farmacologia clínica
mecanismo de Acção
a acção do ibandronato no tecido ósseo baseia-se na sua afinidade para a hidroxiapatite, que faz parte da matriz mineral óssea. O ibandronato inibe a actividade dos osteoclastos e reduz a reabsorção e a remodelação ósseas. Nas mulheres pós-menopáusicas, reduz a taxa elevada de rotatividade óssea, levando, em média, a um ganho líquido na massa óssea.,a osteoporose caracteriza-se pela diminuição da massa óssea e pelo aumento do risco de fracturas, mais frequentemente na coluna, anca e pulso. O diagnóstico pode ser confirmado por um achado de baixa massa óssea, evidência de fractura no raio-x, uma história de fractura osteoporótica, ou perda de altura ou cifose indicativa de fractura vertebral. Embora a osteoporose ocorra tanto em homens como em mulheres, é mais comum entre as mulheres após a menopausa. Em seres humanos saudáveis, a formação e reabsorção ósseas estão estreitamente ligadas; o osso antigo é reabsorvido e substituído pelo osso recém-formado., Na osteoporose pós-menopáusica, a reabsorção óssea excede a formação óssea, conduzindo a perda óssea e a um risco aumentado de fractura. Após a menopausa, o risco de fracturas da coluna e da anca aumenta; aproximadamente 40% das mulheres com 50 anos de idade irão sofrer uma fractura relacionada com a osteoporose durante as suas vidas restantes.,
BONIVA produzido alterações bioquímicas indicativo de dose-dependente da inibição da reabsorção óssea, incluindo diminui de marcadores bioquímicos ósseos degradação do colágeno (como a desoxipiridinolina, e cross-linked C-telopeptide de colagénio Tipo I) no dia a faixa de dose de 0,25 mg a 5 mg e uma vez mensal de doses de 100 mg a 150 mg em mulheres pós-menopáusicas.tratamento com 2.,5 mg por dia de BONIVA resultou na diminuição dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea, incluindo telopeptídeo C-terminal urinário do colagénio tipo I (uCTX) e da osteocalcina sérica, para níveis semelhantes aos das mulheres pré-menopáusicas. As alterações nos marcadores da formação óssea foram observadas mais tarde do que as alterações nos marcadores de reabsorção, como previsto, devido à natureza associada da reabsorção e formação óssea. O tratamento com 2, 5 mg diários de BONIVA diminuiu os níveis de uCTX no período de 1 mês após o início do tratamento e diminuiu os níveis de osteocalcina no período de 3 meses., Os marcadores da remodelação óssea atingiram um limiar de aproximadamente 64% abaixo dos valores basais aos 6 meses de tratamento e permaneceram estáveis com a continuação do tratamento até 3 anos. Após a interrupção do tratamento, verifica-se um regresso às taxas basais anteriores ao tratamento de elevada reabsorção óssea associada à osteoporose pós-menopáusica.
num estudo de 1 ano, que comparou regimes posológicos orais uma vez por mês vs. uma vez por dia, a diminuição mediana, em relação aos valores basais do CTX sérico foi de-76% para os doentes tratados com o regime posológico de 150 mg uma vez por mês e -67% para os doentes tratados com o regime posológico de 2, 5 mg diários., Num estudo de prevenção de 1 ano, comparando BONIVA 150 mg uma vez por mês com placebo, a diminuição média subtraída ao placebo no sCTX foi de-49, 8%.farmacocinética
farmacocinética
absorção
a absorção de ibandronato oral ocorre no tracto gastrointestinal superior. As concentrações plasmáticas aumentam de forma dose-linear até 50 mg de ingestão oral e aumentam não linearmente acima desta dose.após administração oral, o tempo até às concentrações plasmáticas máximas observadas de ibandronato variou entre 0, 5 a 2 horas (mediana 1 hora) em mulheres pós-menopáusicas saudáveis em jejum., A biodisponibilidade oral média de 2, 5 mg de ibandronato foi de cerca de 0, 6% em comparação com a administração intravenosa. A extensão da absorção é prejudicada por alimentos ou bebidas (excepto água não gaseificada). A biodisponibilidade oral do ibandronato é reduzida em cerca de 90% quando BONIVA é administrado concomitantemente com um pequeno-almoço padrão em comparação com a biodisponibilidade observada em indivíduos em jejum. Não existe uma redução significativa da biodisponibilidade quando o ibandronato é tomado pelo menos 60 minutos antes de uma refeição., No entanto, tanto a biodisponibilidade como o efeito na densidade mineral óssea (DMO) são reduzidos quando os alimentos ou bebidas são tomados menos de 60 minutos após uma dose de ibandronato.distribuição
após absorção, o ibandronato liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição terminal aparente é de pelo menos 90 L, e a quantidade de dose removida da circulação através do osso é estimada em 40% a 50% da dose circulante. A ligação às proteínas no soro humano in vitro foi de 99, 5% a 90.,9% numa gama de concentrações de ibandronato de 2 a 10 ng/mL num estudo e aproximadamente 85, 7% numa gama de concentrações de 0, 5 a 10 ng / mL noutro estudo.o metabolismo
O ibandronato não sofre metabolismo hepático e não inibe o sistema hepático do citocromo P450. O ibandronato é eliminado por excreção renal. Com base num estudo realizado no rato, a via de excreção do ibandronato não parece incluir sistemas de transporte ácidos ou básicos conhecidos envolvidos na excreção de outros medicamentos. Não há evidência de que o ibandronato seja metabolizado em humanos.,eliminação
eliminação
a porção de ibandronato que não é removida da circulação por absorção óssea é eliminada inalterada pelo rim (aproximadamente 50% a 60% da dose absorvida). O ibandronato não absorvido é eliminado inalterado nas fezes.a eliminação plasmática do ibandronato é multifásica. A sua depuração renal e distribuição nos ossos são responsáveis por uma rápida e precoce diminuição das concentrações plasmáticas, atingindo 10% da Cmax em 3 ou 8 horas após administração intravenosa ou oral, respectivamente., Esta é seguida por uma fase de depuração mais lenta à medida que o ibandronato redistribui de volta para o sangue a partir do osso. A semi-vida terminal aparente observada para o ibandronato é geralmente dependente da dose estudada e da sensibilidade do doseamento. A semi-vida terminal aparente observada para o comprimido de 150 mg de ibandronato após administração oral a mulheres pós-menopáusicas saudáveis varia entre 37 a 157 horas.a depuração Total do ibandronato é baixa, com valores médios entre 84 e 160 mL/min., A depuração Renal (cerca de 60 mL/min em mulheres pós-menopáusicas saudáveis) representa 50% a 60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. A diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal provável reflecte a absorção óssea do fármaco.populações específicas
Pediatria
a farmacocinética do ibandronato não foi estudada em doentes com menos de 18 anos de idade.,
Geriátrico dado que o ibandronato não é metabolizado, espera-se que a única diferença na eliminação do ibandronato em doentes geriátricos versus doentes mais jovens se relacione com alterações progressivas da função renal relacionadas com a idade.
Sexo
a biodisponibilidade e farmacocinética do ibandronato são semelhantes em homens e mulheres.não foram estudadas diferenças farmacocinéticas
raça
devido à raça.,a depuração Renal do ibandronato em doentes com vários graus de compromisso renal está linearmente relacionada com a depuração da creatinina (CLcr).
Após uma dose única de 0, 5 mg de ibandronato por administração intravenosa, os doentes com CLcr de 40 a 70 mL/min apresentaram uma exposição 55% mais elevada (AUC∞) do que a exposição observada em indivíduos com CLcr superior a 90 mL / min. Os doentes com CLcr inferior a 30 mL/min apresentaram um aumento superior a duas vezes da exposição em comparação com a exposição para indivíduos saudáveis (ver Posologia e administração).,não foram realizados estudos para avaliar a farmacocinética do ibandronato em doentes com insuficiência hepática porque o ibandronato não é metabolizado no fígado humano.os produtos contendo cálcio e outros catiões multivalentes (tais como alumínio, magnésio, ferro), incluindo leite, alimentos e antiácidos, são susceptíveis de interferir com a absorção do ibandronato, o que é consistente com os resultados obtidos em estudos em animais.,
Bloqueadores H2
Uma interação farmacocinética estudo em voluntários saudáveis demonstrou que 75 mg de ranitidina (25 mg injetado por via intravenosa, 90 e 15 minutos antes e 30 minutos após o ibandronato de administração) aumentou a biodisponibilidade oral de 10 mg de ibandronate por cerca de 20%. Este grau de aumento não é considerado clinicamente relevante.estudos em animais demonstraram que o ibandronato é um inibidor da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos., No ensaio de Schenk em ratos em crescimento, o ibandronato inibiu a reabsorção óssea e o aumento do volume ósseo, com base no exame histológico das metafises tibiais. Não havia nenhuma evidência de imparidade de mineralização na maior dose de 5 mg/kg/dia, por via subcutânea), que é 1000 vezes menor dose terapêutica de 0,005 mg/kg/dia neste modelo, e 5000 vezes o ideal terapêutica dose de 0,001 mg/kg/dia em idosos ovariectomized de ratos. Isto indica que é improvável que BONIVA administrado em doses terapêuticas induza osteomalácia.,a administração intermitente de ibandronato a ratos ou macacos ovariectomizados a longo prazo, diária ou uma vez por mês, foi associada à supressão da remodelação óssea e ao aumento da massa óssea. Em ambos os ratos e macacos, vertebral BMD trabecular densidade, e biomecânicos força foram o aumento dose-dependente em doses de até 15 vezes o recomendado humanos dose oral diária de 2,5 mg ou cumulativa mensal de doses até 8 vezes (ratos) ou 6 vezes (macaco) o recomendado homem-mensal dose oral de 150 mg, com base na área de superfície corporal (mg/m2) ou área sob a curva (AUC) de comparação., Nos macacos, o ibandronato manteve a correlação positiva entre a massa óssea e a força no cúbito e no colo femoral. O novo osso formado na presença de ibandronato tinha uma estrutura histológica normal e não apresentava defeitos de mineralização.,
Estudos Clínicos
Tratamento Da Osteoporose pós-menopausa
Dosagem Diária
A eficácia e a segurança do BONIVA foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multinacional de estudo (Estudo de Tratamento), do 2946 mulheres com idade entre 55 a 80 anos, que foram, em média, 21 anos postmenopause, que tinha densidade mineral óssea na coluna lombar de 2 a 5 SD abaixo da menopausa média (T-score) em pelo menos uma vértebra , e que tinham de 1 a 4 predominante de fracturas vertebrais. O BONIVA foi avaliado em doses orais de 2, 5 mg por dia e 20 mg de forma intermitente., A principal medida de resultado foi a ocorrência de novas fracturas vertebrais radiograficamente diagnosticadas após 3 anos de tratamento. O diagnóstico de uma fractura vertebral incidente foi baseado tanto no diagnóstico qualitativo pelo radiologista quanto no critério morfométrico quantitativo. O critério morfométrico exigia a dupla ocorrência de 2 acontecimentos: uma relação de altura relativa ou uma redução da altura relativa num corpo vertebral de, pelo menos, 20%, juntamente com uma diminuição absoluta de, pelo menos, 4 mm na altura. Todas as mulheres receberam 400 unidades internacionais de suplementos de vitamina D e 500 mg de cálcio por dia.,0 efeito na incidência de fracturas BONIVA 2, 5 mg por dia reduziu significativamente a incidência de novas fracturas vertebrais (medida de eficácia primária) e de novas fracturas vertebrais e agravou-se. Ao longo dos 3 anos de estudo, o risco de fratura vertebral foi de 9,6% nos tratados com placebo mulheres e 4,7% em mulheres tratadas com BONIVA 2,5 mg (p<0.001) (ver Tabela 3).,efeitos do BONIVA na incidência de fracturas vertebrais no estudo de tratamento da osteoporose de 3 anos*densidade Mineral óssea (DMO)
BONIVA aumentou significativamente a DMO na coluna lombar e na anca relativamente ao tratamento com placebo. No estudo de 3 anos de tratamento da osteoporose, BONIVA 2, 5 mg por dia produziu aumentos da DMO da coluna lombar que foram progressivos ao longo de 3 anos de tratamento e foram estatisticamente significativos em relação ao placebo aos 6 meses e em todos os pontos temporais posteriores. A DMO da coluna lombar aumentou 6, 4% após 3 anos de tratamento com 2.,5 mg por dia de BONIVA em comparação com 1, 4% no grupo placebo. A tabela 4 mostra os aumentos significativos da DMO observados na coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter em comparação com o placebo.os efeitos de BONIVA 2, 5 mg por dia na histologia óssea foram avaliados em biopsias de iliac crest de 16 mulheres após 22 meses de tratamento e de 20 mulheres após 34 meses de tratamento.,a análise histológica das biópsias ósseas mostrou osso de qualidade normal e sem indicação de osteomalácia ou defeito de mineralização.
uma Vez-Mensal Dosagem
A eficácia e a segurança do BONIVA uma vez mensalmente, foram demonstradas em um estudo randomizado, duplo-cego, multinacionais, noninferiority julgamento em 1602, de mulheres, de 54 anos 81 anos, que foram, em média, 18 anos postmenopause, e tinha L2-L4 densidade mineral óssea na coluna lombar T-score abaixo -2.5 SD na linha de base., O principal parâmetro de avaliação foi a comparação da variação percentual em relação aos valores basais da DMO da coluna lombar após 1 ano de tratamento com ibandronato uma vez por Mês (100 mg, 150 mg) com ibandronato diário (2, 5 mg). Todos os doentes receberam 400 unidades internacionais de suplementos de vitamina D e 500 mg de cálcio por dia.prevenção da osteoporose pós-menopáusica
dose diária
segurança e eficácia do BONIVA 2.,5 mg por dia para a prevenção da osteoporose pós-menopáusica foram demonstrados num estudo de 2 anos aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo (estudo de prevenção), em 653 mulheres pós-menopáusicas sem osteoporose na linha de base. As mulheres tinham entre 41 e 82 anos de idade, estavam em média 8, 5 anos pós-menopausa e tinham uma DMO T da coluna lombar superior a-2, 5. As mulheres foram estratificadas de acordo com o tempo desde a menopausa (1 a 3 anos, superior a 3 anos) e a DMO inicial da coluna lombar (pontuação T: superior a-1, – 1 a-2, 5). O estudo comparou o BONIVA diário em três doses (0, 5 mg,1, 0 mg, 2.,5 mg) com placebo. Todas as mulheres receberam 500 mg de cálcio suplementar por dia.
A principal medida de eficácia foi a alteração da DMO da coluna lombar após 2 anos de tratamento. BONIVA2, 5 mg por dia resultou num aumento médio da DMO da coluna lombar de 3, 1% em comparação com o placebo após 2 anos de tratamento. Observaram-se aumentos da DMO aos 6 meses e em todos os pontos temporais posteriores. Independentemente do tempo decorrido desde a menopausa ou do grau de perda óssea pré-existente, o tratamento com BONIVA resultou numa maior Resposta da DMO na coluna lombar, comparativamente com o placebo em todos os quatro estratos basais .,o tratamento com BONIVA 2, 5 mg por dia aumentou a DMO da anca total em 1, 8%, o colo do fémur em 2, 0% e o trocânter em 2, 1%.a segurança e eficácia de BONIVA 150 mg uma vez por mês para a prevenção da osteoporose pós-menopáusica foram demonstradas num estudo de 1 ano aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo (estudo de prevenção mensal) de 160 mulheres pós-menopáusicas com baixa massa óssea na linha de base (pontuação T de-1 a-2, 5). As mulheres, com idades compreendidas entre os 46 e os 60 anos, estavam, em média, na 5,4 anos de pós-menopausa., Todas as mulheres receberam 400 unidades internacionais de suplementos de vitamina D e 500 mg de cálcio por dia.a principal medida de eficácia foi a alteração relativa da DMO na coluna lombar após 1 ano de tratamento. BONIVA de 150 mg uma vez mensalmente, resultou em um aumento na densidade mineral óssea na coluna lombar das 4.12% (intervalo de confiança 95% 2.96 – 5.28) em comparação com o placebo após 1 ano de tratamento (p<0.0001), com base em um de 3,73% e -0.39% significa mudanças na DMO da linha de base em 150 mg uma vez-mensal BONIVA grupos de tratamento e placebo, respectivamente., A DMO noutros locais esqueléticos também aumentou relativamente aos valores basais.