Doxepin (Português)

Ver também: Farmacologia dos antidepressivos e antidepressivos tricíclicos É especificamente um antagonista dos receptores histamínicos H1 e H2, dos receptores da serotonina 5-HT2A e 5-HT2C, dos receptores α1-adrenérgicos e dos receptores muscarínicos da acetilcolina (M1–M5)., Da mesma forma que outros antidepressivos tricíclicos, a doxepina é frequentemente prescrita como uma alternativa eficaz aos medicamentos SSRI. A Doxepin é também um potente bloqueador dos canais de sódio dependentes da voltagem, e pensa-se que esta acção esteja envolvida tanto na sua letalidade em sobredosagem como na sua eficácia como analgésico (incluindo no tratamento da dor neuropática e como anestésico local)., As potências da doxepin em termos de seu receptor antagonismo, especificamente, são as seguintes:

• Extremamente forte: Histamina receptor H1
• Forte: α1-adrenérgico, 5-HT2A e muscarínicos receptores de acetilcolina
• Moderada: 5-HT2C e 5-HT1A receptores
• Fraco: α2-adrenérgicos e receptores D2

com Base em seus valores IC50 para monoamina da inibição da recaptação, doxepin é relativamente seletiva para a inibição da recaptação de noradrenalina, com um efeito mais fraco sobre o transportador de serotonina., Embora exista um efeito significativo que ocorre num dos locais específicos de ligação serotoninérgica, o subtipo dos receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Há uma influência desprezível na recaptação da dopamina.

o principal metabolito da doxepina, a nordoxepina (desmetildoxepina), é farmacologicamente activo de forma semelhante, mas em relação à doxepina, é muito mais selectivo como inibidor da recaptação da norepinefrina., Em geral, as variantes desmetiladas de TCAS aminas terciárias como a nordoxepina são inibidores muito mais potentes da recaptação da norepinefrina, inibidores menos potentes da recaptação da serotonina, e menos potentes nas suas actividades antiadrenérgicas, anti-histamínicos e anticolinérgicas.as doses antidepressivas de doxepina são definidas como 25 a 300 mg / dia, embora sejam tipicamente superiores a 75 mg / dia., As doses de anti-histamínicos, incluindo para uso dermatológico e como sedativo/hipnótico para insónia, são consideradas de 3 a 25 mg, embora tenham sido utilizadas doses mais elevadas entre 25 e 50 mg e, em alguns casos, até 150 mg para tratar a insónia. Em doses baixas, abaixo de 25 mg, a doxepina é um anti-histamínico puro e tem mais um efeito sedativo. Com doses antidepressivas superiores a 75 mg, a doxepina é mais estimulante com efeitos antiadrenérgicos, antisserotoninérgicos e anticolinérgicos, e estas actividades contribuem para os seus efeitos secundários.,

doxepina é uma mistura de estereoisómeros (E) E (Z) com uma razão aproximada de 85:15. Quando a doxepina foi desenvolvida, nenhum esforço foi feito para separar ou equilibrar a mistura após a sua síntese, resultando na razão assimétrica. (Z)-A doxepina é mais activa como inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina do que (e) – doxepina. A selectividade da doxepina para a inibição da recaptação da norepinefrina à serotonina deve-se provavelmente à presença de 85% de (e) – doxepina na mistura., A maioria das outras aminas TCAS terciárias como a amitriptilina e a imipramina não apresentam isomerismo E-Z ou assimetria de mistura e são comparativamente inibidores mais equilibrados da recaptação de serotonina e norepinefrina.a doxepina é um anti-histamínico muito potente, sendo esta a sua actividade mais forte. De facto, diz-se que a doxepina é o mais ou um dos antagonistas mais potentes do receptor H1 disponíveis, com um estudo a encontrar um Ki in vitro de 0, 17 nM., É o antagonista mais potente e selectivo dos receptores H1 do TCAs (embora o antidepressivo tetracíclico (TeCA) mirtazapina seja ligeiramente mais potente), e outros anti-histamínicos sedativos, por exemplo a difenidramina (Ki = 16 nM) e a doxilamina (Ki = 42 nM), mostram afinidades muito mais baixas para este receptor em comparação. A afinidade da doxepina para o receptor H1 é muito maior do que a sua afinidade para outros locais, sendo necessárias doses 10 a 100 vezes superiores para efeitos antidepressivos., De acordo com o seu perfil de ligação altamente promíscuo, a doxepina actua como um antagonista altamente selectivo do receptor H1 em doses muito baixas (menos de 10 mg; tipicamente 3 a 6 mg). Nestas doses, não tem, nomeadamente, efeitos anticolinérgicos clinicamente relevantes, tais como boca seca ou diminuição da memória/cognitivo, ao contrário da maioria dos outros anti-histamínicos sedativos, e também não tem efeito noutros receptores, tais como receptores adrenérgicos e serotoninérgicos.,o antagonismo dos receptores H1 da doxepina é responsável pelos seus efeitos hipnóticos e pela sua eficácia no tratamento da insónia em doses baixas. A incidência de efeitos secundários com doxepina e a sua segurança nestas doses foi semelhante à do placebo em ensaios clínicos; os efeitos secundários mais frequentes foram cefaleias e sonolência/sedação, com uma incidência inferior a 5%. Outros efeitos secundários por vezes associados a anti-histamínicos, incluindo sedação Diurna, aumento do apetite e aumento de peso, nem todos foram observados., A evidência clínica de antagonistas dos receptores H1 e TCAs para o tratamento da insónia mostra uma eficácia mista e é limitada na sua qualidade devido a fraquezas como pequenas dimensões da amostra e fraca generalização. No entanto, a doxepina é uma excepção única e notável; tem sido bem estudada no tratamento da insónia e mostra benefícios consistentes com excelente tolerabilidade e segurança. Além da difenidramina e doxilamina, que têm aprovação histórica como hipnóticos, a doxepina é o único antagonista do receptor H1 que é especificamente aprovado para o tratamento da insônia nos Estados Unidos.,

As dimensões dos efeitos da doxepina em doses muito baixas no tratamento da insónia variam entre pequenas e médias. Estes incluem medidas subjetivas e objetivas de manutenção do sono, Duração do sono e eficiência do sono. Inversamente, uma dose muito baixa de doxepina mostra efeitos relativamente fracos no início do sono e não se separa significativamente do placebo nesta medida. Isto é em contraste com benzodiazepinas e hipnóticos não-benzodiazepínicos (z-droga), que são adicionalmente eficazes na melhoria da latência de início do sono., No entanto, também está em contraste com doses mais elevadas de doxepina (50 a 300 mg/dia), que têm sido encontrados para reduzir significativamente a latência para o início do sono. Observou–se uma relação dose-resposta positiva nas medidas de sono para doses de doxepina entre 1 e 6 mg em estudos clínicos, enquanto a incidência de efeitos adversos permaneceu constante ao longo deste intervalo de doses em adultos jovens e idosos. Contudo, a incidência de efeitos adversos pareceu aumentar com uma maior duração do tratamento., Verificou-se que uma dose de doxepina tão baixa como 1 mg/dia melhorou significativamente a maior parte das medidas de sono avaliadas, mas, ao contrário das doses de 3 e 6 mg/dia, não foi capaz de melhorar o tempo de despertar durante o sono. Esta, juntamente com maiores tamanhos de efeito com as doses mais elevadas, foi provavelmente a base para a aprovação das doses de 3 e 6 mg de doxepin para a insónia e não a dose de 1 mg.

em doses muito baixas, a doxepina não demonstrou descontinuação ou efeitos de privação nem insónia exacerbada. A eficácia mantida sem tolerância aparente foi demonstrada em estudos clínicos com duração até 12 semanas., Isto parece estar em contraste com anti-histamínicos de balcão, como a difenidramina e a doxilamina e todos os outros anti-histamínicos de primeira geração, que estão associados ao rápido desenvolvimento de tolerância e dependência (ao 3º ou 4º dia de administração contínua) e à perda de eficácia hipnótica. É por esta razão que, ao contrário da doxepina, não são recomendados para o tratamento crónico da insónia e são aconselhados apenas para o tratamento a curto prazo (ou seja, 1 semana)., Não é inteiramente claro por que razão a doxepina e os anti-histamínicos de primeira geração são diferentes a este respeito, mas tem sido sugerido que pode ter a ver com a falta de selectividade para o receptor H1 deste último ou pode ter a ver com a utilização de doses óptimas. Ao contrário da doxepina em doses muito baixas, a maioria dos anti-histamínicos de primeira geração também têm uma actividade anticolinérgica marcada, bem como efeitos secundários associados, tais como boca seca, obstipação, retenção urinária e confusão., Isto é particularmente verdadeiro em pessoas mais velhas, e os anti-histamínicos com efeitos anticolinérgicos concomitantes não são recomendados em adultos com mais de 65 anos de idade. A actividade anticolinérgica pode, nomeadamente, interferir com os efeitos promotores do sono do bloqueio dos receptores H1.pensa-se que o antagonismo dos receptores H1, 5-HT2A, 5-HT2C e α1-adrenérgicos tem efeitos estimuladores do sono e é responsável pelos efeitos sedativos do TCAs, incluindo os da doxepina., Embora a doxepina seja selectiva para o receptor H1 em doses inferiores a 25 mg, o bloqueio da serotonina e dos receptores adrenérgicos pode também estar envolvido nos efeitos hipnóticos da doxepina em doses mais elevadas. No entanto, em contraste com doses muito baixas de doxepina, a insónia exacerbada e a sedação diurna são significativamente mais frequentes do que o placebo com doses moderadas (25 a 50 mg/dia) do fármaco. Além disso, um estudo concluiu que, embora estas doses de doxepina melhorassem inicialmente as medidas de sono, a maioria dos benefícios foram perdidos com o tratamento crónico (em 4 semanas)., Devido a dados limitados, no entanto, é necessária mais investigação sobre os potenciais efeitos de tolerância e de privação de doses moderadas de doxepina. Estas doses de doxepin, boca seca, um anticolinérgico efeito, era comum (71%), e outros efeitos colaterais, como dor de cabeça (25%), aumento do apetite (21%) e tontura (21%) também foram freqüentemente observadas, embora estes efeitos adversos foram, nomeadamente, que não são significativamente mais frequentes do que com o placebo no estudo em questão., Em qualquer caso, em conjunto, doses mais elevadas de doxepina do que doses muito baixas estão associadas a um aumento da taxa de efeitos secundários, bem como à aparente perda de eficácia hipnótica com o tratamento crónico.a doxepina numa dose de 25 mg/dia durante 3 semanas reduziu os níveis de cortisol em 16% em adultos com insónia crónica e aumentou a produção de melatonina em 26% em voluntários saudáveis., Em indivíduos com desregulação neuroendócrina sob a forma de deficiência nocturna de melatonina, presumivelmente devido à insónia crónica, verificou-se que a dose muito baixa de doxepina restabelecia os níveis de melatonina a valores quase normais após 3 semanas de tratamento. Estes achados sugerem que a normalização do eixo hipotalâmico–pituitária–supra–renal e do ciclo circadiano de sono pode estar envolvida nos efeitos benéficos da doxepina sobre o sono e a insónia.,o inibidor da CYP2D6

inibitionedit

doxepina foi identificado como um inibidor da CYP2D6 in vivo num estudo de doentes humanos a serem tratados com 75 a 250 mg / dia para a depressão. Embora tenha alterado significativamente as relações metabólicas da esparteina e dos seus metabolitos, a doxepina não converteu nenhum dos doentes a um fenótipo metabolizador diferente (por exemplo, extenso a intermediário ou pobre). No entanto, a inibição da CYP2D6 pela doxepina pode ser de importância clínica.,a doxepina é bem absorvida a partir do tracto gastrointestinal, mas entre 55% e 87% sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, resultando numa biodisponibilidade oral média de aproximadamente 29%. A seguir uma única dose muito baixa de 6 mg, os níveis plasmáticos máximos de doxepin são 0.854 ng/mL (3.06 nmol/L) em 3 horas, sem comida e 0.951 ng/mL (3.40 nmol/L) em 6 horas com alimentos. As concentrações plasmáticas de doxepina com doses antidepressivas são muito superiores, variando entre 50 e 250 ng/mL (180 a 900 nmol/L)., Os níveis de área sob a curva do medicamento aumentam significativamente quando é tomado com alimentos.a doxepina é amplamente distribuída por todo o corpo e liga-se aproximadamente a 80% às proteínas plasmáticas, especificamente à albumina e à glicoproteína ácida α1.

MetabolismEdit

doxepina é extensivamente metabolizada pelo fígado por oxidação e N-desmetilação. O seu metabolismo é altamente estereoselectivo., Com base na investigação in vitro, as principais enzimas envolvidas no metabolismo da doxepina são as enzimas CYP2D6 e CYP2C19 do citocromo P450, com CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 também envolvidas em menor extensão. O principal metabolito activo da doxepina, nordoxepina, é formado principalmente pela CYP2C19 (>50% de contribuição), enquanto que a CYP1A2 e a CYP2C9 estão envolvidas em menor extensão, e a CYP2D6 e CYP3A4 não estão envolvidas. Tanto a doxepina como a nordoxepina são hidroxiladas principalmente pela CYP2D6, e tanto a doxepina como a nordoxepina são também transformadas em conjugados glucuronidos., A semi-vida de eliminação da doxepina é de cerca de 15-18 horas, enquanto que a da nordoxepina é de cerca de 28-31 horas. Até 10% dos indivíduos caucasianos apresentam uma redução substancial do metabolismo da doxepina que pode resultar em concentrações plasmáticas do fármaco até 8 vezes mais elevadas do que o normal.

Nordoxepina é uma mistura de estereoisómeros (E) E (Z) semelhante à doxepina., Enquanto análogos doxepin é fornecido em um aproximada de 85:15 proporção de mistura de (E)- e (Z)-estereoisómeros e as concentrações plasmáticas de doxepin permanecer praticamente o mesmo que esta relação com o tratamento, os níveis plasmáticos de (E)- e (Z)-estereoisómeros de nordoxepin, devido a stereoselective metabolismo de doxepin pelo citocromo P450 enzimas, são de aproximadamente 1:1.a doxepina é eliminada principalmente na urina e predominantemente sob a forma de conjugados glucuronidos, com menos de 3% de uma dose excretada inalterada sob a forma de doxepina ou nordoxepina.,

Farmacogeneticsedit

Uma vez que a doxepina é principalmente metabolizada pelos CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, as variações genéticas dentro dos genes que codificam estas enzimas podem afectar o seu metabolismo, levando a alterações nas concentrações do fármaco no organismo. Concentrações aumentadas de doxepina podem aumentar o risco de efeitos secundários, incluindo efeitos adversos anticolinérgicos e do sistema nervoso, enquanto concentrações diminuídas podem reduzir a eficácia do medicamento.,os indivíduos podem ser categorizados em diferentes tipos de metabolizadores do citocromo P450, dependendo das variações genéticas que carregam. Estes tipos de metabolizadores incluem metabolizadores fracos, intermediários, extensivos e ultrarapídeos. A maioria das pessoas são metabolizadores extensos, e têm metabolismo “normal” da doxepina. Os metabolizadores fracos e intermédios reduziram o metabolismo da droga em comparação com os metabolizadores extensos; os doentes com estes tipos de metabolizadores podem ter uma maior probabilidade de sentir efeitos secundários., Os metabolizadores ultrarapidos decompõem a doxepina muito mais rapidamente que os metabolizadores extensos; os doentes com este tipo de metabolizador podem ter uma maior probabilidade de sofrer uma falência farmacológica.um estudo avaliou o metabolismo de uma dose oral única de 75 mg de doxepina em voluntários saudáveis com polimorfismos genéticos nas enzimas CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19. Nos metabolizadores extensivos, intermédios e fracos do CYP2D6, as taxas médias de depuração de (e)-doxepina foram 406, 247 e 127 L/hora, respectivamente (~3 vezes a diferença entre extenso e pobre)., Além disso, a biodisponibilidade da (e)-doxepina foi cerca de 2 vezes mais baixa em extensos metabolizadores fracos da CYP2D6, indicando um papel significativo da CYP2D6 no metabolismo de primeira passagem da (e)-doxepina. A depuração de (e)-doxepina nos metabolizadores lentos CYP2C9 foi também significativamente reduzida com 238 L/hora. O CYP2C19 esteve envolvido no metabolismo da doxepina (Z), com taxas de depuração de 191 L/hora nos metabolizadores extensos do CYP2C19 e de 73 L/hora nos metabolizadores fracos (~2, 5 vezes a diferença)., A área sob a curva (0-48 hora) níveis de nordoxepin foram dependente do genótipo da CYP2D6 com valores medianos de 1,28, 1.35, e 5.28 nM•L/hora em CYP2D6 extensa, intermediário e pobre metabolizers, respectivamente (~4-dobre a diferença entre extensa e pobres). Em conjunto, o metabolismo da doxepina parece ser altamente estereoselectivo, e o genótipo da CYP2D6 tem uma grande influência na farmacocinética da (e)-doxepina., Além disso, os metabolizadores fracos da CYP2D6, bem como os doentes que tomam inibidores potentes da CYP2D6 (que podem potencialmente converter um metabolizador extenso da CYP2D6 num metabolizador fraco), podem ter um risco aumentado de efeitos adversos da doxepina devido à sua depuração mais lenta da droga.

outro estudo avaliou o metabolismo da doxepina e da nordoxepina nos metabolizadores ultra-rápidos, extensivos e fracos da CYP2D6 após uma dose oral única de 75 mg. Encontraram uma variação superior a 10 vezes na exposição total à doxepina e nordoxepina entre os diferentes grupos., Os pesquisadores sugeriram que, a fim de alcançar uma Exposição equivalente, com base em uma dose média de 100%, a dose de doxepina pode ser ajustada para 250% em metabolizadores ultra-rápidos, 150% em metabolizadores extensos, 50% em metabolizadores intermediários, e 30% em metabolizadores pobres.