działania niepożądane
ponieważ badania kliniczne prowadzone są w Warunkach powszechnych, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku adrug nie może być bezpośrednio porównywana ze częstością obserwowaną w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce., zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, żółtaczka, nieprawidłowa czynność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rumień wielopostaciowy, wysypka, zapalenie skóry, rumień, pokrzywka, świąd, łysienie, kseroderma
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle mięśni
zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, zmęczenie,uderzenia gorąca, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe, gorączka, dreszcze badania: zmniejszenie liczby płytek krwi.,
doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu
następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania tabletek Nizoral po zatwierdzeniu. Ponieważ reakcje te są dobrowolnie przenoszone z populacji o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.,
podczas wprowadzania produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:
zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość
zaburzenia układu immunologicznego: Stany alergicznew tym wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy
zaburzenia endokrynologiczne: niewydolność kory nadnerczy
zaburzenia układu nerwowego: odwracalne zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (np.,
zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: ciężka hepatotoksycznośćw tym cholestatyczne zapalenie wątroby, potwierdzona biopsją martwica wątroby, marskość wątroby, niewydolność wątroby,w tym przypadki prowadzące do przeszczepu lub zgonu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostra, egzogenna krostkowatość, nadwrażliwość na światło
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów
zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenia erekcyjne; w dawkach większych niż zalecana dawka terapeutyczna 200 lub 400 mg na dobę, azoospermia.,
interakcje z lekami
leki wpływające na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie ketokonazolu mogą zmieniać koncentrację ketokonazolu w osoczu. Na przykład wykazano, że leki hamujące kwas żołądkowy (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, leki blokujące receptory H2 histaminowe, inhibitory pompy protonowej) zmniejszają stężenie plazmakonazolu w osoczu.
ketokonazol jest substratem i silnym inhibitorem CYP3A4. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania NIZORAL® z innymi lekami, które wchodzą w interakcje z CYP3A4, mogą wystąpić następujące interakcje:, (Patrz Tabela 1 i Tabela 2, aby uzyskać przegląd tych interakcji; szczegóły podano w tekście, który następuje po tych tabelach.)
- NIZORAL® może zmniejszać wydalanie leków metabolizowanych przez CYP3A4, zwiększając w ten sposób ich stężenie w osoczu. Zwiększona ekspozycja na te leki może powodować zwiększenie lub przedłużenie ich terapeutycznych i (lub) działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z tabletkami NIZORAL® jest przeciwwskazane w przypadku leków, o których wiadomo, że stwarzają ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze zwiększoną ekspozycją (patrz ostrzeżenie w pudełku, punkt przeciwwskazania i, Tabela 1)., W przypadku innych pacjentów zaleca się, gdy jest to możliwe, monitorowanie stężeń leku w osoczu. Należy monitorować kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z tymi lekami, w razie potrzeby dostosowując ich dawkę.
- induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie ketokonazolu w osoczu (patrz Tabela 2). NIZORAL® może nie być skuteczny u pacjentów przyjmujących jednocześnie jeden z tych leków. Dlatego nie zaleca się podawania tych leków z NIZORAL®.
- inne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie ketokonazolu w osoczu (patrz Tabela 2)., Pacjenci, którzy muszą przyjmować NIZORAL® jednocześnie z jednym z tych leków, powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego NIZORAL® .
Tabela 1: wybrane leki, które zostały wykazane lub przewiduje się, że ich stężenia w osoczu zmieniane przez NIZORAL®*
| ogólnoustrojowa ekspozycja na te leki jest znacznie zwiększona przez dodanie ketokonazolu: jednoczesne stosowanie z ketokonazolem jest przeciwwskazane., | |
| Alprazolam, midazolam, triazolam | HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvastatin) |
| Cisapride | Nisoldipine |
| Dofetilide | Pimozide |
| Eplerenone | Quinidine |
| Ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine) | |
| Systemic exposure to these drugs is increased by ketoconazole: Careful monitoring, with possible adjustment in dosage, is recommended.,utin | |
| Buspirone | Sildenafil |
| Busulfan | Sirolimus (co-administration not recommended) |
| Carbamazepine | Tacrolimus |
| Cilostazol | Telithromycin |
| Cyclosporine | Tolterodine |
| Digoxin | Trimetrexate |
| Docetaxel, paclitaxel | Verapamil |
| Oral anti-coagulants | Vinca alkaloids (vincristine, – vinblastine, vinorelbine) |
| * This list is notall-inclusive., | |
Tabela 2: wybrane leki, które zostały wykazane lub przewiduje się, że zwiększą stężenie leku NIZORAL®w osoczu
wpływ ketokonazolu na inne leki
ogólnoustrojowa ekspozycja na kolejne leki jest znacząco zwiększona przez jednoczesne stosowanie ketokonazolu. Jednoczesne stosowanie tych leków z tabletkami NIZORAL® jest przeciwwskazane:
Alprazolam, midazolam, triazolam
jednoczesne podawanie tabletek NIZORAL® z alprazolamem, midazolamem lub triazolamem spowodowało zwiększenie stężenia tych leków., Może to nasilać i przedłużać działanie nasenne i uspokajające, zwłaszcza przy wielokrotnym lub przewlekłym podawaniu tych leków. Jednoczesne podawanie tabletek NIZORAL® zalprazolamem, doustnym midazolamem i doustnym triazolamem jest przeciwwskazane. (Patrz punkty dotyczące przeciwwskazań i ostrzeżeń.) Konieczne są szczególne środki ostrożności i monitorowanie pacjentów podczas jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo, ponieważ działanie uspokajające może być przedłużone.,
cyzapryd
ketokonazol po podaniu doustnym hamuje metabolizm cyzaprydu, powodując średnie ośmiokrotne zwiększenie stężenia cyzaprydu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Dlatego przeciwwskazane jest samodzielne podawanie tabletek NIZORAL® z cisaprideis. (Patrz: Ostrzeżenia, przeciwwskazania i ostrzeżenia.)
dofetylid
antyarytmiczny dofetylid klasy III jest znany z wydłużenia odstępu QT., Potencjalne zwiększenie stężenia plazmakoncentracji dofetylidu podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem może skutkować poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, w tym wydłużeniem odstępu QTc i rzadkimi występowaniem torsades de pointes. Dlatego jednoczesne podawanie tabletek Nizoral® z dofetylidem jest przeciwwskazane. (Patrz boxedwarning, przeciwwskazania, i ostrzeżenia sekcje.)
eplerenon
ketokonazol zwiększa AUC EPLERENONU szorstko5-krotnie, zwiększając tym samym ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia.jednoczesne stosowanie NIZORAL® i eplerenonu jest przeciwwskazane.,(Patrz punkt przeciwwskazania.)
alkaloidy sporyszu
podwyższone stężenie alkaloidów sporyszu może powodować Sporysz, czyli ryzyko skurczu naczyń, które może prowadzić do niedokrwienia mózgu i / lub niedokrwienia kończyn. Jednoczesne podawanie ergotalkaloidów, takich jak dihydroergotamina i ergotamina, z tabletkami NIZORAL® jest przeciwwskazane. (Patrz punkt przeciwwskazania.,)
inhibitory enzymu HMG-CoA (lowastatyna, symwastatyna)
jednoczesne stosowanie ketokonazolu z inhibitorami reduktazy metabolizowanej przez CYP3A4, takimi jak symwastatyna i lowastatyna, może zwiększać ryzyko toksyczności mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Jednoczesne podawanie tabletek NIZORAL® z tymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA jest przeciwwskazane. (Patrz przeciwwskazania i Ostrzeganiasekcje.,)
Nisoldypina
przed leczeniem i jednoczesnym podawaniem ketokonazolu powodowało 24-i 11-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax nisoldypiny, odpowiednio, w porównaniu z leczeniem nisoldypiną w dawce 5 mg w monoterapii.Jednoczesne podawanie ketokonazolu z nisoldypiną jest przeciwwskazane.(Patrz punkt przeciwwskazania.)
pimozyd
pimozyd jest znany z wydłużania odstępu QT i jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4., Jednoczesne podawanie NIZORAL® i pimozydu może prowadzić do ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsades de pointes, dlatego jest przeciwwskazane.(Patrz: Ostrzeżenia, przeciwwskazania i ostrzeżenia.)
chinidyna
wiadomo, że chinidyna przeciwarytmiczna klasy IA wydłuża odstęp QT. Potencjalne zwiększenie stężenia chinidyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem może prowadzić do poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, w tym wydłużenia odstępu QTc i rzadkich wystąpień korsad de pointes., Dlatego jednoczesne podawanie tabletek NIZORAL® z chinidyną jest przeciwwskazane. (Patrz BOXED Ostrzeżenie, przeciwwskazania, i ostrzeżenia sekcje.)
jednoczesne podawanie ketokonazolu z następującymi lekami wykazano lub oczekuje się, że spowoduje zwiększenie ekspozycji na te leki.Dlatego zaleca się staranne monitorowanie stężenia tych leków w osoczu lub działań niepożądanych tych leków. Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków.
Alfentanyl, sufentanyl, fentanyl
dane In vitro sugerują, że alfentanyl, sufentanyl i fentanyl są metabolizowane przez CYP3A4., Jednoczesne podawanie tabletek NIZORAL® i alfentanilu, sufentanilu lub fentanylu może zwiększać stężenie plazmakoncentracji tych ostatnich leków.
Amlodypina, felodypina, nikardypina, nifedypina
leki blokujące kanały wapniowe metabolizowane przez CYP3A4, takie jak amlodypina, felodypina, nikardypina i nifedypina powinny być ostrożnie stosowane w tabletkach NIZORAL®, ponieważ ketokonazol może powodować kilkukrotne zwiększenie stężenia tych leków blokujących kanały wapniowe w osoczu.
Bozentan
jednoczesne podawanie ketokonazolu zwiększało wartość Cmax i AUC bozentanu 2, 1 – i 2.,Odpowiednio 3-krotnie. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki bozentanu, ale zaleca się ścisłe monitorowanie zwiększonych działań niepożądanych związanych z bosentanem.
Buspiron
jednoczesne podawanie buspironu z ketokonazolem powoduje znaczące zwiększenie stężenia buspironu w osoczu. Po podaniu z tabletkami NIZORAL®, zaleca się małą dawkę początkową busporaz późniejszą modyfikację dawkowania na podstawie oceny klinicznej.
Busulfan
tabletki NIZORAL® mogą zmniejszać klarowność, a tym samym zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na busulfan.,
Karbamazepina
badania In vivo wykazały zwiększenie stężenia karbamazepiny w plazmie u pacjentów otrzymujących jednocześnie ketokonazol. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia karbamazepiny w osoczu podczas stosowania ketokonazolu u pacjentów leczonych stabilizowaną onkarbamazepiną.
Cylostazol wykazano, że podczas jednoczesnego podawania ketokonazolu ketokonazol zwiększa AUC i Cmax botcylostazolu około dwukrotnie.jednoczesne podawanie ketokonazolu z cylostazolem powodowało zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, takich jak ból głowy., W przypadku podawania tabletek NIZORAL® jednocześnie z cilostazolem, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki cilostazolu o 50%.
Cyklosporyna
ketokonazol w tabletkach może zmieniać metabolizm cyklosporyny, powodując tym samym zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu.W przypadku jednoczesnego podawania cyklosporyny lub takrolimusu z tabletkami NIZORAL® może być konieczne dostosowanie dawki.
Digoksyna
zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia stężenia digoksyny w osoczu. Nie jest jasne, czy było to spowodowane kombinacjąterapia., Dlatego zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny u pacjentów przyjmujących ketokonazol.
docetaksel
w obecności ketokonazolu wykazano, że klirens doketakselu u pacjentów z chorobą nowotworową zmniejsza się o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania docetakselu inizoral® konieczne może być zmniejszenie dawki docetakselu w celu zminimalizowania częstości występowania działań toksycznych związanych z docetakselem.,
indynawir, sakwinawir
jednoczesne stosowanie NIZORAL® i inhibitorów proteazy metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak indynawir i sakwinawir,może zwiększać stężenie tych inhibitorów proteazy w osoczu. Dawkowanie podczas podawania ketokonazolu zaleca się zmniejszenie dawki indynawiru. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania sakwinawiru i ketokonazolu w przypadku jednoczesnego podawania sakwinawiru przez krótki okres czasu.
metyloprednizolon
tabletki NIZORAL® mogą zmieniać metabolizm metyloprednizolonu, powodując zwiększenie stężenia metyloprednizolonu w osoczu., W przypadku jednoczesnego stosowania metyloprednizolonu z tabletkami NIZORAL® może być konieczne dostosowanie dawki.
doustne leki przeciwzakrzepowe
doustne związki imidazolu, takie jak ketokonazol, mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe leków kumarynopodobnych, dlatego działanie przeciwzakrzepowe powinno być starannie dobierane i monitorowane.,
doustne leki przeciwcukrzycowe
ponieważ zgłaszano ciężką hipoglikemię u pacjentów otrzymujących doustnie mikonazol (imidazol) i doustne leki przeciwcukrzycowe, nie można wykluczyć takiej potencjalnej interakcji z tymi ostatnimi lekami w przypadku jednoczesnego stosowania z ketokonazolem w tabletkach (imidazol).
ryfabutyna
wykazano in vitro hamowanie metabolizmu ryfabutyny przez CYP. Jednoczesne stosowanie z tabletkami NIZORAL® może powodować zwiększenie stężenia ryfabutyny w osoczu.,
syldenafil
wykazano, że ketokonazol zwiększa plazmakoncentrację syldenafilu. W przypadku jednoczesnego stosowania z tabletkami NIZORAL® należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej syldenafilu o 50%.
syrolimus
ketokonazol po podaniu wielokrotnym zwiększa Cmax i AUC syrolimusa odpowiednio 4, 3-krotnie i 10, 9-krotnie. Jednoczesne stosowanie tabletek NIZORAL® i syrolimusa nie jest zalecane.
takrolimus
wykazano, że ketokonazol zmniejsza oralność takrolimusu, co prowadzi do dwukrotnego zwiększenia jego oralbiodostępności., W przypadku jednoczesnego stosowania produktu tacrolimusis z tabletkami NIZORAL® może być konieczne dostosowanie dawki takrolimusu.
telitromycyna
ketokonazol zwiększał AUC telitromycyny od 1, 5 do 2-krotnie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania TELITROMYCYNY z tabletkami NIZORAL®, ponieważ może to powodować zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych z telitromycyną.
Tolterodyna
w obecności ketokonazolu pozorna oralclearance tolterodyny zmniejszyła się, powodując co najmniej dwukrotne zwiększenie stężenia tolterodyny., U pacjentów otrzymujących ketokonazol zaleca się zmniejszenie dawki początkowej tolterodyny o 50%.
Trimetreksat
dane in vitro sugerują, że trimetreksat jest intensywnie metabolizowany przez CYP3A4. Modele zwierzęce in vitro wykazały, że ketokonazol silnie hamuje metabolizm trimetreksatu. Pacjenci leczeni jednocześnie z Trimetreksatem i tabletkami NIZORAL® powinni być starannie monitorowani pod kątem toksyczności związanej z trimetreksatem.
werapamil
wyniki badań metabolicznych in vitro wskazują, że werapamilis jest metabolizowany przez enzymy, w tym CYP3A4., Ketokonazol może zwiększać stężenie werapamilserum. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania werapamilu z tabletkami NIZORAL®.
alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna, winorelbina)
NIZORAL® mogą hamować metabolizm winkaalkaloidów metabolizowanych przez CYP3A4. Zaleca się ścisłe monitorowanie toksyczności winkrystyny, winblastyny lub winorelbiny podczas podawania z tabletkami NIZORAL®.,
wpływ innych leków na ketokonazol
leki wpływające na wchłanianie ketokonazolu
leki hamujące/neutralizujące kwas żołądkowy
badania wykazały, że wchłanianie ketokonazolu jest zaburzone, gdy zmniejsza się produkcja kwasu żołądkowego. Podczas stosowania preparatu NIZORAL® w tabletkach z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, lekami przeciwmuskarynowymi, antagonistami receptora H2-histaminowego, inhibitorami protonpumpa (omeprazol, lanzoprazol) i sukralfatem zgłaszano zmniejszenie stężenia plazmakonazolu w osoczu. (Oddziaływań SeeDRUG (ogólne) sekcja.,)
nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketokonazolu i silnych induktorów CYP3A4.
Karbamazepina
jednoczesne podawanie ketokonazolu w tabletkach z karbamazepiną może zmieniać metabolizm jednego lub obu leków. Zaleca się Closemonitoring zarówno dla stężeń karbamazepiny w osoczu, jak i zmniejszonej skuteczności ketokonazolu.,
newirapina
wartości AUC i Cmax ketokonazolu zmniejszyły się średnio o odpowiednio 63% i 40% u pacjentów zakażonych HIV, którym podawano newirapinę w dawce 200 mg raz na dobę przez dwa tygodnie oraz ketokonazol w dawce 400 mg na dobę. Jednoczesne podawanie tabletek NIZORAL® i newirapiny nie jest zalecane.
fenytoina
jednoczesne podawanie ketokonazolu z fenytoiną może zmieniać metabolizm jednego lub obu leków. Zaleca się ścisłe monitorowanie zarówno stężeń fenytoiny w plazmie, jak i zmniejszonej skuteczności tabletek NIZORAL®.,
ryfampicyna, ryfabutyna, izoniazyd
jednoczesne podawanie ryfampicyny i ryfabutyny z tabletkami ketokonazolu zmniejsza stężenie tych ostatnich we krwi. Donoszono również o niekorzystnym wpływie INH (izoniazyd) na stężenie ketokonazolu.Tych leków przeciwkaszlowych nie należy stosować jednocześnie z tabletkami NIZORAL®.
wykazano, że leki, które znacząco zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na ketokonazol
rytonawir
jednoczesne podawanie rytonawiru i ketokonazoletabletów zwiększa biodostępność ketokonazolu po podaniu doustnym., Dlatego w przypadku jednoczesnego podawania rytonawiru nie należy stosować dużych dawek ( > 200 mg/dobę) tabletek NIZORAL®.
inne interakcje leków
alkohol
zgłaszano rzadkie przypadki reakcji disulfiramu na alkohol. Doświadczenia te zostały scharakteryzowane przez uderzenia gorąca, wysypkę, obrzęk obwodowy, nudności i ból głowy.Objawy ustąpiły w ciągu kilku godzin.,
Loratadyna
po jednoczesnym podaniu doustnym 200 mg ketokonazolu dwa razy na dobę i jednej dawki 20 mg loratadyny do 11 obiektów, wartości AUC i Cmax loratadyny wynosiły średnio odpowiednio 302% (±142 S. D.) i 251% (±68 S. D.) wartości uzyskanych po leczeniu skojarzonym z placebo. AUC i Cmax descarboetoksyloratadyny, czynnego metabolitu, wynosiły odpowiednio 155%(± 27 S. D.) i 141% (± 35 S. D.). Jednakże, nie odnotowano żadnych związanych z tym zmian w QTc w EKG po 2, 6 i 24 godzinach po podaniu., Nie stwierdzono również klinicznie istotnych różnic w przypadku stosowania loratadyny z ketokonazolem lub bez niego.