com Marilyn Monroe em Parada de Ônibus (1956)
Don Murray papel de Beauregard “Beau” Decker na Parada de Ônibus (1956) marcou sua estreia no cinema. Ele estrelou ao lado de Marilyn Monroe, que interpretou Cherie, o objeto de seu desejo. Seu desempenho como o cowboy inocente que está determinado a obter Cherie foi bem recebido, e ele foi nomeado para um BAFTA para o recém-chegado mais promissor e para o Oscar de Melhor Ator Coadjuvante.,
em 1957, ele estrelou como reservado, livreiro casado Charlie Sampson na despedida de solteiro. No mesmo ano, ele estrelou um de seus papéis mais bem sucedidos, o de Johnny Pope no drama A Hatful of Rain. Apesar da intenção do diretor Fred Zinnemann de escrever o ator como o irmão cómico Polo, Murray insistiu em interpretar o papel principal. Assim ele retratou Johnny Pope, um viciado em morfina veterano da Guerra da Coreia. O filme foi um dos primeiros a mostrar os efeitos do abuso de drogas sobre os viciados e aqueles ao seu redor.,
ele estrelou como um senador chantageado dos Estados Unidos em aconselhar & Consent (1961), uma versão cinematográfica de um romance vencedor do Prêmio Pulitzer de Allen Drury. O filme foi dirigido por Otto Preminger e estrelado por Murray e Henry Fonda. Ele também co-estrelou com Steve McQueen no filme Baby the Rain Must Fall (1965) e interpretou o governador que odeia macacos Breck na conquista do planeta dos Macacos (1972).em 1976, Murray estrelou o filme Deadly Hero., Além de atuar, Murray dirigiu um filme baseado no livro The Cross e The Switchblade (1970), estrelado por Pat Boone e Erik Estrada.
com Eva Marie Saint, em Um grande número de Chuva (1957)
Murray estrelou com Otis Young no chão quebrando ABC ocidentais, série de televisão, Os Marginais (1968-1969), apresentando uma interracial caçador de recompensas equipe no pós-Guerra Civil Americana para o Oeste.em 1979, ele estrelou como Sid Fairgate na telenovela Knots Landing., Ele também escreveu dois episódios do programa em 1980. Em 1981, Murray decidiu deixar a série após duas temporadas para se concentrar em outros projetos, mas algumas fontes dizem que ele deixou por causa de uma disputa salarial. A morte do personagem foi notável na época, porque era considerado raro matar um personagem estrela. A morte ocorreu no segundo episódio da terceira temporada, após o cliffhanger da segunda temporada, no qual o carro de Sid caiu de um penhasco., Para fazer os espectadores dúvida de que o personagem tinha morrido realmente, Murray foi listado na sequência de crédito para a terceira temporada; na verdade, a terceira temporada revelou que Fairgate tinha sobrevivido a mergulhar para fora do penhasco (assim temporariamente tranquilizar os telespectadores), mas morreu pouco depois no hospital. Embora ele efetivamente se distanciou da série depois disso, Murray mais tarde contribuiu com um segmento de entrevista para a Knots Landing: juntos novamente, um especial de reunião feito em 2005.