Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
Paliwizumab jest rekombinowanym humanizowanym monoklonalnym ciałem o działaniu przeciw RSV .,
farmakokinetyka
u dzieci w wieku poniżej lub równym 24 miesięcy bez wrodzonej choroby serca (CHD) średni okres półtrwania paliwizumabu wynosił 20 dni, a Miesięczne dawki domięśniowe 15 mg na kg osiągały średnie minimalne stężenia leku w surowicy po 30 dniach ± SD 37 ± 21 mcg na mL po pierwszym wstrzyknięciu, 57 ± 41 mcg na mL po drugim wstrzyknięciu, 68 ± 51 mcg na ml po trzecim wstrzyknięciu i 72 ± 50 mcg na ml po mcg na ml po czwartym wstrzyknięciu.Minimalne stężenia po podaniu pierwszej i czwartej dawki leku Synagis były podobne do dzieci z CHD i u pacjentów niecerercowych., U dzieci, którym podawano produkt Synagis w drugim sezonie, średnie stężenia ± SD w surowicy po pierwszym i czwartym wstrzyknięciu wynosiły odpowiednio 61 ± 17 µg na mL i 86 ± 31 µg na mL.
u 139 dzieci w wieku poniżej lub równym 24 miesięcy z hemodynamicznie istotną CHD, które otrzymywały Synagis i bypass podtwardówkowo-płucny do operacji na otwartym sercu, średnie stężenie paliwizumab w surowicy ± SD wynosiło 98 ± 52 mcg na mL przed bypass i zmniejszyło się do 41 ± 33 mcgper mL po bypass, co stanowi zmniejszenie o 58% .Kliniczne znaczenie tego zmniejszenia nie jest znane.,
nie przeprowadzono specyficznych badań w celu oceny wpływu parametrów demograficznych na ekspozycję ogólnoustrojową paliwizumabu. W badaniu klinicznym z udziałem 639 dzieci z CHD (w wieku poniżej 24 miesięcy lub równym), otrzymujących pięć comiesięcznych wstrzyknięć domięśniowych w dawce 15 mg na kg masy ciała produktu Synagis, nie obserwowano jednak wpływu płci, wieku, masy ciała ani rasy na stężenie paliwizumabu w surowicy., Farmakokinetyka i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Synagis w postaci płynnej i produktu leczniczego Synagis w postaci liofilizowanej, podawanego we wstrzyknięciu do mięśni w dawce 15 mg na kg mc. były badane w badaniu krzyżowym z udziałem 153 niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy lub równym z wcześniactwem w wywiadzie. Wyniki tego badania wykazały, że stężenie serum w surowicy w paliwizumabie było porównywalne między płynnym roztworem a postacią liofilizowaną, która była postacią stosowaną w badaniach klinicznych.,
przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną obejmującą 22 badania z udziałem 1800 pacjentów (1684 dzieci i 116 dorosłych), w celu określenia farmakokinetyki paliwizumabu i zmienności międzyosobniczej stężeń. Farmakokinetyka paliwizumabu została opisana za pomocą liniowego modelu atwo-kompartmentowego z okresem półtrwania eliminacji wynoszącym 24,5 dnia u pacjentów inpediatrycznych. Klirens paliwizumabu u typowego pacjenta pediatrycznego (masa ciała 4,5 kg) w wieku poniżej 24 miesięcy lub równym bez CHD oszacowano na 11 mL na dobę, przy biodostępności 70% po podaniu podskórnym., Zmienność międzyosobnicza w zakresie klarowności leku wynosiła 48,7% (CV%). Analiza współzmienna nie zidentyfikowała żadnych czynników, które mogłyby uwzględniać zmienność międzyosobniczą w celu przewidywania stężenia surowicy a priori u danego pacjenta.
Mikrobiologia
mechanizm działania
Paliwizumab, rekombinowany humanizowany monoklonalny antybody, który zapewnia bierną odporność na RSV, działa poprzez wiązanie białka otoczkowego RSV (RSV F) na powierzchni wirusa i blokowanie krytycznego etapu procesu fuzji membranowej., Paliwizumab zapobiega również fuzji komórek zakażonych RSV.
aktywność przeciwwirusowa
aktywność przeciwwirusową paliwizumabu oceniano w teście amikroneutralizacji, w którym zwiększające się stężenia przeciwciał otrzymywano z RSV przed dodaniem ludzkich komórek nabłonkowych HEp 2. Po 4-5 dniowym pobieraniu antygenu RSV oznaczano w teście ELISA. Miano eutralizacji (stężenie skuteczne o 50%) wyraża się jako stężenie anty-organizmu wymagane do zmniejszenia wykrywalności antygenu RSV o 50% w porównaniu z nieleczonymi komórkami zakażonymi wirusem., Mediana wartości EC50 paliwizumabu wynosiła 0,65 mcg na mL (średnia 0,75 ± 0,53 mcg na mL; N=69, zakres 0,07-2,89 mcg na mL) i 0,28 mcg na mL (średnia 0,35 ± 0,23 mcg na mL; n=35, zakres 0,03-0,88 mcg na mL) wobec klinicznych izolatów RSV A i RSV B.Większość badanych izolatów klinicznych RSV (N=96) została pobrana z obiektów w Stanach Zjednoczonych (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, RI, TN, TX, VA),a pozostała część z Japonii (n=1), Australii (N=5) i Izraela (n = 2). Te Izolaty kodowały najczęstsze polimorfizmy sekwencji RSV F znalezione wśród izolatów klinowych na całym świecie., Wykazano, że stężenia paliwizumabu w surowicy większe niż lub równe 40 mcg na mL zmniejszają replikację RSV płuc w modelu bawełnianego szczura zakażenia RSV 100-krotnie.
oporność
Paliwizumab wiąże silnie zachowany region w domenie zewnętrznej dojrzałego RSV F, zwany antygenowym miejscem II lub siteA, który obejmuje aminokwasy od 262 do 275. Wykazano, że wszystkie mutanty RSV, które wykazują odporność na paliwizumab, zawierają zmiany aminokwasowe w tym regionie na białku F.,
zmiany sekwencji białka F w obrębie antygenowego miejsca A: podstawienia aminokwasów w antygenowym miejscu A wybrane w hodowli komórkowej, w modelach zwierzęcych lub u ludzi, które powodowały oporność na paliwizumab, to N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T i s275f/L. warianty RSV wyrażające podstawienie K272N w białku F wykazywały 5164 ± 1731-krotne zmniejszenie wrażliwości (tj., mutacje zawierające podstawienia N262D, S275F/L lub K272E/M/Q / T wykazały ponad 25 000-krotne zmniejszenie wrażliwości na paliwizumab. Podstawienie N268I powodowało częściową oporność na paliwizumab, jednak nie określono ilościowo zmian wrażliwości tego mutanta. Badania przeprowadzone w celu zbadania mechanizmu ucieczki wirusa z paliwizumabu wykazały korelację między wiązaniem przeciwciał a neutralizacją wirusa., RSV z podstawieniami w miejscu antygenowym A, które były oporne na neutralizację przez paliwizumab, nie wiązało się z paliwizumabem.
co najmniej jedną z substytucji związanych z opornością na paliwizumab, N262D, K272E/Q lub S275F/L zidentyfikowano w 8 spośród 126 izolatów klinicznych RSV (59 RSV A i 67 RSV B) od pacjentów, u których nie powiodło się immunoprofilaksja, co skutkowało łączną częstością mutacji związanych z opornością wynoszącą 6,3%., Przegląd wyników badań klinicznych nie wykazał związku między zmianami w sekwencji antygenowej a a nasileniem choroby RSV u dzieci otrzymujących immunoprofilaksję paliwizumabu, u których rozwinęła się choroba dolnego odcinka dróg oddechowych RSV.
Analiza 254 klinicznych izolatów RSV (145 RSV A i 109RSV B) pobranych od pacjentów z opornością immunoprofilaktyczną wykazała podstawienia związane z paliwizumabrezystancją U 2 (1 z N262D i 1 z S275F), co dało częstość mutacji związanych z opornością wynoszącą 0,79%.,
zmiany sekwencji białka F poza miejscem antygenowym a:oprócz zmian sekwencji w miejscu antygenowym a, o których wiadomo, że powodują oporność na paliwizumab, substytucje białka F T100A, G139S, N165D/V406I;T326A, V450A w RSV A i T74I, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I w RSV bwere zidentyfikowane w wirusy wyizolowane z niepowodzeń immunoprofilaksji. Teubstytucje nie zostały zidentyfikowane w sekwencjach RSV f pochodzących z 254 klinicznych izolanów od pacjentów z immunoprofilaksją i dlatego są uważane za związane z leczeniem i nie polimorficzne., Rekombinowany RSV B kodujący S285g wykazywał wrażliwość na paliwizumab (wartość EC50 = 0,39 ± 0,02 mcgper mL) podobną do rekombinowanego RSV B typu dzikiego (wartość EC50 = 0,17 ± 0,02 mcgper mL).
oceniono wrażliwość na Paliwizumab RSV kodujących polimorfizmy sekwencji fprotein zlokalizowanych proksymalnie w miejscu antygenowym A. Rekombinowany RSV a kodujący N276S (wartość EC50 = 0,72 ± 0,07 mcg permL) i rekombinowany RSV B z S276N (wartość EC50 = 0,42 ± 0,04 mcg na mL), wykazywał czułość porównywalną do odpowiadającego rekombinowanego wild-typeRSV A (wartość EC50 = 0,63 ± 0.,22 mcg na mL) i RSV B (wartość EC50 = 0,23 ± 0,07 mcg na mL). Podobnie, Izolaty kliniczne RSV B zawierające polimorficzny v278a były co najmniej tak samo wrażliwe na neutralizację paliwizumabem (EC50 0,08-0,45 mcg na mL) jak szczepy laboratoryjne typu dzikiego RSV B (wartość EC50= 0,54 ± 0,08 mcg na mL). Nie wykazano żadnych znanych polimorficznych lub nie polimorficznych sekwencji poza miejscem antygenowym a na RSV F, opornych na neutralizację przez paliwizumab.,
interferencja testów diagnostycznych RSV przez Paliwizumab
w badaniach laboratoryjnych obserwowano interferencję testów diagnostycznych RSV opartych na immunologii przez paliwizumab. Rapidchromatographic / enzyme immunoassays (CIA / EIA),immunofluorescence assays (IFA), i Direct immunofluorescence assays (DFA) using monoclonal antibodiestargeting protein RSV F może być hamowany. Dlatego należy zachować ostrożność w interpretowaniu ujemnych wyników testu immunologicznego, gdy obserwacja kliniczna jest zgodna z zakażeniem RSV., Test odwrotnej transkryptazy i polimerazy chainreaction (RT-PCR), który nie jest hamowany przez paliwizumab, może okazać się przydatny do laboratoryjnego potwierdzenia zakażenia RSV .
badania kliniczne
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Synagis oceniano w dwóch, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach profilaktycznych przeciwko zakażeniu RSV u dzieci z wysokim ryzykiem hospitalizacji związanej z RSV., Badanie 1 przeprowadzono w jednym sezonie występowania RSV i przebadano łącznie 1502 dzieci w wieku poniżej lub równym 24 miesięcy z BPD lub niemowlęta z przedwczesnym porodem (poniżej lub równym 35 tygodniom ciąży), które w momencie włączenia do badania były mniejsze lub równe 6 miesięcznym. Badanie 2 przeprowadzono w ciągu czterech kolejnych miesięcy wśród łącznie 1287 dzieci w wieku poniżej 24 miesięcy lub równym z hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca., W obu badaniach uczestnicy otrzymywali 15 mg na kg Synagis lub równoważną objętość placebovii we wstrzyknięciu domięśniowym co miesiąc przez pięć wstrzyknięć i byli obserwowani przez 150 dni od randomizacji. W badaniu 1 99% wszystkich pacjentów ukończyło badanie, a 93% ukończyło wszystkie pięć wstrzyknięć. W badaniu 2 96% wszystkich przedmiotów ukończyło badanie, a 92% ukończyło wszystkie pięć wstrzyknięć. Częstość występowania Rsvhospitalizacji przedstawiono w tabeli 1. Wyniki okazały się statystycznie istotne przy użyciu dokładnego testu Fishera.,
Tabela 1: częstość hospitalizacji RSV wg Leczeniagrupa
w badaniach klinicznych nie stwierdzono, że zakażenie RSV było mniej nasilone u dzieci hospitalizowanych z zakażeniem RSV, które otrzymały Synagis w profilaktyce RSV, w porównaniu do tych, które otrzymały placebo.