estudo, antes de começarem a fazer exercício.,6
Um punhado de grupos de pesquisa começaram agora a olhar cuidadosamente para outras moléculas liberadas durante o exercício, que poderiam melhorar a atividade de Bdnf e outros cérebro-dinamização de genes, diz van Praag, e está-se a tornar claro que o que está acontecendo no corpo afeta o cérebro. “Não pensamos nisso tanto quanto devíamos.”
acção de cura
desde a década de 1980, estudos de seres humanos têm apontado para uma ligação entre o exercício e os ganhos No desempenho cognitivo. Compreender esta relação é de particular importância para os pacientes com doenças neurológicas., A neurocientista Giselle Petzinger da Universidade do Sul da Califórnia tem tratado pacientes com doença de Parkinson por décadas e tem observado que aqueles que fazem exercício podem melhorar o seu equilíbrio e marcha. Tal observação insinuou que o cérebro retém alguma plasticidade após os sintomas da doença, diz ela, com conexões neurais se formando para suportar os ganhos em habilidades motoras.há alguns anos, Petzinger e seus colegas começaram a estudar um modelo de rato da doença de Parkinson., A equipe descobriu que ratos ativos tinham mais receptores de dopamina nos gânglios basais, um grupo de estruturas neuronais importantes para o movimento, aprendizagem e emoção.7 os níveis de receptores dopaminérgicos correlacionam-se com a plasticidade cerebral, e a perda de receptores dopaminérgicos é um dos sinais principais da doença de Parkinson. Usando um antagonista da dopamina como marcador radioactivo, a equipa descobriu que os doentes que caminhavam numa passadeira três vezes por semana durante oito semanas aumentaram o número de receptores de dopamina nos gânglios basais.,8
Paying it forward
in the 1990s, studies started to show indirect links between pregnant women’s physical activity and the brains of their gestating babies. Por exemplo, um estudo de 1996 mostrou que, em cinco anos de idade, filhos de mães que se exercitavam regularmente durante a gravidez, tiveram melhor desempenho em testes de inteligência geral e oral, habilidades de linguagem do que as crianças cujas mães não haviam exercido muito (J Pediatria, 129:856-63). E a pesquisa que apoia esta Associação continua a acumular-se., Em 2016, por exemplo, um estudo mostrou que os meninos nascidos de mães fisicamente ativas tinham pontuações mais altas nos testes de matemática e linguagem do que os meninos de mães sedentárias (J Matern Fetal Neonatal Med, 29:1414-20).os cientistas há muito tempo assumiram que as mudanças induzidas pelo exercício para a descendência são de natureza epigenética, e pesquisas recentes estão começando a suportar essa hipótese. Um grupo relatou em 2015 que três meses de exercício físico mudaram os padrões de metilação de DNA do esperma dos jovens., Os ajustes ocorreram em genes associados com esquizofrenia, doença de Parkinson e outros distúrbios cerebrais (Epigenomia, doi: 10.2217/epi.15.29).
Ver “Fantasmas no Genoma”
Para investigar induzida pelo exercício alterações na expressão de genes, Anthony Hannan do Florey Instituto de Neurociência e Saúde Mental, em Victoria, Austrália, e seus colegas estudaram os espermatozóides de ratos que correu sobre rodas ou realizando outras atividades físicas. A equipe mostrou que o exercício estimulou mudanças nos níveis de expressão de vários pequenos RNAs nas células germinais de ratos machos., Sabe-se que pequenas RNAs empacotadas em gâmetas podem influenciar o metabolismo da descendência, e possivelmente também a aprendizagem e a memória. Ratos machos nascidos de pais com essas mudanças em seu esperma tinham reduzido os níveis de ansiedade, levando os autores a concluir que o exercício parental pode exercer um efeito transgeneracional sobre a saúde emocional da descendência (transl Psychiatat, 7:e1114, 2017).,no início deste ano, André Fischer, um neuropatologista experimental do centro Alemão de doenças neurodegenerativas em Göttingen, e seus colegas publicaram um dos estudos mais convincentes mostrando que os benefícios de um ambiente enriquecido no cérebro podem ser passados epigeneticamente de pais para filhos. A equipe colocou ratos machos adultos em jaulas com rodas e outros brinquedos, enquanto um conjunto de seus primos viviam em jaulas sem rodas ou brinquedos., Conexões sinápticas aumentaram nos ratos em ambientes enriquecidos, e a equipe também viu conexões aumentadas nos cérebros dos filhotes de ratos ativos—ambos machos e fêmeas. A prole aprendeu um pouco mais rápido e teve uma memória um pouco melhor do que os ratos com os pais criados em jaulas tradicionais, embora as diferenças não fossem estatisticamente significativas (Rep Cell, 23:P546–54, 2018)., Analisando o esperma dos ratos-mãe, Fischer e seus colegas identificaram dois microRNAs-miR212 e miR132, ambos associados ao desenvolvimento de neurônios—que pareciam afetar as habilidades cognitivas da descendência dos ratos ativos.ainda não é claro se estes achados são transláveis para os seres humanos, mas Fischer e seus colegas escrevem em seu estudo que os resultados podem ser importantes para a medicina reprodutiva. “A ideia é essa . . . o treinamento na idade adulta proporciona um benefício cognitivo não só para o indivíduo que está passando por este procedimento, mas também para a sua prole é fascinante.,”
Petzinger do mouse estudos têm também revelou outros possíveis mecanismos de exercício de benefícios para os pacientes de Parkinson, incluindo a manutenção das espinhas dendríticas, as pequenas projeções que se ramificam de células nervosas para receber elétrica entrada de outros neurônios nas proximidades, e das sinapses ao longo desses espinhos.,9 estes efeitos parecem modificar a conectividade sináptica dentro do cérebro dos ratos e modificar a progressão da doença dos animais, diz Petzinger, que está apenas encerrando um ensaio sobre o uso do exercício para atingir a deficiência cognitiva na doença de Parkinson.o exercício de prescrição pode também ser benéfico para doentes com Alzheimer ou indivíduos em risco de desenvolver a doença. Vários estudos mostram que a atividade física pode combater o risco elevado de desenvolver a doença entre os indivíduos portadores do alelo APOE-ε4—a variante genética mais comum associada ao aparecimento tardio da doença., E estudos mais recentes sugerem que o exercício pode combater a deterioração cerebral associada à doença.
estudar o efeito do exercício sobre o sistema nervoso pode ajudar os pesquisadores a identificar a melhor e mais eficiente estratégia para manter a saúde do cérebro à medida que envelhecemos.,
—Giselle Petzinger, Universidade do Sul da Califórnia
Em 2018, van Praag, juntamente com pesquisadores da Escola de Medicina de Harvard, MIT, Massachusetts General Hospital, a Dana-Farber Cancer Institute, e o Instituto Salk, publicou um estudo com camundongos e descobriram que nem um neuroprotetor droga nem uma terapia genética para overproduce WNT3, uma proteína que tem sido associada a neurogênese, revertidos os sinais de demência. No entanto, quando os ratos foram autorizados a exercitar, o seu desempenho cognitivo melhorou., Quando a equipe combinado a ação neuroprotetora interações com os tratamentos para overexpress o gene Bdnf nos cérebros dos ratos, que não exercício, melhorias em seu desempenho cognitivo comparados aqueles dos ratos que tiveram acesso a uma roda.10 o trabalho, diz van Praag, pode fornecer pistas para tratar pacientes com doenças neurodegenerativas que são muito frágeis para se exercitar.
veja “os benefícios do exercício para a demência podem ser feitos quimicamente”
o resultado também oferece suporte para os 58 ensaios clínicos que estão sendo feitos atualmente no exercício, cognição e doença de Alzheimer., Há cerca de 100 ensaios em curso, incluindo Petzinger, investigando o papel do exercício no alívio dos sintomas de Parkinson, e centenas mais olhando para o exercício como uma intervenção contra a depressão. Alguns pesquisadores estão mesmo testando os efeitos do exercício sobre o envelhecimento.
“um estilo de vida ativo não vai transformar um cérebro de 70 anos em um cérebro de 30 anos”, diz Petzinger. “Mas estudar o efeito do exercício sobre o sistema nervoso poderia ajudar os pesquisadores a identificar a melhor e mais eficiente estratégia—seja a atividade isolada ou a atividade emparelhada com drogas-para manter a saúde do cérebro à medida que envelhecemos.,”
- H. Maejima et al., “Exercise and low-level GABAA receptor inhibition modulate locomotor activity and the expression of BDNF accompanied by changes in epigenetic regulation in the hippocampus,” Neurosci Lett, 685:18-23, 2018.H. van Praag et al., “Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus,” Nat Neurosci, 2:266-70, 1999.H. van Praag et al., “Running enhances neurogenesis, learning, and long-term potentiation in mice,” PNAS, 96:13427-31, 1999.A. Collins et al.,, “Exercise improves cognitive responses to psychological stress through enhancement of epigenetic mechanisms and gene expression in the dentate gyrus,” PLOS ONE, 4:e4330, 2009.S. F. Sleiman et al., “Exercise promotes the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) through the action of the ketone body β-hydroxybutyrate,” eLife, 5:e15092, 2016.H. Y. Moon et al.,” Running-induced systemic cathepsin B secreção is associated with memory function, ” Cell Metab, 24: 332-40, 2016.B. E. Fisher et al.,, “Exercise-induced behavioral recovery and neuroplasticity in the 1-metil-4-fenil-1,2,3,6–tetrahidropiridina-lesioned mouse basal ganglia,” J Neuro Res, 77:378-90, 2004.B. E. Fisher et al., “Treadmill exercise elevates striatal dopamina D2 receptor binding potential in patients with early Parkinson ‘disease,” Neurorreport, 24: 509-14, 2013.W. A. Toy et al.,, “Treadmill exercise reverses dendritic spine loss in direct and indirect striatal medium spiny neurons in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahidropyridine (MPTP) mouse model of Parkinson’s disease,” Neurobiol Dis, 63:201-09, 2014.S. H. Choi et al., “Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer mouse model,” Science, 361:eaan8821, 2018.