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Chemotherapie

Eine erfolgreiche Behandlung von OS erfordert die Verwendung einer systemischen Chemotherapie. Frühe Ergebnisse nach der Behandlung mit einer Operation oder Strahlentherapie lieferten 2-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 15% -20%. Fast alle Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose mikroskopische Metastasen, was durch die Tatsache belegt wird, dass 80% -90% ein metastasiertes Rezidiv entwickeln, wenn sie mit chirurgischer Resektion und/oder Strahlentherapie behandelt werden., Zwei verschiedene Studien haben endgültig bewiesen, dass eine adjuvante Chemotherapie erforderlich ist, um das Ergebnis bei Patienten mit lokalisiertem Extremitäts-OS zu verbessern. Die aktivsten Mittel umfassen Cisplatin, Doxorubicin und hochdosiertes Methotrexat, und die Behandlung dieser Patienten beinhaltet die Verwendung dieser drei Mittel zusammen mit chirurgischer Resektion mit ausreichenden Rändern. Die beste Methode der lokalen Kontrolle beinhaltet eine Operation mit ausreichenden Rändern, da dieser Tumor relativ radioresistant ist., Eine kürzlich durchgeführte Studie legt jedoch nahe, dass Patienten mit mikroskopisch positiven Rändern nach Resektion oder Patienten, die sich keiner chirurgischen Resektion unterziehen können, von der Anwendung einer hochdosierten Strahlentherapie profitieren können, was durch ein überlegenes Ergebnis in dieser Reihe für Patienten belegt wird, denen eine Strahlentherapie verabreicht wurde im Vergleich zu Patienten, die keine Strahlentherapie erhalten haben (P = 0, 0033).

Frühe, nicht randomisierte Studien deuteten darauf hin, dass eine systemische Chemotherapie bei OS-Patienten im Vergleich zu historischen Kontrollen bessere Ergebnisse erzielte.,

Nicht alle Forscher waren jedoch überzeugt, dass das bessere Ergebnis durch den Einsatz einer Chemotherapie erzielt wurde. Zu dieser Zeit beschränkten sich die meisten Studien auf Patienten ohne klinisch nachweisbare Metastasen, und das überlegene Ergebnis hätte das Ergebnis der Auswahl einer Kohorte von Patienten mit besseren Ergebnissen sein können. Darüber hinaus könnte dies auch durch eine frühere Diagnose erklärt werden, die sich aus der routinemäßigen Anwendung von CT zur Beurteilung von Lungenmetastasen oder Verbesserungen der Operationstechniken ergibt., In den frühen 1980er Jahren führten die Forscher der Mayo Clinic die erste randomisierte Studie zur adjuvanten Chemotherapie für OS durch. In dieser Studie wurden die Patienten nach chirurgischer Resektion zufällig entweder der Beobachtungs-oder der Chemotherapiegruppe zugewiesen. Es gab keinen Unterschied im Ergebnis zwischen den beiden Gruppen, und die Rate des krankheitsfreien Überlebens (Disease Free Survival, DFS) betrug 40%, was darauf hindeutet, dass sich die Anamnese der Krankheit geändert hatte und dass dies den Unterschied in den Ergebnissen ausmachte, die in den adjuvanten Chemotherapie-Studien beobachtet wurden., Diese spezielle Studie wurde kontrovers diskutiert, da sie darauf hindeutete, dass historische Kontrollen nicht gültig waren und dass randomisierte Studien unerlässlich waren. Andere Ermittler widersetzten sich jedoch vehement dieser Idee und argumentierten, dass historische Kontrollen angemessen seien und dass es unethisch sei, eine randomisierte Studie durchzuführen, die die Beobachtung nach der Operation beinhaltete.

Zwei nachfolgende randomisierte Studien verdeutlichten diese Kontroverse. Link et al. entwickelte eine randomisierte Studie zur Beobachtung und adjuvanten Chemotherapie., Patienten, die allein operiert wurden, hatten eine 2-Jahres-rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit (RFS) von 17% gegenüber 66% bei Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten. Bei längerem Follow-up betrug die 6-Jahres-RFS-Rate für die Beobachtungsgruppe 11%, während sie für diejenigen, die adjuvante Therapien erhielten, bei 66% blieb. Ein Gesamtüberlebensvorteil bei adjuvanter Chemotherapie zeigte sich auch in Übereinstimmung mit der RFS-Rate. Eilber et al. berichtete über ähnliche Ergebnisse, die definitiv belegen, dass eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit nicht metastasierendem OS zu höheren DFS-Raten führte.

Rosen et al., einführung des Konzepts der Chemotherapie vor der endgültigen Operation. Dieser Ansatz bot die Möglichkeit, eine kundenspezifische Endoprothese für die Rettung von Gliedmaßen zu entwickeln, und bot den theoretischen Vorteil einer frühzeitigen Behandlung von Mikrometastasen bei gleichzeitiger Erleichterung des chirurgischen Eingriffs. Es bot auch die Möglichkeit, die histologische Reaktion des Tumors auf die präoperative Therapie zu untersuchen und seine Wirksamkeit zu beurteilen., Eine starke Korrelation zwischen dem Grad der Nekrose (Huvos-Grad) und nachfolgender DFS wurde beobachtet, was in einer Reihe nachfolgender klinischer Studien bestätigt wurde. Ein theoretisches Problem bei diesem Ansatz ist, dass die Verzögerung der Entfernung des Haupttumors zum Auftreten einer Chemotherapieresistenz führen kann. Eine prospektive Studie mit onkologischen Gruppen bei Kindern zeigte jedoch keinen Unterschied zwischen der Behandlung mit sofortiger definitiver Operation und der Behandlung mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von einer definitiven Operation., Angesichts der Vorteile bei der Erleichterung von Verfahren zur Rettung von Gliedmaßen und der Beurteilung des Ansprechens auf die Chemotherapie ist der Einsatz einer präoperativen Chemotherapie zum Standardansatz für die Behandlung geworden.

Ein Fortschritt in der Technologie der histopathologischen Bewertung der Tumornekrosefrequenz hat sich als zuverlässiges prognostisches Instrument erwiesen. Das Huvos Nekrose Grading System wird in großem Umfang für die Beurteilung der Chemotherapie bei OS verwendet ., Auf der Grundlage des Prozentsatzes der Tumornekrose nach der Chemotherapie können Patienten als schlechter Responder oder guter Responder klassifiziert werden, was ein wichtiger Parameter zur Vorhersage der Langzeitprognose ist. Die Klassen I und II galten als schlechtes Ansprechen auf eine Chemotherapie, während die Klassen III und IV als gutes therapeutisches Ansprechen galten. Daher ist dieses System für Ärzte nützlich, um die weitere Verschreibung des Patienten zu bestimmen.,

Tabelle 4

Huvos-Nekrose-Bewertungssystem

Die Identifizierung des prognostischen Wertes des Nekrose-Grades nach einer Chemotherapie führte zu dem Vorschlag, die Chemotherapie für Patienten mit weniger Nekrose zu modifizieren (derzeit entweder als Standard-oder als Arm-Responder bezeichnet und variabel definiert als <90% durch <98% Tumornekrose oder die Persistenz von mehr als seltenen lebensfähigen Tumorzellen oder Klumpen), um die Wahrscheinlichkeit von DFS zu erhöhen., Die Forscher am Memorial Sloan Kettering Cancer Center berichteten unter Verwendung des T-10-Protokolls über ein verbessertes Ergebnis bei Patienten mit schlechten histologischen Reaktionen nach einer Änderung der postoperativen Therapie. Eine längere Nachbeobachtung dieser Patientenpopulation zeigte jedoch keinen Nutzen für die Therapieverstärkung. Zahlreiche andere Forscher haben Studien mit einer ähnlichen Strategie durchgeführt, eine Vielzahl von verstärkten Therapien für Patienten mit Standardantworten in einem Versuch liefern, ihre Ergebnisse zu verbessern., Die Mehrheit dieser Studien war jedoch nicht in der Lage, die von Rosen et al.berichteten ersten Ergebnisse zu reproduzieren. Die Intensivierung der Therapie während der präoperativen Behandlung zur Erhöhung der Anzahl der Patienten mit guten Reaktionen (positive Responder) änderte ebenfalls nicht die langfristigen Ergebnisse dieser Patienten, und wenn die präoperative Therapie verlängert wird, verliert das histologische Ansprechen seinen prognostischen Wert. Die spezifischen Rollen verschiedener Chemotherapeutika bei der Behandlung von OS waren Gegenstand vieler Studien., Zum Beispiel bleibt die Rolle von hochdosiertem Methotrexat umstritten, wobei einige randomisierte Studien berichten, dass es kein wichtiger Bestandteil der Therapie ist, während andere dies berichteten. Leider wurde die europäische Studie durch das Studiendesign beeinträchtigt, und das Gesamtergebnis war dem anderer zeitgenössischer Studien deutlich unterlegen., Trotz dieser Fallstricke ist die Standardchemotherapie für die europäische Osteosarkom-Intergruppe (EOI) weiterhin die Zwei-Arzneimittel-Kombination von Cisplatin und Doxorubicin, da die Verwendung komplexerer Therapien in ihren Studien keinen Überlebensvorteil hatte. Obwohl die Verwendung von Bleomycin, Cyclophosphamid und Actinomycin-D bei OS üblich war, haben nachfolgende Studien gezeigt, dass die Kombination unwirksam ist, und diese Arzneimittel sind nicht mehr in der Behandlung von OS enthalten.,

Die intraarterielle Verabreichung einer Chemotherapie bietet den theoretischen Vorteil der Maximierung der Arzneimittelabgabe an das Tumorgefäß, und pharmakokinetische Studien zeigen hohe lokale Arzneimittelkonzentrationen mit dramatischen klinischen Reaktionen. Obwohl theoretisch ansprechend und wirksam bei der Induktion von Reaktionen, scheint die Verwendung dieses Ansatzes im Rahmen der Multiagenten-Chemotherapie keinen signifikanten Vorteil gegenüber der systemischen Chemotherapie zu bieten.,

Es wurde relativ kürzlich gezeigt, dass Ifosfamid eine Aktivität bei OS aufweist, und wenn es entweder allein oder in Kombination mit Etoposid in die Behandlung von Patienten mit metastasierender Erkrankung einbezogen wird, erscheinen die Ergebnisse vielversprechend. Die letzte nationale nordamerikanische randomisierte Studie (INT-0133) wurde entwickelt, um zu untersuchen, ob die Zugabe von Ifosfamid und Muramyltripeptidphosphatidylethanolamin (MTP-PE) zu den drei anderen Wirkstoffen, die bei der Standardbehandlung von OS (Doxorubicin, Cisplatin und hochdosiertes Methotrexat) verwendet werden, die DFS verbessern könnte., MTP, ein Bestandteil der Bacillus Calmette-Guerin-Zellwand, wird zu PE konjugiert und in Liposomen eingekapselt, um die Abgabe an das retikuloendotheliale System zu verbessern. Die Begründung für die Verwendung dieses Immunadjuvans waren die ermutigenden Ergebnisse, die in einer prospektiven randomisierten Studie mit dieser Verbindung bei Eckzähnen erzielt wurden, sowie ihre offensichtliche Wirksamkeit bei rezidivierten Patienten. Vorläufige Ergebnisse der INT-0133-Studie zeigten keinen Überlebensvorteil für Patienten, die entweder mit Ifosfamid oder MTP-PE allein behandelt wurden., Es schien jedoch eine Wechselwirkung zwischen Ifosfamid und MTP-PE zu geben, und weitere Untersuchungen, die versuchen, diese Wechselwirkung auszunutzen, sind im Gange.

Parallel zu den nordamerikanischen Entwicklungen in OS führte das EOI eine Reihe von Studien durch, die auf sechs Zyklen des Zwei-Drogen-Regimes von Cisplatin und Doxorubicin basierten. Die deutsch–österreichisch–schweizerische Cooperative Osteosarkom Study Group (COSS) führte auch eine Reihe von Studien mit Multiagent-Chemotherapie und chirurgischer Resektion durch., Die besten Ergebnisse für diese Gruppe resultierten aus der Verwendung von Methotrexat, Cisplatin, Doxorubicin und Ifosfamid mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 71%. Die Scandinavian Sarcoma Group (SSG) hat auch verschiedene nichtrandomierte neoadjuvante Chemotherapieversuche für hochgradige OS durchgeführt. Ihre zweite OS-Studie, in der eine Drei-Arzneimittel-Kombination aus hochdosiertem Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin vorne und ein Ersatz durch Ifosfamid und Etoposid für arme Responder verwendet wurde, führte zu einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 74%., Obwohl die Ifosfamid / Etoposid-Kombination das Ergebnis nicht verbesserte, ersetzte dieses Arzneimittelpaar die Standardwirkstoffe postoperativ, was es schwierig machte festzustellen, ob die Zugabe dieser Kombination das Ergebnis verbesserte.,

Die ereignisfreie Überlebenszeit für Patienten, die von COSS-Forschern behandelt wurden, war überlegen, als Ifosfamid in das Standard-Drei-Drogen-Regime aufgenommen wurde, und eine frühere nicht randomierte italienische Studie berichtete, dass die Zugabe von Ifosfamid und Etoposid zur Standardchemotherapie bei Patienten mit schlechten histologischen Reaktionen zu einem ähnlichen Ergebnis für Patienten führte wie bei Patienten mit guten histologischen Reaktionen.,

Obwohl die INT-0133-Studie zu dem Schluss kam, dass die Zugabe von Ifosfamid das Ergebnis nicht verbesserte, wurde dieses Arzneimittel in einer niedrigeren Dosis als der, die Patienten mit metastasierendem OS verabreicht wurde, verabreicht, und Studien an diesen Patienten deuteten auf das Vorhandensein einer dosisabhängigen Wirkung hin. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Kombination von Ifosfamid und Etoposid eine signifikante Aktivität aufweist und das Ergebnis bei Patienten mit schlechten histologischen Reaktionen verbessern könnte., Obwohl einige Studien die Rolle der Veränderung der postoperativen Therapie bei schlechten histologischen Respondern bewertet haben, wurde die Rolle von hochdosiertem Ifosfamid und Etoposid in dieser Einstellung in einer großen kontrollierten Studie nicht untersucht. Die North American Children ‚ s Oncology Group (COG) hat kürzlich eine Reihe von drei Pilotstudien mit einem Rückgrat aus Cisplatin, Doxorubicin und hochdosiertem Methotrexat abgeschlossen. Der Zweck dieser Piloten war es, ein Chemotherapieschema zu entwickeln, das anschließend in einer randomisierten Studie getestet werden konnte. Die Piloten bewerteten drei verschiedene Strategien., Pilot 1 basierte auf der Prämisse, dass Doxorubicin ein wesentlicher Bestandteil der OS-Therapie ist, und seine Verwendung wurde durch das Potenzial für Kardiotoxizität begrenzt. Diese Komplikation scheint mit Dexrazoxan zumindest teilweise gelindert zu sein. Daher bewertete Pilot 1 die Durchführbarkeit einer Erhöhung der Doxorubicin-Dosisintensität durch Verabreichung von Dexrazoxan. Pilot 2 bewertete die Machbarkeit der Kombination von Standarddosis-Ifosfamid mit dosisintensivem Doxorubicin mit Dexrazoxan und Pilot 3 bewertete die Machbarkeit einer Erhöhung der Dosisintensität von Ifosfamid und Etoposid.,

Es scheint, dass wir die Grenze des Überlebens von OS-Patienten erreicht haben, die mit der derzeit verfügbaren Chemotherapie erreicht werden kann. Da weitere Verbesserungen des Ergebnisses von Verfeinerungen der Therapie abhängen werden, Deren Auswirkungen nur in großen Patientengruppen beurteilt werden können, haben sich vier große Forschungsgruppen in OS, COG, COSS, EOI und SSG darauf geeinigt, eine randomisierte Intergruppenstudie durchzuführen. Die Kraft einer solchen Zusammenarbeit liegt in der Fähigkeit, große Studien mit schneller Rückstellung durchzuführen, die eine schnelle und effektive Untersuchung neuer Wirkstoffe ermöglichen., Die Gruppe erkennt die Schwierigkeiten an, die mit der Etablierung einer solchen Zusammenarbeit verbunden sind, und erkennt an, dass keine neuen Wirkstoffe verfügbar sind, und hat sich auf eine relativ einfache randomisierte Studie geeinigt, um festzustellen, ob Ifosfamid und Etoposid das Ergebnis bei Patienten mit schlechten histologischen Reaktionen verbessern.

Patienten mit guten histologischen Reaktionen haben eine 3-Jahres-ereignisfreie Überlebensrate von 75%, und die Verwendung von Ifosfamid und Etoposid führt zu einem erhöhten Risiko für späte Folgen., Bei diesen Patienten schlägt die Gruppe vor, in einem randomisierten Vergleich zu bestimmen, ob Interferon-α das ereignisfreie Überleben verbessert. Der Grund für die Verwendung von Interferon-α besteht darin, die Remission bei einem signifikanten Anteil der Patienten aufrechtzuerhalten, die zuvor gut auf eine Chemotherapie reagiert haben. Die In-vitro-Effekte von Interferon-α auf OS-Zellen wurden vor mehr als 20 Jahren demonstriert, und Beobachtungen haben seitdem seine wachstumshemmende Wirkung auf OS sowohl in Zelllinien als auch in Tiermodellen konsequent unterstützt., Obwohl Interferon-α in klinischen Studien an OS nicht umfassend getestet wurde, wurde seine Rolle als Aufrechterhaltung bei anderen Tumoren umfassend untersucht. Die meisten Informationen über Patienten mit OS stammen aus einer skandinavischen Serie, in der 64 Patienten Interferon-α als einzelnes Adjuvans zur Operation erhielten und 69% in vollständiger Remission blieben. Eine pegylierte Zubereitung von Interferon-α mit verlängerter Halbwertszeit bietet die Vorteile einer weniger häufigen Verabreichung und einer verbesserten Dosisabgabe., Die Verträglichkeit dieses Präparats wurde nun nachgewiesen, und es liegen zusätzliche umfangreiche Daten zur Verträglichkeit von Interferon-α bei Kindern vor, die wegen chronischer Hepatitis behandelt wurden.

Obwohl die adjuvante Chemotherapie bei der Einstellung lokalisierter OS wirksam ist, ist das Ergebnis für Patienten mit klinisch nachweisbaren Metastasen bei der Diagnose weiterhin suboptimal. Das Standardmanagement dieser Patienten folgt den gleichen Prinzipien wie das Management derjenigen Patienten, die an einer lokalisierten Krankheit leiden, und mit diesem Ansatz; Eine kleine Untergruppe von Patienten erreicht eine verlängerte DFS., Die Behandlung von Patienten, die wiederkehrende OS entwickeln, hängt von der anfänglichen Therapie, der Zeit bis zum Wiederauftreten sowie von der Stelle und Anzahl der wiederkehrenden Tumoren ab. Bei aggressiver Behandlung überlebten bis zu 40% der Patienten, die Lungenmetastasen entwickeln, mehr als 5 Jahre nach dem Rückfall. Patienten, die nach modernen Behandlungsansätzen, einschließlich Chemotherapie und Operation, einen Rückfall erleiden, haben eine signifikant geringere Überlebenswahrscheinlichkeit.