os Pacientes com melanoma metastático para o cérebro ter sido considerada extremamente pobre prognóstico, com uma curta mediana de sobrevida global, e na esmagadora maioria dos casos, as mortes observadas são devido à progressão da doença no cérebro. Sampson et al., demonstrou que a metástase cerebral foi responsável pela morte em 94, 5% dos doentes na sua análise retrospectiva dos doentes com metástase cerebral do melanoma . Embora a nossa base de dados não tenha a informação detalhada sobre sintomas neurológicos na hora da morte, acreditamos que a maioria dos nossos pacientes morreram de metástase cerebral, semelhante aos dados históricos. Em nosso estudo, relatamos uma maior sobrevivência de pacientes com metástase cerebral na era de novos inibidores de checkpoint e terapias direcionadas baseadas em inibidores de BRAF., A mediana da duração de sobrevivência global entre todos os 79 doentes analisados foi superior a 1 ano. Especificamente, entre os que foram tratados com anticorpos anti-PD-1, a sobrevivência média foi de quase 3 anos.a maior parte da literatura disponível relativa à sobrevivência de doentes com melanoma com metástase cerebral foi publicada antes de 2011, quando as terapias à base de inibidores de BRAF e os inibidores do ponto de controlo se tornaram disponíveis como terapêuticas padrão para o melanoma avançado., Antes de 2011, a maioria dos doentes foram tratados com radiocirurgia estereotáxica a lesões metastáticas, radiação cerebral total e/ou quimioterapia citotóxica com ou sem citoquinas, tais como interferão-alfa e interleucina-2. Como mostram os nossos dados, uma grande maioria dos pacientes diagnosticados com metástases cerebrais desde 2011 foram tratados com inibidores da kinase E/ou inibidores de checkpoint. Portanto, a sobrevivência global prolongada dos pacientes em nossa análise é mais provável devido ao benefício clínico destes novos medicamentos alvo e/ou imunoterapêuticos., Especificamente, os doentes que também foram tratados com terapêutica de anticorpos anti-PD-1 tiveram uma sobrevivência significativamente mais longa, em comparação com os que não tiveram. Desde que a maioria dos pacientes com diagnóstico de metástase cerebral em ou depois de 2013, quando o anti-PD-1 anticorpos foram aprovados pelo FDA, recebeu nivolumab ou pembrolizumab, a maior sobrevivência duração é provavelmente devido à atividade anticancerígena, anti-PD-1 de anticorpos, ao invés de incluir tendenciosa seleção de pacientes para o tratamento, mesmo na configuração do cérebro de metástase.,pode perguntar-se se a alteração no padrão da modalidade terapêutica, para além dos inibidores do ponto de controlo e das terapias orientadas baseadas nos inibidores de BRAF, contribuiu para a sobrevivência mais prolongada dos doentes nos últimos anos. Davies e colegas mostraram que não houve diferença significativa na duração média da sobrevivência global entre os pacientes com melanoma com metástase cerebral diagnosticados antes de 1996 e os diagnosticados entre 1996 e 2004 ., Apesar de uma radiocirurgia estereotásica ter sido provavelmente utilizada mais frequentemente no último período de tempo, não houve melhoria significativa da sobrevivência em todos os pacientes. No seu estudo, a duração média da sobrevivência global em doentes que foram inicialmente tratados com uma radiocirurgia estereotáxica foi de 7, 69 meses, enquanto a mediana da sobrevivência foi de 15, 4 meses após a radiocirurgia estereotáxica no nosso estudo., Portanto, acreditamos que a evolução no padrão de modalidade terapêutica para metástases cerebrais tem um impacto mínimo na sobrevivência global nesta população de pacientes até a disponibilidade dos inibidores de checkpoint e dos medicamentos de terapia alvo.os nossos resultados mostraram um melhor resultado nesta população de doentes em comparação com uma meta-análise recente realizada por Spagnolo et al.,, que analisou 22 estudos clínicos (incluindo 8 estudos de fase I-II e 14 estudos de acesso expandido do “mundo real”), que incluíram 2153 pacientes com melanomas com metástases cerebrais na era dos inibidores de MAP-kinase e inibidores de checkpoint . Em sua análise, a mediana da sobrevivência global de todos os pacientes analisados foi de 7, 9 meses e 7, 7 meses para os estudos de fase I-II e estudos do “mundo real”, respectivamente., Embora os autores tivessem a intenção de relatar a sobrevivência em uma situação de “mundo real”, seus resultados não representam necessariamente todos os pacientes com metástase cerebral porque seus achados são baseados em pacientes que foram capazes de se inscrever nos estudos clínicos, quer sejam ou não Estudos de programa de acesso expandido. É muito provável que apenas um subconjunto de pacientes com metástase cerebral iria cumprir os critérios de elegibilidade para cada estudo., Além disso, a duração global da sobrevivência na sua análise foi medida a partir do momento do início da nova terapêutica sistémica, não a partir do momento da metástase cerebral inicial; portanto, os doentes com metástase cerebral que foram tratados apenas com terapêutica local, tais como craniotomia, radiocirurgia estereotáxica ou radiação cerebral total, sem a nova terapêutica sistémica, não foram incluídos na sua análise. Por último, a maioria dos doentes foram tratados com as terapêuticas alvo e/ou ipilimumab, e apenas 18 dos 2153 doentes na sua análise receberam terapêutica anti-PD-1 com anticorpos., Uma vez que as terapêuticas de anticorpos anti-PD-1 demonstraram ser superiores ao ipilimumab , os seus resultados não são susceptíveis de representar o verdadeiro resultado clínico na era actual, em que a terapêutica de anticorpos anti-PD-1 substituiu apenas o ipilimumab como terapêutica de primeira linha em doentes com melanoma avançado.os nossos resultados sugerem que os fármacos visados e inibidores do ponto de controlo têm um benefício clínico significativo em doentes com metástases cerebrais., Este fenómeno foi inicialmente observado em estudos de fase II de ipilimumab e inibidores de BRAF, nos quais ocorreu regressão significativa das lesões cerebrais metastáticas activas após o tratamento com estes fármacos . Mais recentemente, vários estudos clínicos de fase II prospectivos demonstraram que estes novos fármacos têm uma actividade clínica significativa em doentes com melanoma com metástase cerebral activa . As taxas de resposta de uma associação de nivolumab e ipilimumab foram de 42% -55% em dois dos estudos e uma associação de dabrafenib e trametininb teve uma taxa de resposta objectiva de 58% ., Infelizmente, a resposta clínica à terapia específica não pode ser adequadamente avaliada em nosso estudo, uma vez que a maioria dos pacientes foram tratados com uma multimodalidade terapia, como um local do cérebro terapia (craniotomia, radiocirurgia estereotáxica e/ou o cérebro todo de radiação) administradas simultaneamente ou logo seguido por uma terapia sistêmica. Acreditamos que nosso padrão de tratamento em pacientes com metástase cerebral ativa é típico da maioria das práticas de oncologia da Comunidade, incluindo pacientes tratados fora de um ensaio clínico.,os nossos resultados sugerem que a sobrevivência global é especialmente fraca em doentes com metástases cerebelares ou em doentes com metástases supra-renais concomitantes. A duração de sobrevivência mais curta para os doentes com envolvimento cerebelar na nossa análise é consistente com os dados previamente notificados . Nossa descoberta de mau prognóstico em aqueles com metástases cerebrais e adrenais concomitantes é interessante e não foi relatado anteriormente. No entanto, devido ao pequeno número de pacientes com este achado, merece confirmação em um grupo separado de pacientes., Da mesma forma, nossos achados de nenhum impacto prognóstico significativo da presença de envolvimento leptomeningeal pode ser devido à inclusão de um pequeno número desses pacientes em nossa análise.o nosso estudo é o primeiro a mostrar o impacto de novos fármacos e imunoterapias na sobrevivência global de doentes com metástases cerebrais. Especificamente, nosso estudo é o primeiro a mostrar uma sobrevivência significativamente melhorada de pacientes que recebem terapia anti-PD – 1 após o desenvolvimento de metástases cerebrais., É particularmente interessante que a duração mediana da sobrevivência tenha sido de quase 3 anos nos doentes que foram tratados com terapêutica de anticorpos anti-PD-1. Embora nosso estudo tenha incluído um número relativamente pequeno de pacientes em um centro de referência terciário, nossos resultados são muito encorajadores e mostram uma história natural alterada de metástase cerebral do melanoma, que merece confirmação em coortes adicionais e maiores de pacientes com melanoma.
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