Dexmedetomidine
Dexmedetomidine (Precedex), o dextro isômero óptico de medetomidine, é um farmacologicamente seletiva α2 agonista com sedativo, ansiolítico e propriedades analgésicas, que tem sido extensivamente estudada em adultos em vários settings1377–1383, mas em crianças, apenas de forma limitada.600,1384–1389 Dexmedetomidine é um membro da mesma classe de sedativos/ansiolíticos/analgésicos como a clonidina, mas difere da clonidina em que a sua afinidade para α2, em comparação com receptores α1 é óctuplo maior., Em anestesia e cuidados intensivos, este agente está actualmente a ser desenvolvido como um sedativo IV para sedação processual e como adjuvante anestésico durante a cirurgia. Explorar a maior selectividade da dexmedetomidina para os receptores α2 oferece uma nova e interessante medicação para o nosso armamentário farmacológico.
dexmedetomidina exerce os seus efeitos em numerosos sistemas de órgãos através dos adrenoceptores α. Estes adrenoceptores simpatizantes são categorizados como receptores α1 e α2, com base na seletividade dos receptores.,1390 estes últimos são subdivididos em três subtipos: A2A, a2B e A2C adrenoceptores de acordo com a ligação de ligando. Os agonistas α2, tais como a dexmedetomidina, ligam-se aos três subtipos de receptores, embora a ligação ao receptor do subtipo possa variar com a dose de dexmedetomidina. Os adrenoceptores α2 desencadeiam respostas activando proteínas G. O caminho comum para a resposta eficaz à dexmedetomidina é a simpaticólise ou supressão do sistema nervoso simpático., Dependendo do receptor específico que é activado, os agonistas α2 podem causar hipotensão, bradicardia, sedação, analgesia, atenuação do arrepio e uma série de outras respostas fisiológicas.
os adrenoceptores α2 estão localizados ubiquitosamente em todo o corpo. No SNC, eles estão localizados principalmente no locus ceruleus, medula espinhal e nervos autônomos. As manifestações do SNC dos agonistas α2 incluem sedação e ansiólise, ambas mediadas através do locus ceruleus. A sedação também pode ser mediada pela inibição agonista α2 das vias ascendentes de norepinefrina., A Analgesia é mediada principalmente através da medula espinhal, embora haja evidências de que os nervos supra-espinhais e periféricos podem contribuir para este efeito também. As manifestações cardiovasculares dos adrenoceptores α2 incluem acções no coração e na vasculatura periférica.1390 a acção primária dos adrenoceptores α2 no coração é um efeito cronotrópico no qual a frequência cardíaca abranda bloqueando os nervos cardioacceleradores, bem como aumentando a actividade vagal. A acção agonista α2 sobre os gânglios autonómicos inclui a diminuição do fluxo de saída simpático, o que conduz a hipotensão e bradicardia., A acção sobre a vasculatura periférica depende da dose de dexmedetomidina: a vasodilatação é o resultado da simpaticólise, que ocorre em doses baixas, e a vasoconstrição é o resultado da acção directa sobre os músculos lisos em doses elevadas. No sistema nervoso periférico, os adrenoceptores α2 estão localizados nas junções pré-sinápticas e pós-sinápticas.1390 os efeitos pré-sinápticos e pós-sinápticos dos agonistas α2 diminuem a libertação de norepinefrina e inibem a actividade simpática., Outras manifestações dos adrenoceptores α2 incluem a inibição do estremecimento, bem como a promoção da diurese, embora os mecanismos pelos quais estes são realizados permaneçam evasivos.1390,1391
a via de administração preferida da dexmedetomidina é a via IV, embora outros tenham sido estudados. Em crianças, a farmacocinética de uma viagem de 10 minutos de infusão IV de dexmedetomidine, 0.33, 0.66, ou 1 µg/kg,1389 rendeu uma rápida redistribuição (fase α) meia-vida de 9 minutos e um lento (fase β) eliminação de fase com uma meia-vida de 2 horas, semelhante aos adultos.,1378, 1381, 1383, 1391–1393 não parece haver cinética dose-dependente em crianças. A dexmedetomidina liga-se às proteínas 93% em crianças,1389,1391 liga-se à albumina e à glicoproteína ácida α1. A farmacocinética da dexmedetomidina também foi estudada após administração parentérica (IM), bucal e oral.1394 o parto parentérico produziu uma cinética semelhante à IV, o bucal produziu uma biodisponibilidade de 82% e o orogástrico produziu uma biodisponibilidade de apenas 16%. Os dados obtidos em adultos indicam efeitos limitados da insuficiência renal na cinética da dexmedetomidina.,A dexmedetomidina é amplamente metabolizada no fígado, sendo 40% metabolizada pela isoenzima CYP450 2D6.1391 após o metabolismo em conjugados de metil e glucuronido, 95% da dexmedetomidina é eliminada através dos rins.Parece não haver evidência de que a dexmed-etomidina interfira com a farmacocinética de outros medicamentos que sejam substratos do metabolismo do CYP450 2D6.1396
dexmedetomidina é formulada como uma solução concentrada numa dose de 2 mL., Depois de diluí-lo com solução salina normal, solução de lactato de Ringer, ou D5W para uma concentração apropriada, a dexmedetomidina pode ser administrada por bomba de seringa. As recomendações posológicas actuais para a dexmedetomidina começam com uma dose de carga seguida de uma perfusão,1386,1387,1389, embora alguns saltem a dose de carga durante a anestesia geral e administrem apenas uma perfusão constante. A dose de carga recomendada é de 1 µg/kg de dexmedetomidina administrada em perfusão durante 10 minutos, embora tenham sido notificadas doses de carga entre 0, 5 e 2, 5 µg/kg.,600, 1386-1388, 1397 o objectivo de administrar a dose de carga durante 10 minutos (em oposição a um bólus IV rápido) é atenuar a gravidade da hipertensão que pode ocorrer com a administração de bólus. Após completar a dose de carga, a dexmedetomidina deve ser perfundida entre 0, 5 e 1 µg/kg/hora.,600,1386–1388,1397 (Nota: dexmedetomidine é infundida em microgramas por quilograma por hora, não microgramas por quilograma por minuto)1203-1206,1214, Nos Estados Unidos, dexmedetomidine é aprovado apenas para infusão de até 24 horas, embora existem dados que comprovem estabilidade hemodinâmica, mesmo depois de infusões de maior duração.Os efeitos farmacodinâmicos da dexmedetomidina foram cuidadosamente estudados em adultos, enquanto que nas crianças as publicações iniciais foram anedóticas, sob a forma de relatórios de casos.,Mais recentemente, investigações em crianças descreveram a farmacocinética, bem como alguns efeitos farmacodinâmicos em ensaios aleatorizados e controlados.600, 1388, 1389 quando comparado com o propofol para sedação durante a IRM, a dexmedetomidina fornece sedação adequada durante o exame, mas tem um perfil de recuperação mais lento.1398,1399 uma das principais vantagens da dexmedetomidina sobre outros sedativos é seus efeitos respiratórios, que são mínimos em adultos e crianças.,1379,1382-1384,1386,1389,1400 embora a dexmed-etomidina borra a curva de resposta ao CO2, 1401 não leva a hipóxia extrema ou hipercapnia. Na verdade, a taxa respiratória, tensão de CO2 e saturação de oxigénio são geralmente mantidos durante a sedação de dexmedetomidina em crianças.600, 1388, 1389
em contraste, os efeitos cardiovasculares da dexmedetomidina geram alguma preocupação. A dexmedetomidina diminui a frequência cardíaca de forma dependente da dose em crianças.1382,1383,1387,1389 este efeito é atribuído a uma retirada simpática mediada centralmente, o que resulta em actividade colinérgica não regulamentada., Foi notificada bradicardia em lactentes que foram tratados com dexmed-etomidina, com a frequência cardíaca mais lenta notificada num lactente que também recebeu digoxina.A diminuição da dose de dexmedetomidina restabelece a frequência cardíaca aos valores normais. A administração de anticolinérgicos ou outros medicamentos para aumentar a frequência cardíaca durante bradicardia induzida pela dexmedetomidina não foi geralmente necessária. Não foram notificadas arritmias com dexmed-etomidina em crianças, para além de bradicardia e arritmia sinusal.,
dexmedetomidina aumenta transitoriamente a pressão arterial sistólica em doses elevadas em adultos e, em seguida, diminui a pressão arterial sistólica à medida que a dose diminui; ambas as respostas ocorrem de forma dependente da dose.1377, 1380, 1382, 1383 em crianças, não foram notificados aumentos transitórios da pressão arterial, embora tenham sido amplamente notificadas diminuições da pressão arterial sistólica dependentes da dose.1389 a diminuição da dose de dexmedetomidina e a administração de um bólus de solução salina equilibrada restabelece a pressão arterial para valores normais em crianças; não foi notificada a necessidade de vasopressores.,a quantificação do efeito poupador de MAC da dexmedetomidina revelou-se difícil. Três estudos avaliaram o MAC de isoflurano ou sevoflurano nos adultos, em duas doses de dexmedetomidine; alta (de 0,6-0,7 ng/mL) e baixa (0.36-de 0,3 ng/mL) dose.1383, 1403, 1404 o efeito poupador de MAC da dexmedetomidina de dose elevada variou entre 17% e 50% e o da dexmedetomidina de dose baixa entre 0% e 35%. Consequentemente, é difícil prever o efeito exacto de redução de MAC da dexmedetomidina no sevoflurano e isoflurano em adultos. Não foram fornecidos dados semelhantes em crianças.,
dexmedetomidina fornece uma qualidade interessante de sedação que permite a excitação com estimulação suave.1389 a falta de depressão respiratória distingue este sedativo dos opióides, benzodiazepinas e outros sedativos. Foi estudado para sedação em crianças para vários fins diferentes, incluindo procedimentos radiológicos, tais como IRM.600, 1386-1388
dexmedetomidina proporciona um grau modesto de analgesia, reduzindo a necessidade de opiáceos mas não totalmente suplantadores e outros analgésicos. Vários estudos demonstraram que poupa necessidades de opiáceos durante a cirurgia.,1381,1391,1405
os efeitos da dexmedetomidina no SNC foram tratados em animais e, em parte, em seres humanos.1406 os dados sugerem que a dexmedetomidina diminui o fluxo sanguíneo cerebral através da vasoconstrição direta do músculo liso dos vasos sanguíneos cerebrais e indiretamente através de um efeito do caminho neural nos vasos. Em humanos, a dexmedetomidina diminui o fluxo sanguíneo cerebral 30%, determinado pela tomografia de emissão de positrões, bem como medições Doppler da artéria cerebral média., Curiosamente, usando medições Doppler dos vasos sanguíneos cerebrais em voluntários adultos, tanto a resposta ao CO2 e autoregulação do fluxo sanguíneo cerebral foram preservadas. Quando a dexmedetomidina foi injectada antes de introduzir um anestésico inalacional, a dexmedetomidina atenuou a vasodilatação cerebral induzida pelo anestésico inalacional.
a interacção entre a dexmedetomidina e potenciais evocados foi estudada num sentido limitado até à data. A dexmedetomidina deprime os potenciais evocados sensoriais, mas, na maioria das vezes, os potenciais são adequados para avaliações.,Do mesmo modo, os potenciais evocados motorizados são reduzidos de forma dependente da dose durante a perfusão de dexmedetomidina, mas são mensuráveis no entanto.1408 são necessários estudos adicionais para elucidar completamente os efeitos da dexmedetomidina no potencial evocado em crianças.o delírio de emergência provou ser uma sequência interessante após a anestesia com sevoflurano e desflurano em crianças.1409 uma série de medicamentos tem sido mostrado para atenuar a incidência de delírio após anestesia, incluindo dexmedetomidina.,1410 Dexmedetomidine diminui a incidência de agitação após sevoflurano anestesia: depois de uma infusão de dexmedetomidine (de 0,2 µg/kg/h) recuperação não foi prolonged1411 considerando que após uma única dose de 0,5 µg/kg, 5 minutos antes do final da cirurgia, emergência foi prolongada.São necessários outros estudos para avaliar a relação custo-benefício para esta indicação.a interacção entre a dexmedetomidina e o bloqueio neuromuscular foi estudada durante a anestesia equilibrada com propofol e alfentanilo.,1413 em adultos, a dexmedetomidina diminuiu a resposta twitch (T1) após 7% do rocurónio, embora este facto não tenha sido considerado clinicamente importante. A evidência actual não fundamenta qualquer interacção clinicamente significativa entre a dexmedetomidina e o bloqueio neuromuscular.