CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., O amlodipine componente de Azor inibe o influxo transmembrana de íons de cálcio no músculo liso vascular e cardíaca, muscular, e o olmesartan medoxomil componente de Azor bloqueia o vasoconstritor efeitos da angiotensina II.
Amlodipine
os dados Experimentais sugerem que amlodipine liga para ambos os diidropiridínicos e nonhydropyridine sítios de ligação. Os processos contrácteis do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos., A amlodipina inibe selectivamente o influxo de iões de cálcio através das membranas celulares, com um efeito maior nas células do músculo liso vascular do que nas células do músculo cardíaco. Podem ser detectados in vitro efeitos inotrópicos negativos, mas estes efeitos não foram observados em animais intactos com doses terapêuticas. A concentração sérica de cálcio não é afectada pela amlodipina. Dentro do intervalo de pH fisiológico, a amlodipina é um composto ionizado (pKa=8.,6), e sua interação cinética com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma taxa gradual de associação e dissociação com o local de ligação ao receptor, resultando em um início gradual de efeito.
A amlodipina é um vasodilatador arterial periférico que actua directamente no músculo liso vascular para causar uma redução na resistência vascular periférica e na pressão arterial.
Olmesartan Medoxomil
angiotensina II é formado a partir da angiotensina I numa reacção catalisada pela enzima de conversão da angiotensina (ECA, quininase II)., A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. Olmesartan bloqueia os efeitos vasoconstritores da angiotensina II bloqueando selectivamente a ligação da angiotensina II ao receptor AT1 no músculo liso vascular. A sua acção é, portanto, independente das vias da síntese da angiotensina II.,
um receptor AT2 também é encontrado em muitos tecidos, mas este receptor não é conhecido por estar associado a homeostase cardiovascular. Olmesartan tem uma afinidade 12.500 vezes maior para o receptor AT1 do que para o receptor AT2.o bloqueio do sistema renina-angiotensina com inibidores da ECA, que inibem a biossíntese da angiotensina II da angiotensina I, é um mecanismo de muitos fármacos utilizados no tratamento da hipertensão. Os inibidores da ECA também inibem a degradação da bradiquinina, uma reacção também catalisada pela ECA., Uma vez que o olmesartan não inibe a ECA (quininase II), não afecta a resposta à bradiquinina. Desconhece-se se esta diferença tem relevância clínica.o bloqueio do receptor da angiotensina II inibe o feedback regulamentar negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina, mas o aumento da actividade da renina plasmática resultante e os níveis de angiotensina II circulantes não ultrapassam o efeito de olmesartan na pressão arterial.,após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação resultando numa redução das pressões sanguíneas supinas e de pé. Com a administração crónica, estas diminuições na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis plasmáticos de catecolaminas.com a administração oral crónica uma vez por dia, a eficácia anti-hipertensora mantém-se durante pelo menos 24 horas. As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeito em doentes jovens e idosos., A magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina também está correlacionada com a altura do aumento pré-tratamento; assim, os indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior do que os doentes com hipertensão ligeira (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não apresentaram alterações clinicamente significativas na pressão arterial (+1/-2 mmHg).,
em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa diminuição na resistência vascular renal e num aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efectivo sem alteração na fracção de filtração ou proteinúria.,tal como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal tratados com amlodipina demonstraram geralmente um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa na dP/dt ou na pressão ou volume diastólicos na extremidade ventricular esquerda. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais intactos ou ao homem, mesmo quando co-administrada com bloqueadores beta ao homem., No entanto, observaram-se achados semelhantes em doentes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes com efeitos inotrópicos negativos significativos.a amlodipina não altera a função nodal sinoauricular ou a condução auriculoventricular em animais intactos ou no homem. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros electrocardiográficos.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil doses de 2.,5 mg a 40 mg inibem os efeitos pressores da perfusão da angiotensina I. A duração do efeito inibitório foi relacionada à dose, com doses de olmesartan medoxomil >40 mg dando >90% de inibição em 24 horas.as concentrações plasmáticas de angiotensina I e angiotensina II e a actividade da renina plasmática (ARP) aumentam após administração única e repetida de olmesartan medoxomil a indivíduos saudáveis e doentes hipertensos., A administração repetida de olmesartan medoxomil até 80 mg teve uma influência mínima nos níveis de aldosterona e não teve efeito no potássio sérico.farmacocinética
farmacocinética
a farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil do Azor é equivalente à farmacocinética da amlodipina e do olmesartan medoxomil quando administrado separadamente. A biodisponibilidade de ambos os componentes é muito inferior a 100%, mas nenhum dos componentes é afectado pelos alimentos., As semi-vidas efectivas da amlodipina (45±11 horas) e do olmesartan (7±1 horas) resultam numa acumulação de 2 a 3 vezes para a amlodipina e numa acumulação negligenciável para o olmesartan com uma dose diária única.
amlodipina
após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina, a absorção produz picos de concentrações plasmáticas entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta está estimada entre 64% e 90%.,Olmesartan Medoxomil Olmesartan medoxomil Olmesartan medoxomil Olmesartan medoxomil é rápida e completamente bioactivado por hidrólise de éster a olmesartan durante a absorção a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta do olmesartan medoxomil é de aproximadamente 26%. Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de olmesartan é atingida após 1 a 2 horas. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade de olmesartan medoxomil.,estudos Ex vivo demonstraram que aproximadamente 93% do fármaco em circulação se liga às proteínas plasmáticas em doentes hipertensos. Os níveis plasmáticos de amlodipina no estado estacionário são atingidos após 7 a 8 dias de administração diária consecutiva.
Olmesartan medoxomil
O volume de distribuição de olmesartan é de aproximadamente 17 L. Olmesartan é altamente ligada às proteínas plasmáticas (99%) e não penetra as células vermelhas do sangue. A ligação às proteínas é constante em concentrações plasmáticas de olmesartan muito superiores ao intervalo atingido com as doses recomendadas.,em ratos, olmesartan atravessou mal a barreira hemato-encefálica, se é que foi. Olmesartan atravessou a barreira placentária em ratos e foi distribuído ao feto. Olmesartan foi distribuído ao leite em níveis baixos em ratos.
metabolismo e excreção
amlodipina
amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida em metabolitos inactivos por metabolismo hepático. A eliminação do plasma é bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Dez por cento do composto original e 60% dos metabolitos são excretados na urina.,Olmesartan medoxomil
Após a rápida e completa conversão de olmesartan medoxomil em olmesartan durante a absorção, não existe praticamente qualquer metabolismo de Olmesartan. Total de depuração plasmática de olmesartan é de 1,3 L/h, com um clearance renal of0.6 L/h. Aproximadamente 35% a 50% da dose absorvida são recuperados na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes através da bile.Olmesartan parece ser eliminado de forma bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de aproximadamente 13 horas., Olmesartan apresenta uma farmacocinética linear após doses orais únicas até 320 mg e doses orais múltiplas até 80 mg. Os níveis de olmesartan no estado estacionário são atingidos em 3 a 5 dias e não ocorre acumulação plasmática com a administração de uma vez por dia.as propriedades farmacocinéticas do Azor nos idosos são semelhantes às dos componentes individuais.os doentes idosos têm uma depuração diminuída da amlodipina, com um aumento resultante da AUC de aproximadamente 40% a 60%, e pode ser necessária uma dose inicial mais baixa.,Olmesartan medoxomil
a farmacocinética de olmesartan medoxomil foi estudada nos idosos (≥65 anos). Globalmente, as concentrações plasmáticas máximas de olmesartan foram semelhantes em adultos jovens e idosos. Observou-se uma acumulação modesta de olmesartan nos idosos com doses repetidas; a AUCss, τ foi 33% mais elevada nos doentes idosos, o que corresponde a uma redução de aproximadamente 30% na CLR.
Pediátrico
amlodipina
sessenta e dois doentes hipertensos entre 6 e 17 anos de idade receberam doses de amlodipina entre 1, 25 mg e 20 mg., A depuração e o volume de distribuição ajustados ao peso foram semelhantes aos valores em adultos.
Olmesartan medoxomil
A farmacocinética do olmesartan medoxomil não foi investigada em doentes com
18 anos de idade.a análise farmacocinética da população de doentes do sexo feminino indicou que as folgas de olmesartan eram aproximadamente 15% inferiores às dos doentes do sexo masculino. O sexo não teve efeito na depuração da amlodipina.,
Olmesartan medoxomil
foram observadas diferenças menores na farmacocinética de olmesartan medoxomil em mulheres comparativamente aos homens. A AUC e a Cmax foram 10% a 15% mais elevadas nas mulheres do que nos homens.
insuficiência Renal
amlodipina
A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal. Os doentes com insuficiência renal podem, portanto, receber a dose inicial habitual.Olmesartan medoxomil em doentes com insuficiência renal, as concentrações séricas de olmesartan foram elevadas quando comparadas com indivíduos com função renal normal., Após administração repetida, a AUC foi aproximadamente triplicada em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina
20 mL/min). A farmacocinética de olmesartan medoxomil em doentes hemodializados não foi estudada. Não se recomenda ajuste posológico inicial em doentes com compromisso renal moderado a marcado (depuração da creatinina
40 mL/min).,
insuficiência hepática
amlodipina
doentes com insuficiência hepática têm uma depuração diminuída da amlodipina, com um aumento resultante na AUC de aproximadamente 40% a 60%.
Olmesartan medoxomil
observaram-se aumentos na AUC0 – ∞ e Cmax em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com os dos controlos combinados, com um aumento da AUC de cerca de 60%.
insuficiência cardíaca
amlodipina
doentes com insuficiência cardíaca têm uma depuração diminuída da amlodipina, com um aumento resultante da AUC de aproximadamente 40% a 60%.,
interacção medicamentosa
agente sequestrador de ácido biliar Colesevelam.a administração concomitante de 40 mg de olmesartan medoxomil e 3750 mg de cloridrato de colesevelam em indivíduos saudáveis resultou numa redução de 28% na Cmax e 39% na AUC de olmesartan. Foram observados efeitos menores, redução de 4% e 15% na Cmax e AUC, respectivamente, quando olmesartan medoxomil foi administrado 4 horas antes da administração do cloridrato de colesevelam .,estudos clínicos
Azor
um estudo factorial de grupo paralelo, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de 8 semanas, em doentes com hipertensão ligeira a grave, foi conduzido para determinar se o tratamento com Azor estava associado a uma redução clinicamente significativa da pressão arterial em comparação com as respectivas monoterapias., O estudo randomizado de 1940 pacientes igualmente a uma das seguintes 12 tratamento braços: placebo, de monoterapia do tratamento com amlodipina 5 mg ou 10 mg, tratamento de monoterapia com olmesartan medoxomil 10 mg, 20 mg ou 40 mg, ou a terapia de combinação com amlodipine/ olmesartan medoxomil em doses de 5/10 mg, 5/20 mg, á 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg,e 10/40 mg. Os doentes interromperam a terapêutica anti-hipertensora prévia. A pressão arterial basal média da população do estudo foi de 164/102 mmHg. Da coorte total, 970 doentes foram tratados com a Associação como terapêutica inicial.,o tratamento com Azor resultou em reduções superiores, estatisticamente significativas, na pressão arterial diastólica e sistólica em comparação com os respectivos componentes em monoterapia.a tabela seguinte apresenta os resultados da redução média da pressão arterial sistólica e diastólica na posição sentada, após 8 semanas de tratamento com Azor. As reduções da pressão arterial ajustadas pelo Placebo, em relação aos valores iniciais, foram progressivamente superiores com aumentos na dose de ambos os componentes de amlodipina e olmesartan medoxomil do Azor.
redução da pressão arterial sistólica/diastólica na posição sentada (mmHg): terapêutica combinada vs., Monoterapia Componentes (Duplo-Cego Período de Tratamento)
O efeito anti-hipertensivo de Azor foi semelhante nos pacientes com e sem pré-medicação anti-hipertensiva uso, em pacientes com e sem diabetes, em pacientes ≥65 anos de idade e <de 65 anos de idade e em mulheres e homens. Existem dados limitados em doentes com idade ≥75 anos.
Azor foi eficaz no tratamento de doentes de Raça Negra (geralmente uma população de renina baixa), e a magnitude da redução da pressão arterial em doentes de Raça Negra aproximou-se da observada em doentes de raça não Negra., Este efeito em doentes de Raça Negra foi observado com inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e beta-bloqueadores.o efeito anti-hipertensor manteve-se durante o período de 24 horas com Azor uma vez por dia, com razões vale-a-pico para a resposta sistólica e diastólica entre 71% e 82%.após completar o estudo de 8 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, 1684 doentes entraram numa extensão de 44 semanas sem ocultação e receberam uma terapêutica combinada com 5 mg de amlodipina e 40 mg de olmesartan de medoxomil., Durante o open-label extensão, os pacientes cuja pressão arterial não foi adequadamente controlada (i.é., não atingir uma pressão arterial meta de <140/90 mmHg ou <130/80 mmHg para aqueles pacientes com diabetes) em amlodipine/olmesartan medoxomil á 5/40 mg foram tituladas para amlodipine /olmesartan medoxomil 10/40 mg. Aos doentes em que a pressão arterial ainda não estava adequadamente controlada foi oferecida a adição de hidroclorotiazida 12, 5 mg e subsequentemente 25 mg, de acordo com o necessário para atingir o objectivo adequado da pressão arterial.,não existem ensaios com Azor que demonstrem reduções do risco cardiovascular em doentes com hipertensão, mas pelo menos um fármaco farmacologicamente semelhante demonstrou tais benefícios.
amlodipina
a eficácia antihipertensora da amlodipina foi demonstrada num total de 15 estudos em dupla ocultação, controlados com placebo e aleatorizados, envolvendo 800 doentes com amlodipina e 538 com placebo., A administração uma vez por dia produziu reduções estatisticamente significativas corrigidas por placebo nas pressões arterial em supino e em pé às 24 horas após a dose, com uma média de cerca de 12 / 6 mmHg na posição em pé e de 13 / 7 mmHg na posição em supino em doentes com hipertensão ligeira a moderada. Foi observada a manutenção do efeito da pressão arterial durante o intervalo posológico de 24 horas, com pouca diferença no efeito de pico e de Vale.Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil os efeitos antihipertensores de olmesartan medoxomil foram demonstrados em sete estudos controlados com placebo em doses que variaram entre 2.,5 mg a 80 mg durante 6 a 12 semanas, cada uma mostrando reduções estatisticamente significativas na pressão arterial máxima e mínima. Foi estudado um total de 2693 doentes (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) com hipertensão essencial. O efeito de redução da pressão arterial manteve-se durante todo o período de 24 horas com olmesartan medoxomil uma vez por dia, com razões vale-a-pico para a resposta sistólica e diastólica entre 60% e 80%.