Witoryna

Ostrzeżenia

zawarte w części „środki ostrożności”

środki ostrożności

miopatia/rabdomioliza

symwastatyna czasami powoduje miopatię przejawiającą się bólem mięśni, tkliwością lub osłabieniem, gdy kinaza kreatynowa przekracza dziesięciokrotnie górną granicę normy (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii, i rzadko zdarzały się przypadki śmiertelne., Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone przez zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu. Czynnikami predysponującymi do miopatii są zaawansowany wiek (≥65 lat), Płeć żeńska, niekontrolowana niedoczynność tarczycy i niewydolność nerek. Pacjenci z Chin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii .

ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zależne od dawki. W bazie danych badań klinicznych, w której 41 413 pacjentów leczono symwastatyną, z czego 24 747 (około 60%) zostało włączonych do badań z medianą obserwacji trwającą co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0.,03% i 0, 08% w dawce odpowiednio 20 i 40 mg/dobę. Częstość występowania miopatii po podaniu dawki 80 mg (0,61%) była nieproporcjonalnie większa niż w przypadku mniejszych dawek. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani i wykluczono niektóre interakcje z innymi produktami leczniczymi.

w badaniu klinicznym, w którym symwastatyną leczono 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie (średnia obserwacja 6.,7 lat), częstość występowania miopatii (definiowanej jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból po podaniu kinazy kreatynowej w surowicy >10-krotnej górnej granicy normy ) u pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg/dobę wynosiła około 0, 9% w porównaniu z 0, 02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Częstość występowania rabdomiolizy (definiowanej jako miopatia z CK >40 razy GGN) u pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg/dobę wynosiła około 0, 4% w porównaniu z 0% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę., Częstość występowania miopatii, w tym rabdomiolizy, była najwyższa w pierwszym roku leczenia, a następnie znacznie zmniejszała się w kolejnych latach leczenia. W badaniu tym pacjenci byli starannie monitorowani i wykluczono niektóre interakcje z innymi produktami leczniczymi.

ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z innymi terapiami statyn o podobnej lub większej skuteczności obniżającej stężenie LDL-C i w porównaniu z niższymi dawkami symwastatyny., Dlatego też dawkę 10/80 mg produktu leczniczego VYTORIN należy stosować tylko u pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Vytorin w dawce 10/80 mg w sposób przewlekły (np. przez 12 miesięcy lub dłużej) bez dowodów na toksyczność mięśni .Jeśli jednak pacjent, który obecnie toleruje dawkę 10/80 mg VYTORIN musi być rozpoczęty od interakcji leku, który jest przeciwwskazany lub jest związany z kapslem dawki dla symwastatyny, że pacjent powinien być przestawiony na alternatywny schemat statyny lub statyny z mniejszym potencjałem interakcji lek-lek., Należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii, w tym rhabdomiolizy, oraz niezwłocznie zgłosić niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie. W razie wystąpienia objawów należy natychmiast przerwać leczenie .

w badaniu ochrony serca i nerek (SHARP) 9270 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono do otrzymywania PRODUKTU LECZNICZEGO VYTORIN w dawce 10/20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (N = 4620). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4.,9 lat, częstość występowania miopatii (definiowanej jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból po podaniu kinazy kreatynowej w surowicy >10 razy górnej granicy normy ) wynosiła 0, 2% dla PRODUKTU LECZNICZEGO VYTORIN i 0, 1% dla placebo: częstość występowania rabdomiolizy (definiowanej jako miopatia z CK > 40 razy GGN) wynosiła 0, 09% dla PRODUKTU LECZNICZEGO VYTORIN i 0,02% dla placebo.

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statynę przed rozpoczęciem leczenia ezetymibem., Jednak po zastosowaniu ezetymibu w monoterapii oraz po dodaniu ezetymibu do leków, o których wiadomo, że wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rabdomiolizy, takich jak pochodne kwasu fibrynowego, zgłaszano przypadki rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie WITORYNY i fenofibratu powinno być natychmiast przerwane w przypadku rozpoznania lub podejrzenia miopatii.,

wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym VYTORIN lub u których zwiększono dawkę produktu leczniczego VYTORIN powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, i powinni niezwłocznie zgłaszać wszelkie niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka lub jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe mięśni utrzymują się po odstawieniu PRODUKTU LECZNICZEGO VYTORIN. Leczenie produktem VYTORIN powinno być kontynuowane natychmiast w przypadku rozpoznania lub podejrzenia miopatii. W większości przypadków objawy mięśniowe i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ustępowały po natychmiastowym przerwaniu leczenia symwastatyną., U pacjentów rozpoczynających leczenie produktem VYTORIN lub u których dawka jest zwiększana, można rozważyć okresowe oznaczanie CK, ale nie ma pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

u wielu pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza podczas leczenia symwastatyną, występowały skomplikowane historie medyczne, w tym niewydolność nerek, zwykle wynikająca z długotrwałej cukrzycy. Tacy pacjenci przyjmujący VYTORIN zasługują na ściślejsze monitorowanie.

leczenie produktem VYTORIN należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia stężenia CPK lub zdiagnozowania lub podejrzenia miopatii., Leczenie produktem VYTORIN należy również tymczasowo przerwać u każdego pacjenta, u którego występuje ostra lub ciężka choroba predysponująca do rozwoju niewydolności nerek wtórnej do rabdomiolizy, np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka.

interakcje z lekami

ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w wyniku zwiększenia stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu. Symwastatyna jest metabolizowana przez izoformę 3A4 cytochromu P450., Niektóre leki hamujące ten szlak metaboliczny mogą zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Należą do nich: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol i worykonazol, antybiotyki makrolidowe erytromycyna i klarytromycyna oraz antybiotyk ketolidowy telitromycyna, inhibitory proteazy HIV, boceprewir, telaprewir, leki przeciwdepresyjne nefazodon, produkty zawierające kobicystat lub sok grejpfrutowy. Połączenie tych leków z VYTORIN jest przeciwwskazane., Jeśli krótkotrwałe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest nieuniknione, leczenie produktem VYTORIN należy przerwać w trakcie leczenia .

jednoczesne stosowanie VYTORIN z gemfibrozylem, cyklosporyną lub danazolem jest przeciwwskazane .

należy zachować ostrożność przepisując fenofibraty jednocześnie z WITORYNĄ, ponieważ leki te mogą powodować miopatię, gdy są podawane w monoterapii, a ryzyko jest większe, gdy są podawane jednocześnie .,

zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z kolchicyną i należy zachować ostrożność przepisując VYTORIN z kolchicyną .

korzyści płynące ze skojarzonego stosowania produktu leczniczego VYTORIN z następującymi lekami należy dokładnie rozważyć w stosunku do potencjalnego ryzyka związanego z połączeniami: inne leki zmniejszające stężenie lipidów (fenofibraty lub, w przypadku pacjentów z HoFH, lomitapid), amiodaron, dronedaron, werapamil, diltiazem, amlodypina lub ranolazyna .,

obserwowano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, podczas jednoczesnego podawania symwastatyny z produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g / dobę niacyny).

zgłaszano przypadki rabdomiolizy po podaniu WITORYNY z daptomycyną. Tymczasowo zawiesić VYTORIN u pacjentów przyjmujących daptomycynę .

zalecenia dotyczące interakcji leków przedstawiono w tabeli 1 .,

Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Interacting Agents	Prescribing Recommendations
Strong CYP3A4 Inhibitors, e.g.,ese patients, not recommended with VYTORIN
Verapamil Diltiazem Dronedarone	Do not exceed 10/10 mg VYTORIN daily
Amiodarone Amlodipine Ranolazine	Do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily
Lomitapide	For patients with HoFH, do not exceed 10/20 mg VYTORIN daily*
Daptomycin	Temporarily suspend VYTORIN
Grapefruit juice	Avoid grapefruit juice
* For patients with HoFH who have been taking 80 mg simvastatin chronically (e.,g., for 12 months or more) without evidence of muscle toxicity, do not exceed 10/40 mg VYTORIN when taking lomitapide.

Immune-Mediated Necrotizing Myopathy

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use., IMNM charakteryzuje się: proksymalnym osłabieniem mięśni i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statyną; dodatnim przeciwciałem anty-HMG CoA reduktazy; biopsją mięśni wykazującą martwiczą miopatię; oraz poprawą dzięki środkom immunosupresyjnym. Może być konieczne dodatkowe badanie nerwowo-mięśniowe i serologiczne. Może być konieczne leczenie lekami immunosupresyjnymi. Należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM przed rozpoczęciem stosowania innej statyny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną, należy monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe IMNM.,

enzymy wątrobowe

w trzech, 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania kolejnych podwyższeń (≥3 x GGN) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1, 7% u pacjentów leczonych produktem leczniczym VYTORIN i wydawała się zależna od dawki, z częstością 2, 6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym VYTORIN 10/80. W kontrolowanych, długotrwałych (48-tygodniowych) przedłużeniach leczenia, obejmujących zarówno pacjentów nowo leczonych, jak i wcześniej leczonych, częstość występowania kolejnych zwiększeń (≥3 x GGN) aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1, 8% ogółem i 3, 6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym VYTORIN 10/80., Zwiększenie aktywności aminotransferaz było na ogół bezobjawowe, nie związane z cholestazą i powróciło do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub kontynuowaniu leczenia.

w badaniu SHARP 9270 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono do otrzymywania PRODUKTU LECZNICZEGO VYTORIN w dawce 10/20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (N = 4620). Podczas mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 4,9 roku częstość występowania kolejnych zwiększeń aktywności aminotransferaz (>3 x GGN) wynosiła 0,7% w grupie otrzymującej WITORYNĘ i 0,6% w grupie placebo.,

zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia WITORYNĄ, a następnie, gdy jest to klinicznie wskazane. Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki śmiertelnej i nie kończącej się zgonem niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli podczas leczenia produktem VYTORIN wystąpi poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie znaleziono alternatywnej etiologii, nie uruchamiaj ponownie VYTORIN. Należy pamiętać, że aktywność AlAT może pochodzić z mięśni, dlatego zwiększenie aktywności AlAT z CK może wskazywać na miopatię .,

VYTORIN należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w przeszłości. Aktywne choroby wątroby lub niewyjaśnione uporczywe zwiększenie aktywności aminotransferaz są przeciwwskazaniami do stosowania produktu VYTORIN.

czynność układu hormonalnego

podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym symwastatyny, obserwowano zwiększenie stężenia HbA1c i stężenia glukozy na czczo w surowicy.

informacje o poradach dla pacjentów

poinformuj pacjenta, aby przeczytał Etykietę pacjenta zatwierdzoną przez FDA (informacje o pacjencie).,

należy zalecić pacjentom przestrzeganie zalecanej przez ich Narodowy Program Edukacji cholesterolu (NCEP)diety, regularnego programu ćwiczeń i okresowych badań panelu lipidowego na czczo.

należy poinformować pacjentów o substancjach, których nie powinni przyjmować jednocześnie z produktem VYTORIN . Należy również poinformować pacjentów o konieczności poinformowania innych pracowników służby zdrowia przepisujących nowy lek lub zwiększających dawkę istniejącego leku, które przyjmują lek VYTORIN.,

ból mięśni

wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie produktem leczniczym VYTORIN powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, i powinni niezwłocznie zgłaszać niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka lub jeśli objawy przedmiotowe lub podmiotowe mięśni utrzymują się po odstawieniu PRODUKTU LECZNICZEGO VYTORIN. Pacjenci stosujący dawkę 10/80 mg powinni być poinformowani, że ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się po zastosowaniu dawki 10/80 mg., Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, występujące podczas stosowania produktu VYTORIN, zwiększa się podczas przyjmowania niektórych rodzajów leków lub spożywania soku grejpfrutowego. Pacjenci powinni omówić wszystkie leki, zarówno na receptę, jak i bez recepty, z pracownikiem służby zdrowia.

enzymy wątrobowe

zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia WITORYNĄ, a następnie, gdy jest to klinicznie wskazane., Wszystkim pacjentom leczonym produktem VYTORIN należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wszelkich objawów, które mogą wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczkę.

ciąża

kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży podczas stosowania produktu VYTORIN. Omówić przyszłe plany ciąży z pacjentami i omówić, kiedy przerwać przyjmowanie leku VYTORIN, jeśli próbują wyobrazić sobie., Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku zajścia w ciążę powinna przerwać stosowanie leku VYTORIN i skontaktować się z lekarzem.

karmienie piersią

kobietom karmiącym piersią należy zalecić, aby nie stosowały leku VYTORIN. Pacjenci, którzy mają zaburzenia lipidowe i karmią piersią, powinni zostać poinformowani o możliwości omówienia ich z pracownikiem służby zdrowia.

Niekliniczna Toksykologia

Rakotwórczość, mutageneza, zaburzenia płodności

WITORYNA

nie przeprowadzono badań rakotwórczości u zwierząt ani płodności z zastosowaniem połączenia ezetymibu i symwastatyny., Połączenie ezetymibu z symwastatyną nie wykazało mutagenności in vitro w teście mutagenności mikrobiologicznej (Ames) z salmonellą typhimurium i Escherichia coli z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji metabolicznej. W badaniach in vitro nie zaobserwowano dowodów na klastogenność w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów krwi obwodowej z ezetymibem i symwastatyną z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji metabolicznej. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy nie stwierdzono genotoksyczności po podaniu dawek do 600 mg/kg mc. w skojarzeniu z ezetymibem i symwastatyną (1:1).,

ezetymib

104-tygodniowe badanie karcynogenności z żywieniem ezetymibem przeprowadzono u szczurów w dawkach do 1500 mg/kg mc./dobę (samce) i 500 mg/kg mc. / dobę (samice) (~20-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu 10 mg na dobę na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu). 104-tygodniowe badanie rakotwórczości z żywieniem ezetymibem przeprowadzono również u myszy w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę (>150-krotnej ekspozycji u ludzi po podaniu 10 mg na dobę na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu). Nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania nowotworów u szczurów i myszy leczonych lekami.,

W teście mutagenności mikrobiologicznej (Ames) z użyciem Salmonella typhimurium i Escherichia coli z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji metabolicznej nie zaobserwowano żadnych dowodów na mutagenność. In vitro nie zaobserwowano dowodów na klastogenność w teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej z aktywacją metaboliczną lub bez aktywacji metabolicznej. Ponadto nie stwierdzono genotoksyczności w teście mikrojąderkowym in vivo u myszy.,

w badaniach płodności ezetymibu podawanego doustnie szczurom, nie stwierdzono toksycznego wpływu na reprodukcję po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. / dobę u samców i samic szczurów (~7-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu 10 mg na dobę na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu).,

symwastatyna

w 72-tygodniowym badaniu rakotwórczości, myszom podawano dobowe dawki symwastatyny 25, 100 i 400 mg / kg masy ciała, co powodowało, że średnie stężenia leku w osoczu były odpowiednio około 1, 4 i 8 razy większe niż średnie stężenia leku w osoczu u ludzi (jako całkowita aktywność hamująca na podstawie AUC) po podaniu doustnym dawki 80 mg. Raki wątroby były istotnie zwiększone u kobiet otrzymujących duże dawki oraz u mężczyzn otrzymujących średnie i Wysokie dawki, z maksymalną częstością występowania wynoszącą 90% u mężczyzn. Częstość występowania gruczolaków wątroby była znacznie zwiększona u kobiet otrzymujących średnie i duże dawki., Leczenie farmakologiczne również znacznie zwiększyło częstość występowania gruczolaków płuc u mężczyzn i kobiet w średnich i dużych dawkach. Gruczolaki gruczołu twardówki (gruczoł oka gryzoni) były znacznie większe u myszy otrzymujących duże dawki niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono działania rakotwórczego po podaniu dawki 25 mg / kg mc. / dobę.

w oddzielnym 92-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy w dawkach do 25 mg/kg mc. / dobę, nie obserwowano objawów działania rakotwórczego (średnie stężenia leku w osoczu były 1 razy większe niż u ludzi, którym podawano 80 mg symwastatyny, mierzonym na podstawie AUC).,

w dwuletnim badaniu na szczurach, w którym podawano 25 mg/kg mc./dobę, stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków pęcherzyków tarczycy u samic szczurów narażonych na około 11 razy większe stężenie symwastatyny niż u ludzi otrzymujących 80 mg symwastatyny (mierzone AUC).

drugie dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów w dawkach 50 i 100 mg/kg mc. / dobę powodowało występowanie gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych (u samic szczurów po podaniu obu dawek i u samców po podaniu 100 mg / kg mc. / dobę)., Gruczolaki pęcherzykowe tarczycy były zwiększone u mężczyzn i kobiet po podaniu obu dawek; raki pęcherzykowe tarczycy były zwiększone u kobiet po podaniu dawki 100 mg / kg mc. / dobę. Zwiększona częstość występowania nowotworów tarczycy wydaje się być zgodna z wynikami badań innych statyn. Te stężenia leku w osoczu (AUC) były około 7 i 15 razy większe (mężczyźni) oraz 22 i 25 razy większe (kobiety) od średniej ekspozycji na lek u ludzi po podaniu dawki dobowej 80 mg.,

nie zaobserwowano dowodów mutagenności w teście mutagenności mikrobiologicznej (Ames) z aktywacją metaboliczną wątroby szczurów lub myszy lub bez niej. Ponadto, nie stwierdzono dowodów uszkodzenia materiału genetycznego w teście elucji zasadowej in vitro z użyciem hepatocytów szczurzych, badaniu mutacji przednich komórek ssaków V-79, badaniu aberracji chromosomowej in vitro w komórkach CHO ani badaniu aberracji chromosomalnej in vivo w szpiku kostnym myszy.,

stwierdzono zmniejszenie płodności u samców szczurów leczonych symwastatyną przez 34 tygodnie w dawce 25 mg/kg masy ciała (4-krotność maksymalnego poziomu narażenia u ludzi, na podstawie AUC, u pacjentów otrzymujących 80 mg/dobę); jednak tego efektu nie obserwowano podczas późniejszego badania płodności, w którym symwastatyna była podawana samcom szczurów w tej samej dawce przez 11 tygodni (cały cykl spermatogenezy, w tym dojrzewanie najądrzy). W żadnym z badań nie zaobserwowano zmian mikroskopowych w jądrach szczurów., Po podaniu dawki 180 mg / kg mc. / dobę (co powoduje ekspozycję 22 razy większą niż u ludzi przyjmujących dawkę 80 mg/dobę w zależności od powierzchni, mg/m2 pc.) obserwowano zwyrodnienie kanalików nasiennych (martwicę i utratę nabłonka plemników). U psów stwierdzono związany z lekiem zanik jąder, zmniejszoną spermatogenezę, zwyrodnienie spermatocytarne i tworzenie się komórek olbrzymich po dawce 10 mg/kg mc. / dobę (około 2-krotność ekspozycji u ludzi, na podstawie AUC, po dawce 80 mg/dobę). Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest jasne.

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

ciąża Kategoria X.,

VYTORIN

VYTORIN jest przeciwwskazany u kobiet, które są lub mogą zajść w ciążę. Leki obniżające poziom lipidów nie oferują korzyści w czasie ciąży, ponieważ cholesterol i pochodne cholesterolu są potrzebne do prawidłowego rozwoju płodu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, a odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w czasie ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe wyniki leczenia hipercholesterolemią pierwotną., Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego VYTORIN w okresie ciąży; istnieją jednak rzadkie doniesienia o wrodzonych anomaliach u niemowląt narażonych na statyny w okresie życia płodowego. Badania wpływu symwastatyny na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały działania teratogennego. Stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi wzrasta podczas prawidłowej ciąży, a cholesterol lub pochodne cholesterolu są niezbędne dla rozwoju płodu., Ponieważ statyny, takie jak symwastatyna, zmniejszają syntezę cholesterolu i prawdopodobnie syntezę innych substancji biologicznie czynnych pochodzących z cholesterolu, WITORYNA może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobietom w ciąży. Jeśli VYTORIN jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.kobiety w wieku rozrodczym, które wymagają leczenia produktem VYTORIN z powodu zaburzeń lipidowych, powinny być poinformowane o stosowaniu skutecznej antykoncepcji., W przypadku kobiet próbujących zajść w ciążę należy rozważyć odstawienie leku VYTORIN. W przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast przerwać stosowanie leku VYTORIN.

ezetymib

w badaniach nad doustnym rozwojem zarodka i płodu ezetymibem przeprowadzonym na szczurach i królikach w trakcie organogenezy nie stwierdzono wpływu na zarodek po podaniu badanych dawek (250, 500, 1000 mg/kg mc. / dobę)., U szczurów po podaniu dawki 1000 mg/kg mc./dobę (~10-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 10 mg na dobę, na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu) obserwowano zwiększoną częstość występowania częstych zmian w układzie kostnym płodu (dodatkowa para żeber piersiowych, niezakłócony kręgosłup szyjny, skrócone żebra). U królików leczonych ezetymibem obserwowano zwiększoną częstość występowania dodatkowych żeber piersiowych po podaniu dawki 1000 mg/kg mc./dobę (150-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 10 mg na dobę na podstawie AUC0-24h dla całkowitego ezetymibu). Ezetymib przedostał się przez łożysko, gdy ciężarne szczury i króliki otrzymywały wiele dawek doustnych.,

badania wielokrotnych dawek ezetymibu podawanego jednocześnie ze statynami u szczurów i królików podczas organogenezy powodują większe narażenie na ezetymib i statyny. Zaburzenia reprodukcyjne występują po zastosowaniu mniejszych dawek w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.

symwastatyna

symwastatyna nie wykazywała działania teratogennego u szczurów i królików w dawkach (odpowiednio 25, 10 mg/kg mc./dobę), które powodowały trzykrotną ekspozycję u ludzi na podstawie mg / m2 pc. Jednak w badaniach z inną statyną strukturalnie związaną, u szczurów i myszy obserwowano wady rozwojowe układu kostnego.,

istnieją rzadkie doniesienia o wrodzonych anomaliach po wewnątrzmacicznej ekspozycji na statyny. W przeglądzie 1 obejmującym około 100 prospektywnie obserwowanych ciąż u kobiet narażonych na symwastatynę lub inną statynę strukturalnie związaną, częstość występowania wad wrodzonych, samoistnych poronień i zgonów/martwych urodzeń płodu nie przekraczała oczekiwanej liczby w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć 3-4-krotne zwiększenie występowania wad wrodzonych w tle., U 89% prospektywnie obserwowanych ciąż leczenie farmakologiczne rozpoczęto przed zajściem w ciążę i przerwano w pewnym momencie pierwszego trymestru ciąży, kiedy stwierdzono ciążę.

matki karmiące

nie wiadomo, czy symwastatyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ niewielka ilość innego leku z tej grupy jest wydzielana do mleka ludzkiego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych niemowląt, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić swoich niemowląt., Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie lub przerwać lek, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki .

w badaniach na szczurach ekspozycja na ezetymib u karmiących szczeniąt była o połowę mniejsza niż obserwowana w osoczu matki. Nie wiadomo, czy ezetymib lub symwastatyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ niewielka ilość innego leku z tej samej grupy co symwastatyna jest wydzielana do mleka ludzkiego i ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionych niemowląt, kobiety karmiące nie powinny przyjmować produktu leczniczego VYTORIN .,

stosowanie u dzieci

działanie ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną (n=126) w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii (n=122) oceniano u młodzieńczych chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu, po którym przeprowadzono fazę otwartej próby, 142 chłopców i 106 dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat, 43% Kobiet, 82% rasy kaukaskiej, 4% Azjatów, 2% czarnych, 13% wielorasowych) z HeFH randomizowano do grupy otrzymującej ezetymib podawany jednocześnie z symwastatyną lub symwastatyną w monoterapii., Włączenie do badania wymagało 1) wyjściowego poziomu LDL-C pomiędzy 160 A 400 mg / dL oraz 2) wywiadu medycznego i prezentacji klinicznej zgodnej z HeFH. Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 225 mg/dL (zakres: 161-351 mg/dL) w grupie otrzymującej ezetymib jednocześnie z symwastatyną w porównaniu do 219 mg/dL (zakres: 149-336 mg/dL) w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii., Pacjenci otrzymywali ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) lub symwastatynę w monoterapii (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przez 6 tygodni, ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 40 mg w monoterapii przez następne 27 tygodni, a następnie w otwartej próbie ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) przez 20 tygodni.

wyniki badania w 6.tygodniu przedstawiono w tabeli 3. Wyniki w 33.tygodniu były zgodne z wynikami w 6. tygodniu.,

Tabela 3: Średnia procentowa różnica w 6.tygodniu pomiędzy sumą ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną i symwastatyną podawaną w monoterapii u młodzieży z Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

od początku badania do końca 33. tygodnia, przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 7 (6%) pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib podawany jednocześnie z symwastatyną oraz u 2 (2%) pacjentów w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii.,

podczas badania zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (dwa kolejne pomiary aktywności AlAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN) wystąpiło u czterech (3%) osób w grupie otrzymującej ezetymib podawany jednocześnie z symwastatyną oraz u dwóch (2%) osób w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii. Zwiększenie aktywności CPK (≥10 x GGN) wystąpiło u dwóch (2%) osób w grupie otrzymującej ezetymib jednocześnie z symwastatyną oraz u zero osób w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii.,

w tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u młodych chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.

nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg / dobę u młodzieży. Ponadto, VYTORIN nie był badany u pacjentów w wieku poniżej 10 lat lub u dziewcząt w wieku przedmenarchalnym.

ezetymib

na podstawie całkowitego ezetymibu (ezetymib + ezetymib-glukuronid) nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych między młodzieżą a dorosłymi., Dane farmakokinetyczne w populacji dzieci <w wieku 10 lat nie są dostępne.

symwastatyna

nie badano farmakokinetyki symwastatyny w populacji pediatrycznej.

stosowanie w geriatrii

spośród 10 189 pacjentów, którzy otrzymywali VYTORIN w badaniach klinicznych, 3242 (32%) było w wieku 65 lat i starszych (w tym 844 (8%), którzy byli w wieku 75 lat i starsi)., Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności pomiędzy tymi osobami a młodszymi pacjentami, a inne zgłaszane doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w podeszłym wieku. Ponieważ zaawansowany wiek (≥65 lat) jest czynnikiem predysponującym do miopatii, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego VYTORIN u osób w podeszłym wieku.

ponieważ zaawansowany wiek (≥65 lat) jest czynnikiem predysponującym do miopatii, w tym rabdomiolizy, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu VYTORIN u osób w podeszłym wieku., W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę u pacjentów w wieku ≥65 lat stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, w porównaniu z pacjentami <w wieku 65 lat.

zaburzenia czynności nerek

w badaniu SHARP z udziałem 9270 pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (6247 niedializowanych pacjentów z medianą stężenia kreatyniny w surowicy 2, 5 mg/dL i medianą szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego 25, 6 mL/min / 1.,Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia w badaniu lub zdarzeń niepożądanych o szczególnym znaczeniu (zdarzenia niepożądane układu mięśniowo-szkieletowego, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, incydentalny nowotwór) była podobna u pacjentów, którym kiedykolwiek przypisano produkt leczniczy VYTORIN w dawce 10/20 mg (n=4650) lub placebo (N=4620) podczas mediany obserwacji wynoszącej 4,9 roku., Ponieważ jednak zaburzenie czynności nerek jest czynnikiem ryzyka miopatii związanej ze statynami, dawki WITORYNY powyżej 10/20 mg należy stosować ostrożnie i ściśle monitorować u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek.

zaburzenia czynności wątroby

VYTORIN jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych.

pacjenci z Chin

w badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób układu krążenia byli leczeni symwastatyną w dawce 40 mg / dobę (mediana obserwacji 3.,9 lat), częstość występowania miopatii wynosiła około 0, 05% u pacjentów spoza Chin (n=7367) w porównaniu z 0, 24% u pacjentów z Chin (n=5468). Częstość występowania miopatii u pacjentów z Chin otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę lub ezetymib i symwastatynę w dawce 10/40 mg / dobę jednocześnie z niacyną o przedłużonym uwalnianiu 2 g / dobę wynosiła 1,24%.

pacjenci z Chin mogą być bardziej narażeni na miopatię, odpowiednio monitorują pacjentów. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego VYTORIN z produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę niacyny) u pacjentów z Chin .