zaburzenia
muskarynowe receptory acetylocholiny (mAChRs) biorą udział w regulacji wielu podstawowych funkcji ośrodkowych i obwodowych. Ponieważ nieprawidłowa sygnalizacja mAChR ma związek z licznymi schorzeniami patofizjologicznymi Levine et al (1999), Levine et al (2001), Wyjaśnienie fizjologicznych i patofizjologicznych ról poszczególnych podtypów mAChR ma duże znaczenie terapeutyczne., Komplikacje w badaniu takich ról patofizjologicznych występują z powodu braku ligandów, które mogą blokować lub aktywować określone podtypy mAChR o wysokim stopniu selektywności Wessa (1996), Caulfielda i Birdsalla (1998). Ponadto większość narządów lub tkanek wykazuje ekspresję wielu machr, co dodatkowo komplikuje interpretację danych doświadczalnych uzyskanych z ligandów muskarynowych.
zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego
choroba Alzheimera jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym prowadzącym do utraty pamięci, zmiany osobowości i demencji., Utrata acetylocholiny przedmózgowia (ACh) jest wczesnym neurochemicznym uszkodzeniem choroby, a wielkość utraty koreluje ze spadkiem poznawczym. Ta obserwacja oraz fakt, że antagoniści muskarynowi powodują zaburzenia pamięci u zwierząt i ludzi, doprowadziły do pomysłu, że agonista muskarynowy może złagodzić deficyty poznawcze. Pięć podtypów receptorów muskarynowych występuje na całym obwodzie i OUN; jednak głównym podtypem występującym w przedmózgowiu jest M1., Leczenie choroby Alzheimera rozwinęło się od końca lat 70. do strategii wymiany nadajnika, opartej na wiedzy o znacznym deficycie zawartości acetylocholiny w strukturach takich jak jądro bazalne Meynerta, hipokamp i obszary korowe asocjacyjne. Deficyt ten jest związany ze znacznym zmniejszeniem aktywności Acetylo-transferazy cholinowej i względnym oszczędzaniem postsynaptycznych receptorów muskarynowych (M1) (1996)., Receptor muskarynowy M1 został ukierunkowany na odkrycie leków terapeutycznych w chorobie Alzheimera, a kilka firm opracowało agonistów selektywnych M1 Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001). Wiele silnych związków wyszło z tych programów, a kilka wykazano, aby poprawić poznanie u zwierząt Bartolomeo et al (2000), Weiss et al (2000) i ludzi Bodick et al (1997)., Jednak wiele związków powodowało również klasyczne działania niepożądane muskarynowe, takie jak pocenie się, nudności i biegunka Bodick et al (1997), Bartolomeo et al (2000), Thal et al (2000). Testy in vitro wykazały, że związki te aktywują również podtypy receptorów muskarynowych M2, M3, M4 i M5 w różnym stopniu Tecle et al (1998), Wood et al (1999), Bartolomeo et al (2000), Wienrich et al (2001)., Chociaż poszukiwanie selektywnych agonistów M1 nie było zbyt udane (prawdopodobnie dlatego, że region wiązania receptora jest wysoce zachowany w podtypach receptorów), istnieją pewne związki w ramach badań klinicznych.
zaburzenia obwodowe
przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest chorobą charakteryzującą się postępującym ograniczeniem przepływu powietrza wraz ze zmianami w podatności płuc i odrzutu sprężystego, które przejawiają się hiperinflacją Rodarte et al (1999)., POChP i astma są związane ze zwiększoną aktywnością pochwy płuc Fryer and Jacoby (1998), Jacoby and Fryer (2001). Inhalacje alergenów stymulują sensoryczne zakończenia nerwowe (receptory drażniące) leżące poniżej nabłonka dróg oddechowych. Stymulacja tych drażniących receptorów powoduje, że nerwy przywspółczulne uwalniają acetylocholinę (ACh). Gdy acetylocholina wiąże się z receptorami muskarynowymi M3 w mięśniach gładkich dróg oddechowych, rozpoczyna się szereg zdarzeń, które powodują zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia (Ca++) i skurczu mięśni gładkich (skurcz oskrzeli lub skurcz oskrzeli)., Zgodnie z tymi ustaleniami, antagoniści muskarynowe w podtypie M3, takie jak ipratropium lub tiotropium, są skutecznymi lekami w leczeniu POChP i niektórych form astmy Barnes (2000), Barnes et al (1995), Disse et al (1999). Tak więc określenie dokładnej roli poszczególnych podtypów mAChR w funkcji płuc ma duże znaczenie terapeutyczne.
choroba uchyłkowa jest zaburzeniem ruchliwości i struktury ściany jelita., Specyficzne wyniki kliniczne, fizjologiczne i farmakologiczne sugerują, że zaburzenie aktywności cholinergicznej mięśni gładkich jest ważne w nieskomplikowanej postaci choroby. Golder i in. Golder i in. (2003) opisali zmniejszoną aktywność acetylotransferazy cholinowej mięśni gładkich, zwiększoną regulację receptorów M3 i zwiększoną in vitro wrażliwość na acetylocholinę w esicy u pacjentów z uchyłkowatością., Regulacja w górę receptorów M3 mięśni gładkich może uwzględniać specyficzne kliniczne, fizjologiczne i farmakologiczne nieprawidłowości związane z chorobą uchyłków.
przyczyna zespołu jelita drażliwego (IBS) jest nieznana. Może to następować po zapaleniu żołądka i jelit i być związane z nieprawidłową florą jelitową i nietolerancją pokarmową. IBS charakteryzuje się połączeniem bólu brzucha i zaburzenia czynności jelit. Istnieje wiele możliwych przyczyn. Na przykład, nie może być zaburzenia w ruchu mięśni jelita lub mniejszą tolerancję na rozciąganie i ruch jelita., Nie ma nieprawidłowości w strukturze jelita. Kilka czynników zdolnych do modulacji albo ruchliwość lub wrażliwość są obecnie badane. Potencjalnymi lekami w leczeniu biegunki-dominującymi IBS są bardziej selektywni antagoniści receptora M3 (np. zamifenacyna, daryfenacyna) Callaham (2002).