Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
lizynopryl hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE)u ludzi i zwierząt. Ace jest dipeptydazą peptydylową, która katalizuje konwersję angiotensyny I do substancji zwężającej naczynia krwionośne, angiotensyny II.angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Korzystne działanie lizynoprylu w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca wynika głównie z supresji układu renina-angiotensyna-aldosteron.,Hamowanie ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia aktywności wazopresorów i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Zmniejszenie stężenia potasu może prowadzić do niewielkiego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek leczonych preparatem Zestril w monoterapii przez okres do 24 tygodni średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy wynosiło około 0, 1 mEq/L; jednak u około 15% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia o więcej niż 0, 5 mEq/L, a u około 6% wystąpiło zmniejszenie o więcej niż 0, 5 mEq/L., W tym samym badaniu u pacjentów leczonych Zestrylem i hydrochlorotiazydem przez okres do 24 tygodni stwierdzono średnie zmniejszenie stężenia potasu w surowicy o 0, 1 mEq/l; u około 4% pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia o więcej niż 0, 5 mEq/l, a u około 12% zmniejszenie stężenia o więcej niż 0, 5 mEq/l . Usunięcie angiotenzyny II ujemnego sprzężenia zwrotnego na wydzielanie reniny prowadzi do zwiększenia aktywności plazmaryny.
ACE jest identyczny z kininazą, enzymem rozkładającym się. Nie wiadomo, czy zwiększenie stężenia bradykininy, silnego hamowania czynności naczyń, odgrywa rolę w działaniu terapeutycznym Zestrylu.,
chociaż uważa się, że mechanizm, przez który Zestryl obniża ciśnienie krwi, polega głównie na hamowaniu układu therenina-angiotensyna-aldosteron, Zestryl jest przeciwnadciśnieniowy nawet u pacjentów z niskim nadciśnieniem reninowym. Chociaż Zestryl był przeciwnadciśnieniowy we wszystkich badanych rasach, u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle w populacji o małej aktywności reninhypertensive) średnia odpowiedź na monoterapię była mniejsza niż u pacjentów rasy innej niż czarna.,
jednoczesne podawanie Zestrylu ihydrochlorotiazydu powodowało dalsze obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej i innej niż czarna, a różnice rasowe w odpowiedzi na ciśnienie krwi nie utrzymywały się dłużej.
Farmakodynamika
nadciśnienie tętnicze
dorośli pacjenci: podawanie preparatu Zestril u pacjentów z nadciśnieniem powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej w mniej więcej takim samym stopniu, bez częstoskurczu kompensacyjnego., Objawowe niedociśnienie ortostatyczne zwykle nie jest obserwowane, chociaż może wystąpić i powinno być spodziewane u pacjentów z objętością objętościową i (lub) z niedoborem soli . W przypadku jednoczesnego podawania z tiazydowymi lekami moczopędnymi, działanie obniżające ciśnienie krwi obu leków jest w przybliżeniu sumujące się.
u większości badanych pacjentów początek aktywności przeciwnadciśnieniowej obserwowano po jednej godzinie po podaniu doustnym pojedynczej dawki Zestrylu, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane było po 6 godzinach., Chociaż działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano 24 godziny po podaniu zalecanych pojedynczych dawek dobowych, działanie to było bardziej spójne, a średnie działanie było prawdopodobnie większe w niektórych badaniach z zastosowaniem dawek 20 mg lub większych niż w przypadku małych dawek; jednak we wszystkich badanych dawkach średnie działanie przeciwnadciśnieniowe było zdecydowanie mniejsze 24 godziny po podaniu niż 6 godzin po podaniu.
przeciwnadciśnieniowe działanie Zestrylu utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia., Nagłe odstawienie Zestrylu nie było związane z gwałtownym wzrostem ciśnienia krwi lub znaczącym wzrostem ciśnienia krwi w porównaniu z poziomem przed leczeniem.
niesteroidowe leki przeciwzapalne
w badaniu z udziałem 36 pacjentów z łagodną do umiarkowanej intensywnością, w którym przeciwnadciśnieniowe działanie samego Zestrylu porównywano z działaniem Zestrylu podawanym jednocześnie z indometacyną, stosowanie indometacyny wiązało się ze zmniejszonym działaniem, chociaż różnica między tymi dwoma schematami leczenia nie była znacząca.,
farmakokinetyka
dorośli pacjenci: po doustnym podaniu estrylu maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występuje w ciągu około 7 godzin, chociaż występowała tendencja do niewielkiego opóźnienia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Jedzenie nie zmienia biodostępność Zestrylu. Zmniejszające się stężenia w surowicy wykazują wydłużoną fazę terminalną, która nie przyczynia się do akumulacji leku. Terminalfaza ta prawdopodobnie reprezentuje Wiązanie nasycone do ACE i nie jest proporcjonalna do tej liczby., Po wielokrotnym podaniu lizynopryl wykazuje skuteczny okres półtrwania wynoszący 12 godzin.
Lisynopryl nie wydaje się wiązać z innymi serumproteinami. Lizynopryl nie ulega metabolizmowi i jest wydalany niezmiennie z moczem. Na podstawie odzysku moczu, średni stopień wchłaniania lizynoprylu wynosi około 25%, z dużą zmiennością osobniczą (6-60%) we wszystkich badanych dawkach (5-80 mg)., Bezwzględna biodostępność lizynoprylu jest zmniejszona do 16% u pacjentów ze stabilną zastoinową wadą serca klasy II-IV wg NYHA, a objętość dystrybucji wydaje się być nieco mniejsza niż u zdrowych osób. Biodostępność lizynoprylu po podaniu doustnym u pacjentówz ostrym zawałem mięśnia sercowego jest podobna do tej u zdrowych ochotników.
zaburzenie czynności nerek zmniejsza wydalanie lizynoprylu, który jest wydalany głównie przez nerki, ale to zmniejszenie staje się klinicznie ważne tylko wtedy, gdy wskaźnik przesączania kłębuszkowego jest niższy niż 30 mL / min., Powyżej tego współczynnika filtracji kłębuszkowej eliminacjapółżycie jest niewiele zmienione. Jednak przy większym zaburzeniu, stężenie szczytowe i poziom troughlisinoprylu wzrasta, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wzrasta, a czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego jest wydłużony .Lizynopryl można usunąć za pomocą hemodializy.
pacjenci pediatryczni: farmakokinetykę lizynoprylu badano u 29 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego> 30 mL/min / 1,73 m . Od 0,1 do 0.,2 mg na kg mc., maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym wystąpiło w ciągu 6 godzin, a stopień wchłaniania w oparciu o odzysk moczu wynosił około 28%. Wartości te są podobne do osiąganych wcześniej u dorosłych. Typowa wartość klirensu lizynoprylu po podaniu doustnym (klirens układowy/bezwzględnydostępność) u dziecka o masie ciała 30 kg wynosi 10 L / h, co zwiększa zależność od czynności nerek., W wieloośrodkowym, otwartym badaniu dotyczącym stosowania doustnego lizynoprylu na dobę u 22 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym i możliwością przeszczepienia nerki (w wieku 7-17 lat; szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego > 30 mL/min/1, 73 m2), Ekspozycja znormalizowana dawką mieściła się w zakresie zgłaszanym wcześniej u dzieci bez przeszczepu nerki.
badania kliniczne
nadciśnienie tętnicze
przeprowadzono dwa badania zależności dawki z zastosowaniem schematu raz na dobę u 438 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, nie stosujących leków moczopędnych.Ciśnienie tętnicze krwi mierzono 24 godziny po podaniu., U niektórych pacjentów po podaniu 5 mg Zestrylu obserwowano działanie przeciwnadciśnieniowe. Jednak w obu badaniach zmniejszenie ciśnienia krwi nastąpiło wcześniej i było większe u pacjentów leczonych 10, 20 lub 80 mg Zestrylu niż u pacjentów leczonych 5 mg Zestrylu.
w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym, pacjenci byli leczeni Zestrylem w dawce 20-80 mg na dobę,hydrochlorotiazydem w dawce 12.,5-50 mg na dobę lub atenolol 50-200 mg na dobę; a w innych badaniach pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym, pacjenci byli leczeni estrylem w dawce 20-80 mg na dobę lub metoprololem w dawce 100-200 mg na dobę. Zestril wykazywał większe zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z hydrochlorotiazydem w populacji, która wynosiła 75% rasy kaukaskiej. Zestryl był w przybliżeniu równoważny natenololowi i metoprololowi w obniżaniu rozkurczowego ciśnienia krwi i miał nieco większy wpływ na skurczowe ciśnienie krwi.,
u młodszych i starszych pacjentów (> 65 lat) podobne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i objawy niepożądane wystąpiły u preparatu Zestril. Był mniej skuteczny wredukcji ciśnienia krwi u osób rasy czarnej niż u osób rasy kaukaskiej.
w badaniach hemodynamicznych preparatu Zestril u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi towarzyszyło zmniejszenie oporu tętnic obwodowych z niewielką lub bez zmian pojemności minutowej serca i częstości akcji serca., W badaniu z udziałem dziewięciu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po podaniu Zestrylu, stwierdzono zwiększenie średniego przepływu krwi przez nerki, które nie było istotne. Dane z kilku małych badań są niespójne z wpływem lizynoprylu na szybkość przesączania kłębuszkowego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale sugerują, że zmiany, jeśli nie są duże.
u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-naczyniowym wykazano, że Zestryl jest dobrze tolerowany i skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi .,
pacjenci pediatryczni: w badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała < o masie ciała 50 kg otrzymywali 0, 625, 2, 5 lub 20 mg Zestrylu raz na dobę, a pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali 1, 25, 5 lub 40 mg Zestrylu raz na dobę. Po upływie 2 tygodni preparat Zestryl obniżał ciśnienie tętnicze krwi w sposób zależny od dawki, wykazując skuteczność przeciwnadciśnieniową w dawkach >1, 25 mg (0, 02 mg na kg mc.)., Efekt ten został potwierdzony w randomizowanej fazie wycofywania, w której ciśnienie rozkurczowe wzrosło o około 9 mmHg bardziej u pacjentów otrzymujących placebo niż u pacjentów, którzy pozostali przy średnich i wysokich dawkach lizynoprylu. Dawkowanie preparatu Zestril było spójne w kilku podgrupach demograficznych: wieku, stadium zaawansowania, płci i rasy. W tym badaniu lizynopryl był na ogół dobrze tolerowany.,
w powyższych badaniach pediatrycznych Zestril podawano zarówno w tabletkach, jak i w zawiesinie dzieciom i niemowlętom, które nie były w stanie przyjmować tabletek, lub które wymagały mniejszej dawki niż dostępna w postaci tabletek.
niewydolność serca
w dwóch kontrolowanych placebo, 12-tygodniowych badaniach klinicznych porównano dodanie Zestrylu do 20 mg na dobę do naparstnicy i diuretyków. Połączenie Zestrylu, naparstnicy i diuretyków zmniejszyło następujące objawy i objawy niewydolności serca: obrzęk, wysypka, napadowa duszność nocnai poszerzenie żył szyjnych., W jednym z badań, połączenie estrylu, naparstnicy i diuretyków zmniejszyło ortopneę, obecność trzeciego serca i liczbę pacjentów sklasyfikowanych w klasie III I IV wg NYHA; oraz poprawiło tolerancję wysiłkową. Duże (ponad 3000 pacjentów) badanie przeżywalności, Theatlas Trial, porównujące 2,5 i 35 mg lizynoprylu u pacjentów z niewydolnością skurczową serca, wykazało, że większa dawka lizynoprylu miała co najmniej korzystny wynik niż mniejsza dawka.,
w badaniach klinicznych kontrolowanych przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów z skurczową niewydolnością serca otrzymujących naparstnicę i leki moczopędne, pojedyncze dawki estrylu powodowały zmniejszenie ciśnienia kapilarnego w płucach, oporności naczyniowo-naczyniowej i ciśnienia krwi, któremu towarzyszyło zwiększenie krążenia i brak zmiany częstości akcji serca.,
ostry zawał mięśnia sercowego
badanie Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell ' Infartomiocardico (GISSI-3) było wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym, niezauważonym badaniem klinicznym, przeprowadzonym na 19 394 pacjentach z ostrym zawałem mięśnia sercowego(MI) przyjętych do oddziału leczenia wieńcowego. Został on zaprojektowany w celu zbadania efektów krótkotrwałego (6-tygodniowego) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich skojarzeniem lub braku leczenia w przypadku krótkotrwałej (6-tygodniowej) śmiertelności oraz w przypadku długotrwałego zgonu i znacznego upośledzenia czynności serca., Pacjenci z hemodynamiczną chorobą, u których występowały objawy w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów, byli randomizowani, w układzie czynnikowym 2 x 2, do sześciu tygodni: 1) Zestrylu w monoterapii (n=4841), 2) azotanów w monoterapii (n=4869), 3) Zestrylu w skojarzeniu z azotanami (n=4841) lub 4) otwartej grupy kontrolnej (n=4843). Wszyscy pacjenci otrzymywali rutynowe terapie, w tym leki trombolityczne (72%), aspirynę (84%) i bloker abeta (31%), odpowiednio, zwykle stosowane w ostrym zapaleniu mięśnia sercowego (MI).,
protokół wykluczył pacjentów z niedociśnieniem (ciśnienie skurczowe krwi ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym i zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg na dL i (lub) białkomocz > 500 mg na 24 h). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymywali 5 mg w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów, 5 mg po 24 godzinach, a następnie 10 mg na dobę.Pacjenci z skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 120 mmHg Na początku leczenia otrzymywali 2,5 mg Zestrylu., Jeśli wystąpiło niedociśnienie tętnicze, dawkę preparatu Zestril zmniejszono lub jeśli wystąpiło poważne niedociśnienie tętnicze Zestril została przerwana .
pierwszorzędowymi wynikami badania była całkowita śmiertelność po 6 tygodniach i łączny punkt końcowy po 6 miesiącach po zapaleniu mięśnia sercowego, składający się z liczby pacjentów, którzy zmarli, mieli późną (dzień 4) kliniczną zastoinową niewydolność serca lub mieli rozległe uszkodzenie lewej komory zdefiniowane jako frakcja sekcji ≤ 35% lub punkt akinetyczno-dyskinetyczny ≥45%. U pacjentów otrzymujących Zestryl (n=9646), w monoterapii lub w skojarzeniu z azotanami, ryzyko zgonu było o 11% mniejsze (p = 0).,04) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali Zestrylu (n=9672) (odpowiednio 6,4% wobec 7,2%) po sześciu tygodniach. Chociaż pacjenci otrzymujący zastrzyk przez okres do sześciu tygodni również radzili sobie liczbowo lepiej w łącznym punkcie końcowym po 6 miesiącach, otwarty charakter oceny niewydolności serca, znaczna strata do echokardiografii kontrolnej i znaczny nadmiar Zastrylu między 6 tygodniami a 6 miesiącami w grupie randomizowanej do 6 tygodni lizynoprylu, wykluczają jakiekolwiek wnioski dotyczące tego punktu końcowego.
u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, leczonych estrylem, wystąpiło więcej (9, 0% w porównaniu z 3.,7%) częstość uporczywego niedociśnienia(skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg przez ponad 1 godzinę) i funkcji renaldysfunkcji (2, 4% w porównaniu z 1, 1%) w szpitalu i po sześciu tygodniach (zwiększenie stężenia kreatyniny do ponad 3 mg na dL lub dwukrotne lub większe stężenie kreatyniny w surowicy).