Patients with metastatic melanoma to the brain has been considered to have an extremely bad rokowania with a short mediana overall survival, and in zdecydowanej większości przypadków, zgony obserwowane są spowodowane progresją choroby w mózgu. Sampson i in., wykazano, że przerzuty do mózgu są odpowiedzialne za śmierć u 94,5% pacjentów w ich retrospektywnej analizie pacjentów z przerzutami do mózgu czerniaka . Chociaż nasza baza danych nie zawiera szczegółowych informacji dotyczących objawów neurologicznych w chwili śmierci, uważamy, że większość naszych pacjentów zmarła z powodu przerzutów do mózgu, podobnie jak dane historyczne. W naszym badaniu donosimy o dłuższym przeżycie pacjentów z przerzutami do mózgu w dobie nowatorskich inhibitorów checkpoint i terapii celowanych opartych na inhibitorach BRAF., Mediana całkowitego czasu przeżycia u wszystkich 79 badanych pacjentów była dłuższa niż 1 rok. W szczególności, wśród tych, którzy byli leczeni przeciwciałem anty-PD-1, mediana przeżycia wynosiła prawie 3 lata.
Większość dostępnej literatury dotyczącej przeżycia pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu została opublikowana przed 2011 r., kiedy terapie oparte na inhibitorach BRAF i inhibitory punktów kontrolnych stały się dostępne jako standardowe terapie zaawansowanego czerniaka., Przed 2011 r. większość pacjentów była leczona stereotaktyczną radiochirurgią na zmiany przerzutowe, radioterapią całego mózgu i (lub) chemioterapią cytotoksyczną z lub bez cytokin, takich jak interferon-alfa i interleukina-2. Jak pokazują nasze dane, zdecydowana większość pacjentów, u których zdiagnozowano przerzuty do mózgu od 2011 r., była leczona inhibitorami kinazy i/lub inhibitorami punktów kontrolnych BRAF (i/lub MEK). W związku z tym, przedłużone całkowite przeżycie pacjentów w naszej analizie jest najprawdopodobniej ze względu na korzyści kliniczne tych nowych leków celowanych i/lub immunoterapeutycznych., W szczególności, pacjenci, którzy byli również leczeni przeciwciałami anty-PD-1, mieli znacznie dłuższe przeżycie w porównaniu do tych, którzy nie przeżyli. Ponieważ większość pacjentów, u których zdiagnozowano przerzuty do mózgu w 2013 r. lub po 2013 r., kiedy przeciwciała anty-PD-1 zostały zatwierdzone przez FDA, otrzymywali nivolumab lub pembrolizumab, dłuższy czas przeżycia jest najprawdopodobniej spowodowany działaniem przeciwnowotworowym przeciwciała anty-PD-1, a nie tendencyjnym wyborem pacjenta do leczenia, nawet w przypadku przerzutów do mózgu.,
można się zastanawiać, czy zmiana wzorca modalności terapeutycznej innych niż inhibitory punktów kontrolnych i terapie celowane oparte na inhibitorach BRAF przyczyniła się do dłuższego przeżycia pacjentów w ostatnich latach. Davies i współpracownicy wykazali, że nie ma znaczącej różnicy w medianie czasu przeżycia całkowitego pomiędzy pacjentami z czerniakiem z przerzutami do mózgu zdiagnozowanymi przed 1996 r. a pacjentami zdiagnozowanymi w latach 1996-2004 ., Chociaż radiochirurgia stereotaktyczna była prawdopodobnie częściej stosowana w tym ostatnim okresie, nie stwierdzono znaczącej poprawy przeżywalności u wszystkich pacjentów. W ich badaniu mediana całkowitego czasu przeżycia u pacjentów, którzy byli początkowo leczeni radiochirurgią stereotaktyczną wynosiła 7,69 miesiąca, podczas gdy mediana przeżycia wynosiła 15,4 miesiąca po radiochirurgii stereotaktycznej w naszym badaniu., Dlatego uważamy, że ewolucja modelu terapeutycznego przerzutów do mózgu ma minimalny wpływ na całkowite przeżycie w tej populacji pacjentów do czasu dostępności inhibitorów punktu kontrolnego i leków terapii celowanej.
nasze wyniki wykazały poprawę wyników w tej populacji pacjentów w porównaniu z niedawną metaanalizą wykonaną przez Spagnolo i wsp.,, która przeanalizowała 22 badania kliniczne (w tym 8 badań fazy I-II i 14 badań programu rozszerzonego dostępu „w świecie rzeczywistym”), w których uczestniczyło 2153 pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu w erze inhibitorów kinazy MAP i inhibitorów punktów kontrolnych . W ich analizie mediana całkowitego przeżycia wszystkich badanych pacjentów wynosiła odpowiednio 7,9 miesiąca i 7,7 miesiąca w badaniach fazy I-II oraz w badaniach „rzeczywistych”., Chociaż autorzy mieli zamiar zgłosić przeżywalność w „realnej” sytuacji, ich wyniki niekoniecznie reprezentują wszystkich pacjentów z przerzutami do mózgu, ponieważ ich wyniki opierają się na pacjentach, którzy byli w stanie zapisać się do badań klinicznych, niezależnie od tego, czy są to badania rozszerzonego programu dostępu. Jest bardzo prawdopodobne, że tylko podgrupa pacjentów z przerzutami do mózgu spełnia kryteria kwalifikowalności do każdego badania., Ponadto całkowity czas przeżycia w ich analizie mierzony był od momentu rozpoczęcia nowej terapii ogólnoustrojowej, a nie od momentu początkowych przerzutów do mózgu; w związku z tym pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni jedynie terapią miejscową, taką jak kraniotomia, radiochirurgia stereotaktyczna lub radioterapia całego mózgu, bez nowej terapii ogólnoustrojowej, nie byli włączani do ich analizy. Wreszcie, większość pacjentów była leczona terapią celowaną i (lub) ipilimumabem, a tylko 18 z 2153 pacjentów w ich analizie otrzymało terapię przeciwciałami anty-PD-1., Ponieważ terapie przeciwciałami anty-PD-1 okazały się lepsze od ipilimumabu , ich wyniki nie są prawdopodobnie odzwierciedleniem prawdziwego wyniku klinicznego w obecnej erze, w której terapia przeciwciałami anty-PD-1 zastąpiła ipilimumab jako standardową terapię pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem.
nasze wyniki sugerują, że leki celowane i inhibitorów Checkpoint mają znaczące korzyści kliniczne u pacjentów z przerzutami do mózgu., Zjawisko to początkowo obserwowano w badaniach II Fazy ipilimumabu i inhibitorów BRAF, w których po leczeniu tymi lekami wystąpiła znaczna regresja aktywnych przerzutowych zmian w mózgu . Ostatnio wiele prospektywnych badań klinicznych II Fazy wykazało, że te nowe leki mają znaczącą aktywność kliniczną u pacjentów z czerniakiem z aktywnymi przerzutami do mózgu . W dwóch badaniach odsetek odpowiedzi w skojarzeniu z nivolumabem i ipilimumabem wynosił 42% -55%, a w skojarzeniu z dabrafenibem i trametininbem obiektywny odsetek odpowiedzi wynosił 58%., Niestety, odpowiedź kliniczna na konkretną terapię nie mogła być odpowiednio oceniona w naszym badaniu, ponieważ większość pacjentów była leczona terapią multimodalną, taką jak miejscowa terapia mózgu (kraniotomia, radiochirurgia stereotaktyczna i/lub radioterapia całego mózgu) podawana jednocześnie z terapią ogólnoustrojową lub wkrótce po niej. Uważamy, że nasz schemat leczenia pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu jest typowy dla większości praktyk onkologicznych społeczności, w tym pacjentów leczonych poza badaniem klinicznym.,
nasze wyniki sugerują, że przeżycie całkowite jest szczególnie słabe u pacjentów z przerzutami do móżdżku lub u pacjentów z jednoczesnymi przerzutami do nadnerczy. Krótszy czas przeżycia u pacjentów z udziałem móżdżku w naszej analizie jest zgodny z wcześniej zgłoszonymi danymi . Nasze odkrycie słabego rokowania u osób z jednoczesnymi przerzutami do mózgu i nadnerczy jest interesujące i nie zostało wcześniej zgłoszone. Jednak ze względu na niewielką liczbę pacjentów z tym stwierdzeniem, zasługuje na potwierdzenie w osobnej kohorcie pacjentów., Podobnie, nasze ustalenia nie znaczącego wpływu prognostycznego obecności leptomeningeal może być spowodowane włączeniem niewielkiej liczby takich pacjentów w naszej analizie.
nasze badanie jest pierwszym, który pokazuje wpływ nowych leków celowanych i immunoterapii na całkowite przeżycie pacjentów z przerzutami do mózgu. W szczególności, nasze badanie jako pierwsze wykazało znacznie lepsze przeżycie pacjentów otrzymujących terapię anty-PD-1 po rozwoju przerzutów do mózgu., Szczególnie interesujące jest to, że mediana czasu przeżycia wynosiła prawie 3 lata u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-PD-1. Chociaż nasze badanie obejmowało stosunkowo niewielką liczbę pacjentów w ośrodku skierowań trzeciorzędowych, nasze wyniki są bardzo zachęcające i pokazują zmienioną historię naturalną przerzutów czerniaka do mózgu, co zasługuje na potwierdzenie w dodatkowych, większych kohortach pacjentów z czerniakiem.