chemioterapia
skuteczne leczenie OS wymaga stosowania chemioterapii ogólnoustrojowej. Wczesne wyniki po zabiegu chirurgicznym lub radioterapii zapewniały 2-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wynoszący 15% -20%. Prawie wszyscy pacjenci mają mikroskopijne przerzuty w momencie rozpoznania, o czym świadczy fakt, że 80% -90% rozwija się nawrót przerzutów, jeśli jest leczona chirurgiczną resekcją i / lub radioterapią., Dwa różne badania ostatecznie dowiodły konieczności chemioterapii adiuwantowej w celu poprawy wyników u pacjentów ze zlokalizowanym OS kończyn. Najbardziej aktywnymi środkami są cisplatyna, doksorubicyna i metotreksat w dużych dawkach, a postępowanie u tych pacjentów obejmuje stosowanie tych trzech środków wraz z chirurgiczną resekcją z odpowiednimi marginesami. Najlepszą metodą kontroli miejscowej jest operacja z odpowiednimi marginesami, ponieważ guz ten jest stosunkowo odporny na promieniowanie., Jednak ostatnie badanie sugeruje, że pacjenci z mikroskopowo dodatnimi marginesami po resekcji lub pacjenci niezdolni do resekcji chirurgicznej mogą odnieść korzyści ze stosowania radioterapii w dużych dawkach, o czym świadczy lepszy wynik w tej serii u pacjentów poddanych radioterapii w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali radioterapii (P = 0,0033).
wczesne, nierandomizowane badania sugerowały, że chemioterapia układowa dawała lepsze wyniki u pacjentów z OS w porównaniu z historycznymi kontrolami.,
jednak nie wszyscy badacze byli przekonani, że lepszy wynik wynikał z zastosowania chemioterapii. W tym czasie większość badań była ograniczona do pacjentów bez klinicznie wykrywalnych przerzutów, a lepszy wynik mógł być wynikiem wyboru kohorty pacjentów z lepszymi wynikami. Ponadto można to również wyjaśnić wcześniejszą diagnozą wynikającą z rutynowego stosowania CT w celu oceny przerzutów do płuc lub poprawy technik chirurgicznych., Na początku lat 80. badacze z Mayo Clinic przeprowadzili pierwsze randomizowane badanie adiuwantowej chemioterapii OS. W badaniu tym, po resekcji chirurgicznej, pacjenci byli losowo przydzielani do grupy obserwacyjnej lub chemioterapii. Nie było różnicy w wynikach pomiędzy obiema grupami, a wskaźnik przeżycia wolnego od choroby (DFS) wynosił 40%, co sugeruje, że naturalny przebieg choroby uległ zmianie i że stanowiło to różnicę w wynikach obserwowanych w badaniach chemioterapii adiuwantowej., To szczególne badanie wzbudziło wiele kontrowersji, ponieważ sugerowało, że historyczne kontrole nie były ważne i że randomizowane badania były niezbędne. Jednak inni badacze stanowczo sprzeciwiali się temu pomysłowi i twierdzili, że historyczne kontrole były właściwe i że nieetyczne było prowadzenie randomizowanego badania, które obejmowało obserwację po operacji.
dwa kolejne randomizowane badania wyjaśniły tę kontrowersję. Link i in. opracował randomizowane badanie obserwacji i chemioterapii adiuwantowej., Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od nawrotów (RFS) u pacjentów leczonych samą operacją wynosiło 17%, w porównaniu do 66% u pacjentów otrzymujących chemioterapię adiuwantową. W przypadku dłuższej obserwacji 6-letni współczynnik RFS dla grupy obserwacyjnej wynosił 11%, podczas gdy u pacjentów otrzymujących terapię adiuwantową wynosił on 66%. W zależności od częstości występowania RFS wykazano również przewagę przeżycia całkowitego po chemioterapii adiuwantowej. Eilber et al. odnotowano podobne wyniki, ostatecznie dowodzące, że chemioterapia adiuwantowa powodowała wyższe wskaźniki DFS u pacjentów z niemetastatycznym OS.
, wprowadził koncepcję podawania chemioterapii przed ostateczną operacją. Takie podejście dało możliwość opracowania niestandardowej endoprotezy do zabiegów ratowania kończyn i zaoferowało teoretyczną przewagę wczesnego leczenia mikrometastaz przy jednoczesnym ułatwieniu zabiegu chirurgicznego. Umożliwiło to również zbadanie histologicznej odpowiedzi guza na leczenie przedoperacyjne i ocenę jego skuteczności., Zaobserwowano silną korelację między stopniem martwicy (Stopień Huvos) a późniejszymi DFS, co zostało potwierdzone w wielu późniejszych badaniach klinicznych. Teoretyczne obawy z tego podejścia jest to, że opóźnienie w usunięciu guza luzem może prowadzić do pojawienia się oporności na chemioterapię. Jednak prospektywne, Grupowe badanie onkologiczne dla dzieci nie wykazało różnicy między leczeniem z zastosowaniem natychmiastowej ostatecznej operacji a leczeniem chemioterapią neoadiuwantową, a następnie ostateczną operacją., Biorąc pod uwagę korzyści w ułatwianiu procedur ratowania kończyn i oceny odpowiedzi na chemioterapię, stosowanie przedoperacyjnej chemioterapii stało się standardowym podejściem do leczenia.
postęp w technologii histopatologicznej oceny stopnia martwicy nowotworu okazał się wiarygodnym narzędziem prognostycznym. System oceny martwicy Huvos jest szeroko stosowany do oceny chemioterapii w OS ., Na podstawie odsetka martwicy nowotworu po chemioterapii, pacjenci mogą być klasyfikowane jako słaba odpowiedź lub dobrej odpowiedzi, co jest ważnym parametrem do przewidywania długoterminowego rokowania. Stopień i I II uznano za słabą odpowiedź na chemioterapię, natomiast stopień III I IV za dobrą odpowiedź terapeutyczną. Tak więc, system ten jest przydatny dla lekarzy do określenia dalszej recepty pacjenta.,
Tabela 4
System Klasyfikacji martwicy Huvos
identyfikacja wartości prognostycznej stopnia martwicy po chemioterapii doprowadziła do sugestii, że chemioterapię należy zmodyfikować u pacjentów z mniejszą martwicą (obecnie określanych jako pacjenci ze standardową lub słabą odpowiedzią i różnie definiowanymi jako <90% do < 98% martwicy nowotworu lub utrzymywania się więcej niż rzadkich żywotnych komórek nowotworowych lub grudek) w celu zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia DFS., Badacze z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, korzystający z protokołu T-10, zgłaszali poprawę wyników u pacjentów ze słabą odpowiedzią histologiczną po zmianie leczenia pooperacyjnego. Dłuższa obserwacja tej populacji pacjentów nie wykazała jednak korzyści z intensyfikacji leczenia. Wielu innych badaczy podjęło badania przy użyciu podobnej strategii, dostarczając wiele intensywnych schematów pacjentom ze standardowymi odpowiedziami w celu poprawy ich wyników., Jednak większość z tych badań nie była w stanie odtworzyć początkowych wyników zgłoszonych przez Rosen et al. Intensyfikacja leczenia w czasie leczenia przedoperacyjnego w celu zwiększenia liczby pacjentów z dobrą odpowiedzią (korzystnymi odpowiedziami) również nie zmieniła długoterminowych wyników tych pacjentów, a po wydłużeniu leczenia przedoperacyjnego odpowiedź histologiczna traci swoją wartość prognostyczną. Specyficzna rola różnych chemioterapeutyków w leczeniu OS była przedmiotem wielu badań., Na przykład rola metotreksatu w dużych dawkach pozostaje kontrowersyjna, a kilka randomizowanych badań donosi, że nie jest on ważnym składnikiem terapii, podczas gdy inne donosiły, że tak było. Niestety, projekt badania Europejskiego został skompromitowany, a ogólny wynik był znacznie gorszy od innych współczesnych badań., Jednak pomimo tych pułapek, standardową chemioterapią dla europejskiej Intergrupy kostniakomięsaka (EOI) nadal była dwulekowa kombinacja cisplatyny i doksorubicyny, ponieważ nie było korzyści dla przeżycia ze stosowania bardziej złożonych schematów obserwowanych w ich badaniach. Ponadto, chociaż stosowanie bleomycyny, cyklofosfamidu i aktynomycyny-D było powszechne w OS, późniejsze badania wykazały, że połączenie jest nieskuteczne, a leki te nie są już uwzględnione w leczeniu OS.,
dotętnicze podawanie chemioterapii oferuje teoretyczną zaletę maksymalizacji dostarczania leku do naczyń nowotworowych, a badania farmakokinetyczne wykazują wysokie lokalne stężenia leku z dramatyczną odpowiedzią kliniczną. Chociaż teoretycznie atrakcyjne i skuteczne w wywoływaniu odpowiedzi, zastosowanie tego podejścia w kontekście wieloagentowej chemioterapii nie wydaje się oferować znaczącą przewagę nad chemioterapią ogólnoustrojową.,
wykazano stosunkowo niedawno aktywność Ifosfamidu w OS i po włączeniu go w monoterapii lub w skojarzeniu z etopozydem do leczenia pacjentów z chorobą przerzutową, wyniki wydają się obiecujące. Ostatnie krajowe randomizowane badanie w Ameryce Północnej (INT-0133) miało na celu sprawdzenie, czy dodanie ifosfamidu i muramyl tripeptydu fosfatydyloetanoloaminy (MTP-PE) do trzech innych leków stosowanych w standardowym leczeniu OS (doksorubicyna, cisplatyna i metotreksat w dużych dawkach) może poprawić DFS., MTP, Składnik ściany komórkowej bacillus Calmette-Guerin, jest sprzężony z PE i zamknięty w liposomach w celu poprawy dostarczania do układu siateczkowo-śródbłonkowego. Uzasadnieniem uzasadniającym stosowanie tego adiuwantu immunologicznego były zachęcające wyniki uzyskane w prospektywnym randomizowanym badaniu tego związku u psów, a także jego pozorna skuteczność u pacjentów z nawrotem choroby. Wstępne wyniki badania INT-0133 nie wykazały przewagi przeżywalności u pacjentów leczonych jedynie ifosfamidem lub MTP-PE., Wydaje się jednak, że istnieje interakcja pomiędzy ifosfamidem a MTP-PE i trwają dalsze badania, które próbują wykorzystać tę interakcję.
równolegle do rozwoju OS w Ameryce Północnej, EOI przeprowadziła serię badań opartych na sześciu cyklach dwulekowego schematu cisplatyny i doksorubicyny. Niemiecko-austriacko-Szwajcarska Spółdzielnia Osteosarcoma Study Group (COSS) przeprowadziła również serię badań obejmujących wieloagentową chemioterapię i resekcję chirurgiczną., Najlepsze wyniki dla tej grupy wynikały ze stosowania metotreksatu, cisplatyny, doksorubicyny i ifosfamidu, z 10-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 71%. Scandinavian Sarcoma Group (SSG) przeprowadziła również różne badania nierandomizowanej chemioterapii neoadiuwantowej dla wysokiej klasy OS. W drugim badaniu dotyczącym OS, w którym zastosowano trzylekowe połączenie metotreksatu w dużych dawkach, doksorubicyny i cisplatyny z zastąpieniem ifosfamidem i etopozydem u pacjentów z słabą odpowiedzią, uzyskano 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wynoszący 74%., Chociaż kombinacja ifosfamidu i etopozydu nie poprawiła wyniku, Ta para leków zastąpiła standardowe środki pooperacyjne, co utrudnia określenie, czy dodanie tej kombinacji poprawiło wynik.,
czas przeżycia bez zdarzenia u pacjentów leczonych przez badaczy COSS był lepszy, gdy ifosfamid został włączony do standardowego schematu trzylekowego, a poprzednie badanie nierandomizowane we Włoszech donosiło, że dodanie ifosfamidu i etopozydu do standardowej chemioterapii u pacjentów ze słabą odpowiedzią histologiczną dało wynik podobny do opisanego u pacjentów z dobrą odpowiedzią histologiczną.,
ponadto, chociaż w badaniu INT-0133 stwierdzono, że dodanie ifosfamidu nie poprawiło wyniku, lek ten podawano w niższej dawce niż ta podawana pacjentom z przerzutami OS, a badania u tych pacjentów sugerowały działanie zależne od dawki. Łącznie wyniki te sugerują, że połączenie ifosfamidu i etopozydu wykazuje znaczącą aktywność i może poprawić wynik leczenia u pacjentów ze słabą odpowiedzią histologiczną., Chociaż w kilku badaniach oceniano rolę zmiany leczenia pooperacyjnego u pacjentów z słabą odpowiedzią histologiczną, rola ifosfamidu w dużych dawkach i etopozydu w tym leczeniu nie była badana w dużym kontrolowanym badaniu. North American Children ' s Oncology Group (COG) niedawno zakończyła serię trzech badań pilotażowych z wykorzystaniem szkieletu cisplatyny, doksorubicyny i metotreksatu w dużych dawkach. Celem tych pilotów było opracowanie schematu chemioterapii, który można następnie przetestować w randomizowanym badaniu. Piloci oceniali trzy różne strategie., Pilot 1 opierał się na założeniu, że doksorubicyna jest niezbędnym składnikiem terapii OS, a jej stosowanie zostało ograniczone przez potencjał kardiotoksyczności. Powikłanie to wydaje się przynajmniej częściowo złagodzić deksrazoksan. W związku z tym pilot 1 ocenił możliwość zwiększenia intensywności dawki doksorubicyny przez podanie deksrazoksanu. Pilot 2 ocenił możliwość połączenia ifosfamidu w dawce standardowej z doksorubicyną w dawce intensywnej z deksrazoksanem, a pilot 3 ocenił możliwość zwiększenia intensywności dawki ifosfamidu i etopozydu.,
wydaje się, że osiągnęliśmy limit przeżycia pacjentów z OS osiągalny przy aktualnie dostępnej chemioterapii. Ponieważ dalsza poprawa wyników będzie zależeć od udoskonaleń terapii, której wpływ będzie możliwy do oceny tylko w dużych grupach pacjentów, cztery główne grupy badawcze w OS, COG, COSS, EOI i SSG, zgodziły się na próbę przeprowadzenia randomizowanego badania Intergrupy. Siła takiej współpracy polega na zdolności do prowadzenia dużych procesów z szybkim naliczaniem, umożliwiając szybkie i skuteczne dochodzenie nowych agentów., Uznając trudności stojące przed nawiązaniem takiej współpracy i uznając, że nie ma dostępnych nowych leków, Grupa zgodziła się na stosunkowo proste randomizowane badanie w celu określenia, czy ifosfamid i etopozyd poprawiają wynik u pacjentów ze słabą odpowiedzią histologiczną.
u pacjentów z dobrą odpowiedzią histologiczną 3-letni wskaźnik przeżycia bez zdarzeń wynosi 75%, A stosowanie ifosfamidu i etopozydu powoduje zwiększone ryzyko późnych następstw., U tych pacjentów Grupa proponuje określenie, w randomizowanym porównaniu, czy interferon-α poprawia przeżycie wolne od zdarzeń. Uzasadnieniem stosowania interferonu-α jest utrzymanie remisji u znaczącego odsetka pacjentów, którzy wcześniej mieli dobrą odpowiedź na chemioterapię. In vitro wpływ interferonu α na komórki OS wykazano ponad 20 lat temu, a obserwacje od tego czasu konsekwentnie potwierdzają jego hamujący wzrost wpływ na OS zarówno w liniach komórkowych, jak i w modelach zwierzęcych., Chociaż interferon-α nie był szeroko badany w badaniach klinicznych w OS, jego rola jako leczenia podtrzymującego w innych nowotworach była szeroko badana. Większość informacji dotyczących pacjentów z OS pochodzi z serii skandynawskiej, w której 64 pacjentów otrzymywało interferon-α jako pojedynczy adiuwant do zabiegu chirurgicznego, a 69% pozostało w całkowitej remisji. Pegylowany preparat interferonu-α, o wydłużonym okresie półtrwania, oferuje zalety rzadszego podawania i lepszego podawania dawki., Wykazano tolerancję tego preparatu i istnieją dodatkowe obszerne dane dotyczące tolerancji interferonu α u dzieci leczonych z powodu przewlekłego zapalenia wątroby.
chociaż chemioterapia adiuwantowa jest skuteczna w ustalaniu miejscowego OS, wynik u pacjentów z klinicznie wykrywalnymi przerzutami w momencie rozpoznania nadal jest nieoptymalny. Standardowe postępowanie z tymi pacjentami przebiega zgodnie z tymi samymi zasadami, co Postępowanie z tymi pacjentami, którzy występują z miejscową chorobą i z takim podejściem; mała podgrupa pacjentów osiąga przedłużony DFS., Leczenie pacjentów, którzy rozwijają nawracające OS zależy od początkowej terapii, czas do nawrotu, a miejsce i liczba nawracających guzów. Przy agresywnym leczeniu aż 40% pacjentów, u których wystąpiły przerzuty do płuc, przeżyło ponad 5 lat po nawrocie choroby. Pacjenci, którzy nawrotu po zastosowaniu nowoczesnych metod leczenia, w tym chemioterapii i chirurgii, mają znacznie mniejsze prawdopodobieństwo przeżycia.