Corneal Collagen Cross-Linking (Português)

introdução

crosslinking de colagénio da córnea (CXL) é um procedimento minimamente invasivo que é actualmente suposto deter a progressão das condições ectáticas da córnea. O CXL induz ligações cruzadas no colagénio estromal da córnea.

estas mudanças ectáticas são tipicamente marcadas por desbaste da córnea e um aumento nas curvaturas anterior e/ou posterior da córnea, e muitas vezes levam a altos níveis de miopia e astigmatismo. A forma mais comum de ectasia é Queratocone e menos frequentemente ectasia é vista após correção da visão laser, como LASIK.,

fundo

ligação cruzada do colagénio refere-se à capacidade das fibrilas do colagénio para formar fortes ligações químicas com fibrilas adjacentes. Na córnea, a ligação cruzada do colágeno ocorre naturalmente com o envelhecimento devido a uma reação de desaminação oxidativa que ocorre dentro das cadeias finais do colágeno. Tem sido colocada a hipótese de que esta ligação natural do colagénio explica porque a queratectasia (ectasia da córnea) progride mais rapidamente na adolescência ou no início da idade adulta, mas tende a estabilizar em doentes após a meia idade., para além da ligação cruzada que ocorre frequentemente com a maturação da córnea, existem várias outras vias que podem levar à ligação cruzada. A glicação refere-se a uma reacção observada predominantemente em diabéticos que pode levar à formação de ligações adicionais entre o colagénio. Na Via mais relevante para este tópico, demonstrou-se que a oxidação é capaz de desencadear a ligação transversal da córnea através da libertação de radicais livres de oxigénio., as bases para as técnicas de ligação cruzada do colagénio da córnea actualmente utilizadas foram desenvolvidas na Europa por investigadores da Universidade de Dresden no final dos anos 90. a luz UV foi utilizada para induzir a ligação cruzada do colagénio em córneas encharcadas de riboflavina de suínos e coelhos através da via de oxidação. As córneas resultantes mostraram ser mais resistentes e mais resistentes à digestão enzimática. A investigação também provou que as córneas tratadas continham polímeros de colagénio de maior peso molecular devido à ligação cruzada de fibril., Estudos de segurança mostraram que o endotélio não foi danificado pelo tratamento se a irradiação UV adequada foi mantida e se a espessura da córnea excedeu 400 mícrons.os estudos humanos de ligação cruzada da córnea induzida pelos UV começaram em 2003 em Dresden, e os primeiros resultados foram promissores. O estudo piloto inicial envolveu 16 doentes com Queratocone que progrediu rapidamente e todos os doentes pararam de progredir após o tratamento., Além disso, 70% tiveram achatamento de suas curvaturas anteriores íngremes da córnea (diminuição nos valores médios e máximos queratométricos), e 65% tiveram uma melhoria na acuidade visual. Não houve relatos de complicações.

In late 2011, orphan drug status was awarded by the FDA to Avedro for its formulation of riboflavin ophthalmic solution to be used in conjunction with the company’s particular UVA irradiation system. Colagénio córneo cruzado usando riboflavina e UV recebeu aprovação da FDA em 18 de abril de 2016.,

em 2015, uma revisão sistémica do cochrane que analisa o CXL para o tratamento do ceratocone revelou que a evidência para a utilização do CXL no tratamento do ceratocone é limitada devido à ausência de ensaios controlados aleatorizados devidamente conduzidos.

conceitos básicos

os principais componentes do CXL são um fotossensibilizador, uma fonte de luz eficaz e segura, e a reacção fotoquímica resultante.um fotossensibilizador é uma molécula que absorve a energia da luz e produz uma mudança química em outra molécula.no CXL, a riboflavina é utilizada como fotossensibilizador., É seguro sistemicamente e pode ser adequadamente absorvido pelo estroma da córnea topicamente. Tem um pico de absorção a 370 nm.

luz UV

como se observou que o pico de absorção da riboflavina era de 370 nm, verificou-se que a luz UV-A era ideal para o CXL, ao mesmo tempo que protegia as outras estruturas oculares. A fluência total requerida foi de 5,4 J / cm2.a lei Bunsen Roscoe afirma que o efeito fotoquímico deve ser semelhante se a fluência total permanecer constante., Com base nisso, vários protocolos foram concebidos com diferentes combinações da intensidade e duração da exposição UV-A. No entanto, foi observado que o CXL não é eficaz uma vez que a intensidade energética exceda 45mW/cm2.uma vez exposta à luz UV-A, A riboflavina gera espécies reactivas de oxigénio, que induzem a formação de ligações covalentes tanto entre moléculas de colagénio como entre moléculas de colagénio e proteoglicanos.estudos recentes indicam que a presença de oxigénio é essencial para o CXL eficaz.,

indicações

o principal objectivo da ligação cruzada é interromper a progressão da ectasia. Da mesma forma, o melhor candidato para esta terapia é um indivíduo com uma doença ectática progressiva da córnea. A indicação mais comum é o Queratocone. Outras doenças que podem ser candidatos incluem degeneração Marginal pelúcida, degeneração Marginal Terrien, e cirurgia pós-refrativa (como LASIK, PRK, ou Keratotomia Radial) ectasia., Atualmente não existem critérios definitivos para a progressão, mas parâmetros a considerar São mudança na refração (incluindo astigmatismo), acuidade visual não corrigida, melhor acuidade visual corrigida, e forma córnea (topografia e tomografia).,

Contra-indicações

• a espessura da Córnea com menos de 400 microns é uma contra-indicação para o tratamento padrão de protocolo
• Antes de infecção herpética é uma contra-indicação, pois pode resultar na reativação viral
• Simultâneas infecção
• Severa da córnea cicatrizes ou opacificação
• História do pobre epiteliais cicatrização de feridas
• Grave doença de superfície ocular (ex. afecções auto-imunes

Técnica Cirúrgica

o protocolo de tratamento padrão, denominado protocolo de Dresden, foi formulado por Wollensak et al., para córneas com espessura mínima de 400µm, e é como segue:

• Incutir tópica gotas de anestésico no olho
• Debridar o central 7-9mm de epitélio corneal
• Incutir 0.1% riboflavina 5-fosfato de gotas e 20% de dextran solução a cada 5 minutos para 30 minutos
• a Exposição à radiação UVA (370nm, 3 mw/cm2) durante 30 minutos, enquanto continua a incutir acima cai a cada 5 minutos.no final do procedimento, aplicar antibióticos tópicos e CLB macio com boa permeabilidade ao oxigénio.,

no vídeo mostrado, gotas anestésicas são dadas, em seguida, o espéculo é colocado e o epitélio é removido. Em seguida, são administradas gotas de riboflavina, seguidas de exposição UV.como o epitélio da córnea oferece uma barreira à difusão da riboflavina para o estroma, o epitélio é debriado manualmente para permitir uma melhor penetração. O método epitélio-off é o método padrão e permanece o mais eficaz.,

método do epitélio-on/método Trans-epitelial

várias técnicas têm sido tentadas para evitar o desbridamento do epitélio. Estes incluem o uso de agentes farmacológicos para afrouxar as junções intra-epiteliais, a criação de bolsas intrastromais para a introdução direta de riboflavina e iontoforese.embora sejam evitadas complicações induzidas pelo desbridamento, como dor pós-operatória e névoa da córnea, estudos até agora demonstraram uma menor eficácia do CXL neste método.,

osmolaridade

riboflavina hipo-osmolar é utilizada em córneas finas com uma espessura entre 400 e 320 µm quando o protocolo de Dresden é impedido.vários protocolos têm sido tentados para reduzir o tempo de tratamento, aumentando a intensidade da exposição UV. Estudos demonstraram que uma via intermédia com uma dose de irradiação de 10mW/cm2 durante 9 minutos tem um melhor perfil terapêutico e de segurança do que as doses de irradiação mais elevadas durante períodos mais curtos.,tradicionalmente, o CXL é realizado na posição supina na sala de operação. Existem poucos relatórios recentes sobre as nuances da ligação cruzada realizadas na lâmpada de fenda por Hafezi et al. os efeitos e a segurança do efeito de cruzamento CXL

são observados mais na córnea anterior, uma vez que a fiboflavinconcentração reduz-se com o aumento da profundidade. As medições da PIO não são afectadas significativamente após o CXL.o epitélio debridado é substituído em 3-4 dias. As células estaminais limbais não são danificadas pelo CXL, uma vez que a riboflavina é mantida afastada pelo restante epitélio periférico.,

CXL causa apoptose de queratócitos no estroma anterior, e nas semanas seguintes, novos queratócitos são encontrados migrando da periferia para o centro. Como o estroma cura, compactação de colágeno, e uma matriz extracelular hiperdense são vistos.não são causados danos endoteliais pelo CXL quando correctamente realizados. O plexo do nervo basal subepitelial é obliterado por este procedimento, no entanto, ele começa a se regenerar após sete dias. assim, o CXL altera a estrutura normal da córnea e a celularidade pelo menos durante 36 meses.,

aplicações e resultados

existem controvérsias sobre quando realizar CXL. Dada a história natural da doença, é prudente realizar CXL quando a progressão está documentada. Também é muito importante aconselhar os pacientes com ceratocone a parar de esfregar os olhos e evitar posições específicas de sono, pois esses fatores parecem desempenhar um papel importante na progressão do ceratocone.

para posterior reabilitação visual, juntamente com a estabilização do ceratocone, foram descritas diferentes abordagens para combinar CXL com cirurgia refrativa, CXL Plus., CXL personalizado, dependendo do estágio de keratocono e erro refrativo, CXL juntamente com a keratectomia fotorefrativa e CXL com anéis estromais Intracorneais ou IOL faquico são algumas das técnicas.sendo uma doença ectática rara que normalmente envolve a córnea periférica inferior, O CXL foi tentado nestes olhos ao decentrar o foco de irradiação para envolver o local patológico. Relatórios sugerem melhoria na acuidade visual, queratometria e parâmetros de astigmatismo., Embora a estabilidade a longo prazo ainda esteja para ser estudada, na ausência de complicações graves, o CXL ganha tempo para adiar mais intervenções cirúrgicas tectônicas.verificou-se que a Ectasia após Cirurgia Refractiva

CXL para a ectasia pós-Lasik estabilizou ou melhorou a acuidade visual e os parâmetros keratométricos. O “protocolo de Atenas” descrito por Kanellopoulos etal. combina CXL com PRK para a gestão da ectasia pós-Lasik. Lasik Xtra é um novo procedimento para Lasik seguido de CXL modificado para prevenir a ectasia pós-Lasik., No entanto, não há provas quanto ao benefício, segurança e estabilidade de tal abordagem. cromóforo Fotoactivado para queratite infecciosa – colagénio crosslinking da córnea pelo CXL e a actividade microbicida da irradiação UV foi utilizada com êxito no tratamento da queratite com material estromático. Uma vez que a consistência dos resultados ainda não foi demonstrada, actualmente o CXL é considerado apenas nos casos resistentes à terapêutica antimicrobiana padrão.,os estudos de Queratopatia Bullosa demonstraram que o CXL provoca uma redução do edema da córnea e da espessura com melhoria da acuidade visual em doentes com Queratopatia bullosa devido a causas diferentes. No entanto, estas alterações duram apenas cerca de seis meses e, devido a este efeito transitório, o CXL pode ter apenas um papel paliativo, se de todo, por agora.

C. G. Carus University Hospital, Dresden, Alemanha estudo

a força deste estudo é a sua grande dimensão de amostra em 1 ano., Os pontos fracos são a sua fraca definição da doença que está a ser tratada (uma falha importante) e o baixo tamanho da amostra após 1 ano.

• Matriculados 480 olhos de 272 pacientes

Definição de progressão: ≥1D alteração no keratometry valor superior a 1 ano,ou seja, a Necessidade de uma nova lente de contato ajuste ≥1 em 2 anos,ou,”Paciente relata diminuição da acuidade visual”

• 241 olhos com ≥6 meses de dados pós-CXL, 33 os olhos com ≥3 anos de dados pós-CXL
• melhoria Significativa na BCVA em 1 ano (-0.08 logMAR BCVA) e 3 anos (-0.,15 logMAR BCVA)
• diminuição Significativa na média de keratometry no 1º ano (-2.68 D)
• 53% dos olhos com ≥1 linhas melhoria BCVA 1º ano; outros 20% estável no 1º ano
• 87% dos olhos foram estável ou melhorou em 3 anos (no Entanto, números muito baixos foram incluídos nesta análise, portanto, as conclusões devem ser consideradas com cuidado)

Siena Olho Cruz de Estudo

A força do presente estudo, também é o seu tamanho de amostra em 1 ano. Semelhante ao estudo de Dresden, a sua interpretação e aplicação a um conjunto mais vasto de doentes é limitada por uma população de doentes mal definida., Há também uma pequena amostra tamanho a 4 anos.

• Matriculados 363 olhos com ceratocone progressivo

Definição de progressão: Apenas afirma que ele foi definida clinicamente e instrumental dentro de 6 meses”

• 44 olhos com ≥48 meses a contar da data de pós-CXL
• melhoria Significativa no manifesto de equivalente esférico em 1 ano (+1.62 D) e 4yrs (+1.87 D)
• redução Significativa da média keratometry valores de 1 ano (-1.96 D) e 4 anos (-2.,26D)
• nenhuma alteração significativa na paquimetria estudo australiano

  Este estudo em curso tem o melhor desenho publicado do estudo e a definição da progressão até à data. Os pesquisadores estão olhando para pacientes com keratocone progressivo claramente definido e os seguirão por 5 anos. Os dados de três anos foram publicados em abril de 2014 e são descritos abaixo.,

  definição de progressão (ao longo de 12 meses): aumento no cilindro em refração manifesta por ≥1D; ou aumento no valor mais íngreme de queratometria (em Sim K ou Manual) por ≥1D; ou diminuição no raio da zona traseira da lente de contacto mais bem ajustada por >0.,1mm

  Métodos:

  • Elegíveis olhos randomizados de forma independente para cross-linking ou grupo de controle
  • desfecho Primário: Máximo simulado keratometry valor (Kmax)
  • Secundário medidas de resultados: a acuidade visual Não corrigida (UCVA), Melhor espetáculo corrigida a acuidade visual (BSCVA); esféricos e cilíndricos de erro manifesto de refração, esférico equivalente, no mínimo simulado keratometry valor (Kmin), a espessura da córnea no ponto mais fino; densidade das células endoteliais; e a pressão intra-ocular
  • Avaliações foram realizadas em 3,6,12,24 e 36 meses., tratamento: Protocolo de Dresden (Epi-off): riboflavina aplica-se 0, 1% de gotas (após remoção epitelial com uma lâmina de 57 castores) a cada 1-3 minutos x 15 minutos e continua a cada 1-3 minutos, conforme necessário, durante o período de exposição UV de 30 minutos. O dispositivo UV-X forneceu UV-a 370nm a 3,0 mW/cm2 através de uma abertura de 9 mm a uma distância de 50 mm do ápice da córnea.
  • Os Olhos de controle não receberam sham. Aos 6 meses, foi permitido o tratamento compassivo com LCX nos olhos do controlo, o que excluiu a continuação da inclusão do doente no estudo., Portanto, os resultados finais estão comparando apenas os olhos tratados versus não tratados. o recrutamento terminou em 2009 com 50 olhos de controlo e 50 olhos de tratamento. resultados: relatórios de três anos de estudo em 46 olhos tratados e 49 olhos de controlo. Dos 49 olhos de controlo 12 foram submetidos a transplante CXL e 5 foram submetidos a transplante de córnea. Cinco tratados e quatro controle se retiraram por razões pessoais.Os resultados não são descritos por uma análise de intenção de tratamento (ITT), pelo que os dados após a desistência ou cruzamento dos doentes do estudo não são incluídos nos resultados notificados., resultados primários: diferença significativa no Kmax em todos os pontos temporais.
    1. Tratados: Média de Kmax achatamento foi -1.03 +/-0.19 D. 6/46 olhos (13%) achatada pela ≥ 2.0 D. 1 olho steepened por ≥ 2.0 D.
    2. Controle: Média Kmax adentrando a era +1.75 +/- 0.38 D. Nenhuma olhos achatada pela ≥ 2.0 D. 19/49 olhos (39%) steepened por ≥ 2.0 D.
    3. Uma correlação negativa relatado entre a linha de base Kmax e mudança na Kmax em 36 meses. Maior melhoria com os olhos tendo um Kmax inicial ≥ 54, 0 D no grupo de tratamento., foi notificada uma correlação negativa entre a idade do doente no recrutamento e a alteração do Kmax no grupo de controlo.resultados secundários:
       1. UCVA: melhoria no grupo de tratamento em comparação com os valores basais aos 12, 24, 36 meses (P < 0, 001). Agravamento no grupo de controlo em comparação com a linha de base aos 36 meses (p<0, 001). –
       2. BSCVA: melhoria no grupo de tratamento compilado até basline aos 12, 24 e 36 meses (p<0, 007). Não houve alteração significativa no grupo de controlo em comparação com o valor basal aos 36 meses., Nenhuma diferença significativa entre tratamento e controle em qualquer momento. refração esférica manifesta:nenhuma diferença significativa em qualquer momento. erro cilíndrico Manifesto: não houve alteração significativa em relação à linha de base no grupo de tratamento. espessura da córnea no ponto mais fino da ecografia: nenhuma alteração significativa no grupo de tratamento em qualquer momento. Diminuição no grupo de controlo aos 36 meses (p=0, 029).
       3. espessura da córnea no ponto mais fino da Orbscan: o grupo de tratamento mostrou uma diminuição significativa mais marcada aos 3 meses de -93.00 +/- 7.,98 mícrons (p<0, 001). Esta situação inverteu-se durante o período de acompanhamento de 36 meses para -19.52 +/- 5.06 microns.O grupo de controlo mostrou diminuição progressiva aos 12, 24, 36 meses (p<0, 001). pressão intra-ocular: sem alteração significativa utilizando Tonopeno em qualquer dos grupos. Usando Goldmann, diminuição significativa em 36 meses em ambos os grupos, mas nenhuma diferença significativa entre os grupos. acontecimentos adversos: queratite e edema da córnea: 1 caso. Autores atribuídos à retomada prematura do desgaste RGP., Não afetou adversamente o resultado, mas causou cicatriz. queratite e irite: 1 caso. Iniciado dois dias após o tratamento e presumivelmente queratite microbiana. Resolvido com ofloxacina e acetato de fluorometolona 0, 1%. Cultura negativa. neovascularização da córnea periférica: 1 caso. Observado aos 36 meses e atribuído à acne rosácea e não ao CXL.,>
          • “Os resultados deste estudo sugerem que CXL deve continuar a ser considerado como uma opção de tratamento para pacientes com ceratocone progressivo”
          • “Apesar da crescente corpo de literatura e a continuação de esforços para otimizar o protocolo de tratamento, continua a existir uma falta de estudos randomizados e controlados com longo prazo de acompanhamento do uso clínico generalizado do CXL para ceratocone”

          US FDA estudos de Fase III

          AVEDRO:

          Os únicos pontos fortes do concluído e relatado Avedro estudos, NCT00674661 e NCT00647699, foram um real sham grupo controle., No entanto, esta foi também uma lacuna importante no desenho que limitou a interpretação dos dados do estudo, uma vez que os doentes fictícios foram autorizados a procurar tratamento logo 3 meses após o início do estudo (ver abaixo). Este ponto temporal do cruzamento foi alterado a pedido da FDA. A definição de doença progressiva não foi tão rigorosa como no estudo australiano, mas foi mais claramente definida do que a maioria dos RCCTs relatados.

          11 sites americanos

          • Ceratocone: 204 olhos matriculados
          • Ectasia: 178 olhos matriculados

          Um único investigador, Dr., Peter Hersh, relatou seus resultados e publicou em 2011, mas os resultados do grupo de teste completo não foram desde então relatados. Aqui está o que o Dr. Hersh relatou:

          • Matriculados 112 olhos com progressiva ectasia (77 olhos com ceratocone, 35 olhos com pós-LASIK ectasia)

          Definição de progressão (todos com mais de 24 meses-duas vezes a quantidade de tempo de estudo acima): Diminuição da esfera pela ≥0.5 D*, ou, Diminuição do cilindro por ≥1D, O aumento mais acentuado keratometry valor ≥1D

          Nota: Enquanto ≥0.,A alteração de 5D na esfera ao longo de 2 anos foi considerada progressão da doença, as refracções basais para os doentes foram consideradas “estáveis” se estivessem dentro de 0, 75 D em duas medições consecutivas. Além disso, este estudo envolveu doentes a partir dos 14 anos de idade, complicando a interpretação da progressão da doença vs miopia progressiva em casos de pequenas alterações na refracção (apenas

          0, 5 D), especialmente em adolescentes.,

          • Randomizados olhos com doença progressiva para tratamento (49 ceratocone / 22 ectasia) ou falsos (28 ceratocone /13 ectasia)
          • O grupo sham foi permitido cross-over em tratamento por três meses, limitando a utilidade deste verdadeiro grupo de controlo, quase que inteiramente, uma vez que a maioria das melhorias no grupo tratado não foram vistos até depois de 3 meses. Não haverá dados para comparação em 1 ano. Com efeito, estes estudos são apenas estudos observacionais após o período de 3 meses.,
          • também olhou para um outro grupo de “controle” dos olhos, um grupo de olhos que não cumprem as definições de doença progressiva. Uma vez que estes olhos não têm doença progressiva, eles são diferentes dos olhos tratados no início e não pode servir como um controle.
          • melhoria Significativa no máximo, médio e mínimo keratometry valores (+1.7 D 1.1 D, 0.9 D, respectivamente) no grupo de tratamento em 1 ano
          • melhoria Significativa na UCVA e BCVA em 1 ano no grupo de tratamento (-0.07 e -0.12)., No entanto, houve também uma melhoria significativa no grupo Sham UCVA aos 3 meses (a medição final para esta coorte) por -0,08. Isto demonstra como o projeto do estudo limita a nossa interpretação dos dados. Nossos únicos pontos de tempo de comparação mostram que os olhos não tratados melhoraram mais no resultado primário, acuidade visual, em seguida, os olhos tratados.,
          • Nenhuma mudança significativa no equivalente esférico ou cilindro no grupo de tratamento em 1 ano
          • Sham grupo também teve nenhuma alteração no CDVA, equivalente esférico, cilindro, ou valores de K em sua extremidade (3 meses)

          Complicações

          Pediátrica Ceratocone

          Ceratocone diagnosticada em crianças é geralmente associada a um prognóstico desfavorável e de uma maior necessidade de um transplante de córnea. Assim, neste grupo etário, o CXL é aconselhado imediatamente sem a necessidade de documentar a progressão, uma vez que a doença tende a ser mais agressiva.,o estudo CXL da Siena Pediátrica foi realizado em 152 doentes com Queratocone entre os 10 e os 18 anos de idade. Demonstrou uma rápida melhoria funcional e uma melhor estabilidade a longo prazo independentemente da espessura inicial da córnea em 80% dos doentes. Como esperado, os pacientes com córneas mais grossas fizeram melhor do que os pacientes com córneas mais finas.

          córnea fina

          de acordo com o protocolo de Dresden, para uma ligação segura da córnea, a espessura mínima da córnea necessária é de 400 µm., No entanto, como muitos casos de Queratocone têm córneas finas, diferentes modificações foram tentadas para cruzar esses olhos com segurança.

          em córneas com uma espessura mínima de 350 µm, a solução de riboflavina hipossmolar foi utilizada para causar inchaço da córnea. O efeito CXL não é comprometido como o estroma anterior permanece o mesmo, enquanto é o estroma da córnea posterior que incha consideravelmente, por sua vez também protegendo o endotélio.,

          antes do advento da riboflavina hipo-osmolar, outros métodos, como a redução da intensidade da irradiação UV e não o debrying do epitélio central, foram tentados; no entanto, a eficácia CXL foi comprometida.o uso de uma concentração mais elevada de riboflavina de 0, 2% foi tentado para aumentar a absorção UV no estroma anterior e, portanto, proteger o endotélio.

          Queratectasia na gravidez

          a gravidez está associada a alterações hormonais que podem ter um impacto negativo na biomecânica da córnea., Assim, é aconselhável monitorizar cuidadosamente as doentes grávidas com Queratocone ou cirurgia de refracção recente. O CXL é evitado durante a gravidez, tendo em mente a possibilidade de complicações que podem requerer terapia sistémica ou procedimentos adicionais. Se necessário, o CXL pode ser feito após a entrega. Apesar do CXL ter sido feito, estas doentes precisam de ser informadas de que a ectasia pode progredir durante a gravidez subsequente devido às alterações hormonais. Pela mesma razão, seria prudente que estas doentes evitassem métodos contraceptivos hormonais.,foi postulado que o fornecimento pulsado de radiação UVA, permitiria uma melhor difusão de oxigénio no estroma. Como o oxigênio tem um papel essencial na reação fotoquímica, a presença de mais oxigênio se traduziria em maior efeito. Estudos adicionais são necessários para determinar a abordagem de pulsação ideal.

          fluência adaptada

          UV-uma fluência fornecida em todos os casos, independentemente do protocolo, manteve-se constante em 5,4 J/cm2. Hafezi e Kling apresentaram o conceito de fluência adaptada onde a energia fornecida é personalizada para a córnea., Embora isto possa aumentar o perfil de segurança do CXL, especialmente nas córneas finas, permanece por validar.LASIK XTRA Lasik Xtra Lasik Xtra Lasik Xtra é um procedimento em que o CXL é combinado com Lasik. Após o aumento da ablação a laser e a realização da ablação a laser, aplica-se uma concentração mais elevada de Riboflavina (0, 25%) na cama do estroma durante cerca de 90 segundos. Depois disso, a interface é lavada, e flap substituído. Em seguida, efectua-se a irradiação UV de alta intensidade com metade da fluência. Os resultados até agora têm mostrado promessa, com melhor estabilidade refrativa e incidência reduzida de regressão pós-Lasik e ectasia.,

          Fotorrefractive Intrastromal CXL

          high‑Fluence CXL is being tried in patients with low myopia to induce subsequent achatening and refractive correction.

          CXL escleral na miopia Axial

          a miopia progressiva é acompanhada por afinação escleral e alongamento. Estão a ser realizados estudos in vitro para interligar a sclera e, por conseguinte, atrasar a progressão.

          outros métodos CXL

          CXL fotoquímicos com outros agentes como corante rosa de Bengala e derivados de agentes fotossintéticos como clorofila estão a ser estudados., Usando uma lente de contato para aumentar a espessura da córnea em córneas finas, durante a ligação cruzada tem sido sugerido e chamado de lente de contato CACXL. Purely chemical CXL, using molecules like Genipin and β-nitro alcohols, is being investigated.

          Resumo

          

          Resumo de Colágeno da Córnea de Reticulação. Imagem cortesia da Dra. Amanda Mohanan Earatt