Streszczenie
prostata jest narządem zależnym od androgenów. Wzrost, wzrost, homeostaza i funkcja prostaty w dużej mierze zależy od intraprostatycznego i stężenia w surowicy androgenów. Dlatego androgeny są niezbędne dla fizjologicznego wzrostu nabłonka gruczołu krokowego. Rak prostaty, druga wiodąca przyczyna zgonów u mężczyzn, jest również zależny od androgenów, a supresja androgenów jest podstawą leczenia zaawansowanej i przerzutowej choroby., W chorobie z przerzutami supresja androgenów jest leczeniem paliatywnym prowadzącym do mediany przeżycia bez progresji choroby wynoszącej 18-20 miesięcy i przeżycia całkowitego wynoszącego 24-36 miesięcy. Teoretycznie u większości pacjentów rozwinie się choroba hormonooporna, pod warunkiem, że nie umrą z innych przyczyn. Chociaż terapia supresji androgenów może być związana ze znacznymi i czasami trwałymi reakcjami, nie jest uważana za lekarstwo, a jej potencjalna skuteczność jest dodatkowo ograniczona przez szereg znaczących i uciążliwych działań niepożądanych spowodowanych przez tłumienie androgenów., Skutki te mają potencjalnie znaczące konsekwencje dla różnych parametrów codziennego życia i mogą jeszcze bardziej obniżyć jakość życia związaną ze zdrowiem. Niniejszy przegląd koncentruje się na etiologii tych negatywnych skutków i dostarcza informacji na temat zapobiegania im i zarządzania nimi.
1. Wprowadzenie
szacuje się, że w USA żyje prawie 2,8 mln mężczyzn z przebytym rakiem prostaty, a w 2012 roku zostanie zdiagnozowanych dodatkowych 241 740 przypadków ., Terapia deprywacji androgenów (ADT) jest bez wątpienia podstawą leczenia objawowego przerzutowego raka prostaty. Chociaż wskazania ADT ograniczają się do łagodzenia objawowych przerzutów, ADT jest szeroko stosowany u mężczyzn z nawrotem biochemicznym (PSA )po radykalnej prostatektomii, miejscowo zaawansowanej chorobie, przerzutach do węzłów chłonnych, a także bezobjawowej chorobie z przerzutami. ADT jest również powszechnie stosowany w połączeniu z radioterapią wiązką zewnętrzną (EBRT) w przypadkach raka prostaty o średnim i wysokim ryzyku w celu poprawy odpowiedzi na radioterapię ., W sumie szacuje się, że około 40% pacjentów, u których zdiagnozowano raka prostaty, otrzyma ADT w ciągu 6 miesięcy od diagnozy .
chociaż nie ma wątpliwości, że ADT jest skuteczny w opóźnianiu progresji choroby i łagodzeniu objawów choroby przerzutowej, ADT wiąże się z wieloma i istotnymi skutkami ubocznymi. Biorąc to pod uwagę, należy przypisać pacjentów do ADT tylko wtedy, gdy jest to konieczne i opóźnić jego wdrożenie, aby zaoszczędzić pacjentom część związanej z tym zachorowalności związanej z odstawieniem androgenów., Badania wykazały jednak, że wczesne rozpoczynanie ADT w porównaniu z opóźnieniem jest korzystne dla pacjentów z zaawansowaną chorobą. U pacjentów z bezobjawową chorobą z przerzutami, chorobą z przerzutami do węzłów chłonnych, ale klinicznie zlokalizowaną po radykalnej prostatektomii i limfadenektomii, oraz zaawansowaną chorobą miejscową/miejscową w trakcie i po radioterapii ., Dodatkowe dowody potwierdzające wczesne rozpoczęcie leczenia dostarczyło badanie Medical Research Council z udziałem 938 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub bezobjawowym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Pacjenci otrzymywali natychmiastowe leczenie orchiektomią lub agonistą LHRH w porównaniu z tym samym leczeniem, które wstrzymano do czasu wystąpienia objawów. Rozwój przerzutów pozaustrojowych, patologicznych złamań kości, ucisku rdzenia kręgowego i niedrożności moczowodu był dwukrotnie częstszy w grupie leczonej z opóźnieniem. Całkowity czas przeżycia był znacząco wydłużony u pacjentów leczonych wcześnie .,
biorąc pod uwagę obecną rolę ADT i jego rozszerzające się wskazania w leczeniu raka prostaty, pojawiły się obawy związane z udokumentowanymi skutkami ubocznymi tego leczenia i jego ogólnym wpływem na jakość życia (QoL). ADT towarzyszy szereg skutków ubocznych i toksyczności., I podczas gdy seksualne działania niepożądane, w tym utrata libido i zaburzenia erekcji, są dobrze rozpoznawane i przewidywane, zmiany w składzie ciała (ginekomastia, przyrost masy ciała, zmniejszenie masy mięśniowej i napięcia mięśniowego oraz wzrost tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej), wady poznawcze (utrata pamięci) i zaburzenia metaboliczne (hiperglikemia, zmieniony profil lipoprotein, zmniejszona wrażliwość na insulinę i osteoporoza) są rzadziej rozpoznawanymi skutkami ubocznymi ADT. Dodatkowo, zarówno diagnoza raka prostaty, jak i sam ADT mogą negatywnie wpływać na samopoczucie psychospołeczne i powodować niepokój., Lekarze powinni być świadomi daleko idących konsekwencji ADT i powinni włączyć strategie zapobiegania i zarządzania toksycznością do rutynowej praktyki .
2. Zjawisko” flary „
agoniści LHRH są dobrze znani z tego, że powodują wzrost poziomu testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia z powodu początkowej stymulacji receptorów LHRH, tak zwanego zjawiska” flary”. Zjawisko flary uznano za przyczynę znaczącej następstw po podaniu agonistów LHRH mężczyznom z przerzutami o dużej objętości.,
istnieją jednak duże rozbieżności dotyczące częstości i nasilenia ostrej progresji klinicznej, które mogą wynikać z wzrostu poziomu testosteronu. Uważa się, że klinicznym konsekwencjom zjawiska flary można zapobiec poprzez jednoczesne stosowanie antyandrogenów. Antyandrogeny hamują stymulujący efekt wzrostu testosteronu na poziomie receptora androgenowego, chociaż nie ma jasnego konsensusu co do tego, czy antyandrogeny powinny być rutynowo podawane wszystkim pacjentom w pierwszym miesiącu terapii LHRH, aby zapobiec odpowiedziom flary .,
ostatnie badanie z udziałem 1566 pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego leczonych agonistami LHRH wykazało, że terapia antyandrogenowa przed agonistami LHRH nie była związana z różnicami w złamaniach, ucisku rdzenia kręgowego, niedrożności ujścia pęcherza moczowego lub recepturach odurzających. Odsetek ucisku lub złamania rdzenia kręgowego wynosił<1% w ciągu pierwszych 30 dni po rozpoczęciu leczenia agonistą LHRH, niezależnie od stosowania leków antyandrogenowych .
3., Uderzenia gorąca
objaw gorąca jest jednym z najczęstszych i wczesnych opisanych działań niepożądanych ADT, ponieważ został zgłoszony przez Hugginsa i Hodgesa w 1941 roku u 9 z pierwszych 21 pacjentów z rakiem prostaty, którzy kiedykolwiek przeszli ADT. Uderzenia gorąca są spowodowane niewłaściwą stymulacją ośrodków termoregulacyjnych w podwzgórzu, co powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych . Uderzenia gorąca są opisywane przez pacjentów jako postrzeganie intensywnego ciepła i późniejszego chłodzenia, zaczerwienienia skóry, potu i dreszczy w górnej części ciała, zwykle szyi i twarzy., Towarzyszące objawy mogą obejmować lęk i kołatanie serca. Uderzenia gorąca zwykle trwają od kilku sekund do kilku minut, ale mogą utrzymywać się do 20 minut. Wielu pacjentów zgłasza tylko łagodne konsekwencje swoich objawów i doświadcza ich tylko sporadycznie. Jednak niektórzy pacjenci doświadczają wielu uderzeń gorąca każdego dnia i zgłaszają znaczący wpływ na codzienne funkcjonowanie i jakość życia .
istotne dla etiologii tego zjawiska uderzenia gorąca u mężczyzn pod ADT rozwijają się z powodu ostrego odstawienia hormonów płciowych, podobnie jak u kobiet na początku menopauzy., Spekulowano, że wycofanie androgenów zakłóca równowagę neuroprzekaźników zwiększając poziom neuroprzekaźników, noradrenaliny i serotoniny oraz hormonów, w tym testosteronu. Ten efekt z kolei postuluje deregulację mechanizmu homeostatycznego ośrodków termoregulacyjnych w strefie przedoptycznej podwzgórza .
częstość występowania uderzeń gorąca, które mogą nie ustępować w trakcie ADT, jest blisko 80%. Jednak częstość występowania uderzeń gorąca wydaje się znaczna nawet u mężczyzn, którzy nie są pod ADT lub kastracji chirurgicznej., Wyniki badania wykazały, że jedna trzecia niekastrowanych mężczyzn w wieku 55-75 lat doświadczyła uderzeń gorąca, z których 15% miało uciążliwe uderzenia gorąca .
opcje leczenia uderzeń gorąca obejmują różne opcje, od estrogenów do leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwdrgawkowych, a nawet akupunktury. Według niedawnego przeglądu, dietylstilbestrol, octan megestrolu i octan cyproteronu zapewniają największą skuteczność, aż do zmniejszenia liczby uderzeń gorąca o ponad 75%, chociaż ta poprawa wiąże się z ryzykiem uciążliwych działań niepożądanych ., Ponieważ jednak cyproteron jest lekiem zatwierdzonym do leczenia raka prostaty, jego stosowanie może zakłócać terapię hormonalną, a medroksyprogesteron można uznać za standardowe leczenie uderzeń gorąca u mężczyzn poddawanych supresji androgenów w przypadku raka prostaty .
estrogeny, w szczególności DES (0,5-1 mg / dzień), były skuteczne w łagodzeniu uderzeń gorąca u 75-90% mężczyzn, chociaż obawy o bezpieczeństwo tych środków zostały podniesione ze względu na wysoką częstość występowania bolesnej ginekomastii .,
octan megestrolu, pochodna progesteronu, osiągnął zmniejszenie liczby uderzeń gorąca o 85% w porównaniu do zmniejszenia o 21% u pacjentów otrzymujących placebo. W celu uzyskania maksymalnego zmniejszenia objawów wymagane jest 2-3 tygodniowe leczenie, z objawowym złagodzeniem objawów trwającym kilka tygodni po leczeniu . Początkowy entuzjazm dla octanu megestrolu został nieco złagodzony przez doniesienia o zwiększeniu stężenia PSA w surowicy, a następnie spadku stężenia PSA po jego odstawieniu . Dlatego, chociaż lek jest skuteczny, poziomy PSA powinny być ściśle przestrzegane podczas leczenia., uważa się, że nowsze leki przeciwdepresyjne, szczególnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI-paroksetyna 10 mg/dobę) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRIs-wenlafaksyna 37,5 mg/dobę), łagodzą uderzenia gorąca poprzez zwiększenie poziomu serotoniny i zmianę środowiska neuroprzekaźników w centrum termoregulacyjnym . Dlatego istnieje powód, aby sądzić, że mogą one również zmniejszyć częstotliwość i nasilenie uderzeń gorąca z zaczerwienieniem u mężczyzn z rakiem prostaty w ramach ADT ., Należy spodziewać się umiarkowanego wpływu zarówno SSRI,jak i SNRI na uderzenia gorąca, jednak nie są dostępne wyniki RCT .
Gabapentyna, Analog kwasu gamma-aminomasłowego, została pierwotnie opracowana do leczenia padaczki i bólu neuropatycznego. Jednak okazał się skuteczny w kontrolowaniu uderzeń gorąca u kobiet z rakiem piersi i z tego powodu był również testowany u mężczyzn pod ADT. Ostatnie dane dotyczące długotrwałego leczenia wykazały, że działanie gabapentyny było zależne od dawki, co prowadziło do umiarkowanego zmniejszenia częstości uderzeń gorąca z umiarkowanymi działaniami niepożądanymi .
4., Zaburzenia seksualne
ADT indukuje zmiany w surowicy testosteronu, które mogą powodować zmiany zarówno pożądania seksualnego, jak i funkcji. Przytłaczająca większość mężczyzn pod ADT rozwinie zmienny stopień zaburzeń erekcji z powodu braku androgenów. Dwa najważniejsze czynniki predykcyjne dla ED po ADT były wiek >70 i obecność cukrzycy ., Niewątpliwie ED może znacząco wpływać na samoocenę, postrzeganie siebie i jakość życia młodszych, aktywnych seksualnie mężczyzn, zwłaszcza w połączeniu z efektami ubocznymi ADT na rozkład mięśni i tkanki tłuszczowej . Zaburzenia erekcji można leczyć zarówno środkami farmakologicznymi, jak i urządzeniami mechanicznymi, w tym inhibitorami fosfodiesterazy, urządzeniami próżniowymi lub wstrzyknięciami prącia środków wazoaktywnych. Wskaźniki odpowiedzi dla farmakoterapii wahają się od umiarkowanego do dobrego.,
chociaż te farmakologiczne i mechaniczne podejścia mogą przywrócić zdolność do osiągnięcia erekcji, dodatkowa utrata libido w wyniku leczenia często ogranicza motywację pacjentów do kontynuowania leczenia w celu przywrócenia erekcji . Ostatnio ostrożne stosowanie estrogenów zostało również zaproponowane w celu poprawy zarówno zainteresowania seksualnego, jak i zaburzeń erekcji u tych mężczyzn .
5. Choroby szkieletowe
choroby szkieletowe w postaci przerzutów do kości, bólów kości, osteoporozy i związanych z nimi złamań kruchości są obciążeniem dla mężczyzn z zaawansowanym i przerzutowym rakiem prostaty w ramach ADT., Wiadomo, że obroty kostne i rozwój są zależne od androgenów. Deprywacja androgenów powoduje roczny spadek gęstości mineralnej kości (BMD) o 3-5%, a pacjenci z rakiem prostaty na ADT mają o 6-17% mniejszą BMD niż mężczyźni eugonadal z rakiem prostaty .
szacuje się do sześciokrotnego wzrostu w ciągu roku ryzyka złamań u mężczyzn poddanych ADT w porównaniu z grupą kontrolną z powodu osteoporozy wywołanej ADT . Ryzyko złamań wzrasta łącznie z czasem trwania ADT, zaczynając od 5% po 5 latach od rozpoczęcia ADT i osiągając 20% po 10 latach od rozpoczęcia ADT ., Co zaskakujące, ogólne ryzyko złamań jest również wysokie u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego nieleczonych ADT; szacowane ryzyko względne (95% CI) porównujące mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z populacją kontrolną wynosiło 1,35 (1,26–1,44) W przypadku złamań szyjki kości udowej i 1,33 (1,23–1,44) W przypadku złamań międzytrochanteryjnych .
w każdym przypadku złamanie jest przełomowym wydarzeniem w życiu mężczyzn z rakiem prostaty pod ADT., Złamania kości udowej u mężczyzn w wieku powyżej 75 lat z jakiejkolwiek przyczyny powodują śmiertelność wynoszącą 30%, natomiast złamania kości u pacjentów z rakiem prostaty wiązały się z niekorzystnymi wynikami przeżycia całkowitego .
dlatego ablacja androgenowa jest przyczyną zdarzeń związanych z kośćmi, związanych ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością, nawet u pacjentów z niemetastatycznym rakiem prostaty., Czynniki ryzyka złamania osteoporotycznego obejmują czas trwania ADT (>3 lata), wiek (głównie poprzez zmniejszenie poziomu testosteronu), pochodzenie etniczne (pacjenci rasy kaukaskiej są bardziej narażeni na ryzyko), palenie tytoniu, niższe BMI i leki (np. glikokortykosteroidy) .
5.1., Leczenie w celu zmniejszenia utraty kości i zdarzeń związanych z kośćmi
modyfikacje stylu życia, które mają zastosowanie do wszystkich mężczyzn pod ADT, niezależnie od ich stanu kości obejmują regularne lekkie podnoszenie ciężarów lub ćwiczenia oporowe, zaprzestanie palenia, ograniczenie spożycia alkoholu i kofeiny oraz suplementację witaminą D i wapniem .
Postępowanie w osteopenii i osteoporozie wywołanej ADT było w ostatnich latach dziedziną znaczącej ewolucji, ponieważ terapie ukierunkowane na kości były ostatnio przedmiotem znacznych badań i rozwoju leków., Osteoklast został uznany za zatwierdzony cel terapeutyczny w leczeniu raka prostaty. Hamowanie osteoklastów bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń kostnych u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem prostaty z przerzutami do kości. Hamowanie aktywności osteoklastów poprawia gęstość mineralną kości, zastępczy czynnik ryzyka złamań osteoporotycznych. Bisfosfoniany późnej generacji, takie jak kwas zoledronowy (Zometa, Novartis Technology), wydają się znacznie zmniejszać resorpcję kości i zwiększać BMD u pacjentów z rakiem prostaty w okresie ADT ., Kwas zoledronowy wykazał również skuteczność w zapobieganiu przerzutom do kości i zdarzeniom związanym z kośćmi u pacjentów z ADT, zmniejszając 7-krotnie ryzyko złamań patologicznych po 20 miesiącach leczenia . Należy zachować pewne środki ostrożności podczas stosowania kwasu zoledronowego; ryzyko martwicy kości szczęki jest dodatkowo ograniczone, jeśli pacjenci są proszeni o powstrzymanie się od zabiegów dentystycznych podczas leczenia, podczas gdy dawka i podawanie leku (3 mL infuzji dożylnej w czasie nie krótszym niż 15 minut) powinny być dostosowane u pacjentów z CKD.,
jeśli chodzi o strategie prewencyjne, niektórzy autorzy zalecają badania przesiewowe BMD u wszystkich mężczyzn z ADT na początku badania i dalsze coroczne lub co dwa lata oceny, chociaż rutynowe badania BMD nie są regułą . Nie ma wątpliwości, że BMD należy ściśle monitorować u pacjentów z ADT, ponieważ dane sugerują, że niska wartość BMD (-score > 2, 5 lub >1 w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka) przed rozpoczęciem ADT wskazuje na wysokie ryzyko późniejszych złamań niemetastatycznych. BMD-wyniki > 2.,5 powinno wymagać natychmiastowego rozpoczęcia leczenia.
inne terapie hormonalne testowane pod kątem ich potencjalnych korzyści w ochronie kości obejmują terapię estrogenową za pomocą środków takich jak dietylstilbestrol. Wykazano, że estrogeny zmniejszają ryzyko wystąpienia osteoporozy tak skutecznie, jak bisfosfoniany, jednak ze stałym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Badania z modulatorami receptora estrogenowego również przyniosły obiecujące wstępne wyniki .,
obecnie jednak, kwas zoledronowy (Zometa, Novartis Oncology), bisfosfonian nowej generacji i denosumab (XGEVA, Amgen) są jedynymi terapiami ukierunkowanymi na kości, które dostarczyły solidnych dowodów na zmniejszenie ryzyka zdarzeń kostnych (Sre) u mężczyzn z przerzutami do kości i wzrost poziomu PSA pomimo poziomu testosteronu<50 ng/dL (kastration-resistant prostate cancer-CRPC).,
Denosumab (Xgeva, Amgen) otrzymał niedawno zatwierdzenie US Food and Drug Administration (FDA) w celu zapobiegania zdarzeniom związanym ze szkieletem u pacjentów z nowotworami litymi i przerzutami do kości. Ten sam lek sprzedawany w niektórych krajach europejskich pod nazwą handlową Prolia jest obecnie zatwierdzony do leczenia osteoporozy. Denosumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które celuje w aktywator receptora dla czynnika jądrowego kB ligand (RANKL). RANKL jest kluczowym mediatorem aktywności osteoklastów i niszczenia kości, dlatego jego neutralizacja hamuje aktywność osteoklastów.,
czas do wystąpienia pierwszych przerzutów do kości i ryzyko wystąpienia objawowych przerzutów do kości były znacznie lepsze w przypadku leczenia denosumabem w porównaniu z placebo, jak wykazano w badaniu III fazy, do którego włączono 1432 mężczyzn z CRPC, bez przerzutów do kości i co najmniej jedną cechę odpowiadającą wysokiemu ryzyku rozwoju przerzutów do kości (PSA ≥ 8 ng / mL lub czas podwojenia PSA ≤ 10 miesięcy). W badaniu III fazy z udziałem 1904 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego w 39 krajach Denosumab był znacznie skuteczniejszy niż kwas zoledronowy w zmniejszaniu zdarzeń związanych z kośćmi .,
wyniki z tej samej grupy wykazały również, że denosumab jest skuteczny w opóźnianiu przerzutów do kości u mężczyzn z niemetastatycznym rakiem prostaty opornym na kastrację. Denosumab znacząco zwiększył przeżycie bez przerzutów do kości o medianę 4,2 miesiąca, a także znacząco opóźnił czas do pierwszego przerzutu do kości w porównaniu z placebo, nie wpływając jednak na całkowite przeżycie . Denosumab zwiększa gęstość masy kości lędźwiowej kręgosłupa, biodra i kości promieniowej oraz zmniejsza ryzyko złamań kręgów u mężczyzn otrzymujących ADT z powodu niemetastatycznego raka prostaty .,
inne potencjalne zalety denosumabu obejmują podawanie podskórne. Profil działania niepożądanego jest również inny. Nie ma obaw o bezpieczeństwo nerek podczas stosowania denosumabu, więc nie ma wymagań dotyczących monitorowania czynności nerek, co jest kluczowym wymogiem leczenia bisfosfonianami.
Beta-emitujące radiofarmaceutyki są obiecujące w zmniejszaniu bólu z powodu choroby przerzutowej. Trwające badania kliniczne obejmują alfa emitujące rad-223, antagonistów receptora endoteliny-A atrasentan i zibotentan oraz inhibitor protoonkogenu kinazy białkowej tyrozynowej (SRC) dazatynib ., Oczywiście, trwa ocena modyfikacji białek sygnałowych i cytokin, które prowadzą do rozwoju i progresji androgenowego raka prostaty (AICP) jest ważna i będzie przedmiotem zainteresowania przez kilka lat.
6. Anemia
związek pomiędzy androgenami a erytropoezą jest znany od kilkudziesięciu lat. Androgeny stymulują układ krwiotwórczy poprzez mechanizmy, które obejmują stymulację uwalniania erytropoetyny, zwiększenie aktywności szpiku kostnego i wbudowywanie żelaza w krwinki czerwone ., Mężczyźni z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem prostaty są podatne na rozwój niedokrwistości z powodu kilku przyczyn. Niedokrwistość może być spowodowana albo utrata krwi z powodu bezpośredniego nacieku pęcherza moczowego lub zastąpienie szpiku kostnego z przerzutów choroby. Ponadto testosteron zwiększa produkcję białek stymulujących erytrogenezę. Dlatego ADT w postaci agonistów LHRH może powodować lub nasilać niedokrwistość poprzez pośrednie hamowanie erytropoezy., Leczenie deprywacji androgenów, w postaci niesteroidowych leków przeciwandrogenowych (NSAAs) lub przez agonistów LHRH i chirurgiczną kastrację, jest związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 10% u większości mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i objawową niedokrwistością u ≈10% pacjentów. Dwuletnia supresja androgenów powodowała statystycznie znamienny spadek stężenia Hb, który jednak nie miał klinicznie widocznego negatywnego wpływu na trzy domeny jakości życia .
badania wykazały, że s.c., podawanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny (150 J./kg mc. trzy razy w tygodniu) jest skutecznym sposobem leczenia źle tolerowanej niedokrwistości u mężczyzn z niezależnym od androgenów rakiem gruczołu krokowego, osiągając zwiększenie stężenia hemoglobiny o ponad 10%.
7. Efekty psychologiczne i poznawcze
Wykazano również, że terapia hormonalna powoduje zaburzenia neurologiczne, objawiające się obniżeniem funkcji poznawczych, nastroju i poczucia własnej wartości, a jednocześnie negatywnie wpływa na pamięć i uwagę ., Niski poziom testosteronu jest znacząco związany z depresją u starszych mężczyzn i wymiana testosteronu wydaje się zmniejszać objawy depresyjne u takich pacjentów. W związku z tym depresja wydaje się być powszechne u mężczyzn z rakiem prostaty . Działania niepożądane związane z poznawaniem są widoczne niemal natychmiast, jak wykazano w ostatnim 3-miesięcznym badaniu neoadiuwantowym i wydają się odwracalne po zakończeniu leczenia; jednak czasami efekty są tylko częściowo odwracalne po 1 roku ., Z drugiej strony, niedawno małe badanie u pacjentów 18 otrzymujących 12 miesięcy supresji androgenów ujawniło zachowanie globalnych zdolności poznawczych i nie udało się zaobserwować upośledzenia funkcji poznawczych .
estrogeny w dużych dawkach mogą być również stosowane w celu zmniejszenia poznawczych efektów ablacji androgenowej, ale korzyści z tego powinny być zrównoważone wobec dobrze rozpoznanego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych .,
istnieją dowody na zwiększone występowanie depresji, lęku, niskiej percepcji obrazu własnego ciała, zaburzeń snu i obniżonej jakości życia u pacjentów z rakiem prostaty poddawanych adiuwantowej terapii deprywacji androgenów (ADT) . Połączony program ćwiczeń oporowych i aerobowych może prowadzić do znacznej poprawy zmęczenia i funkcji poznawczych .
chociaż depresja została zgłoszona po rozpoznaniu PC, to czy ADT prowadzi do lub pogarsza depresję nie jest jasne., Badanie z udziałem 257 pacjentów z Niemetastatycznym CaP otrzymujących ADT przez 1 rok nie wykazało związku między nasileniem objawów depresyjnych u pacjentów bez depresji lub z depresją z niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego . Chociaż depresja związana z ADT zazwyczaj nie reaguje na leki przeciwdepresyjne, są one powszechnie przepisywane pacjentom z rakiem prostaty.
8., Zespół metaboliczny i chorobowość układu sercowo-naczyniowego
zmiany metaboliczne spowodowane supresją testosteronu mogą pośredniczyć w mechanizmach leżących u podstaw wysokiej częstości występowania chorób układu sercowo-naczyniowego, które obserwowano u niektórych mężczyzn w okresie ADT. Istnieją dowody na to, że ADT może prowadzić do zespołu objawów zgodnych z zespołem metabolicznym. Zespół ten wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmierci w wyniku zawału mięśnia sercowego, nawet przy braku znanych chorób układu krążenia lub cukrzycy .,
niektóre z tych zmian metabolicznych związanych z terapią deprywacji androgenów (otyłość, insulinooporność i zwiększenie stężenia trójglicerydów) pokrywają się z cechami zespołu metabolicznego. Jednak w przeciwieństwie do zespołu metabolicznego, terapia deprywacji androgenów zwiększa podskórny tłuszcz i cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości . Wykazano, że toremifen poprawia profil lipidowy, podczas gdy metformina w połączeniu z interwencjami w zakresie stylu życia jest bezpieczną opcją leczenia niekorzystnych zmian metabolicznych .,
dowody kliniczne z dwóch badań potwierdzają ten związek między ADT a chorobowością układu sercowo-naczyniowego . Przypuszcza się, że zwiększona toksyczność sercowo-naczyniowa jest spowodowana zmianami lipoprotein, sztywnością tętniczą i wydłużeniem odstępu QT .
ostatnie badanie potwierdziło wcześniejsze wyniki sugerujące, że stosowanie ADT jest związane z wcześniejszym wystąpieniem śmiertelnego MIs u mężczyzn w wieku 65 lat lub starszych, którzy są leczeni przez 6 miesięcy, w porównaniu z mężczyznami, którzy nie są leczeni ADT .,
stwierdzono również, że ADT jest przyczyną zmniejszonej siły mięśni ze względu na jego działanie kataboliczne. Osłabienie mięśni i zaburzenia funkcji poznawczych są związane z wcześniejszym spadkiem zdolności funkcjonalnych jednostki, zagrażając samodzielnemu życiu, a w konsekwencji obniżając jakość życia . Codzienne ćwiczenia fizyczne są uważane za kluczową modyfikację stylu życia w unikaniu tych konsekwencji ADT, jak wykazano w odpowiednich badaniach .
9., Minimalizacja skutków ubocznych deprywacji androgenów
coraz więcej dowodów na to, że ADT negatywnie wpływa na samopoczucie psychospołeczne mężczyzn (np. powodując dysfunkcje seksualne, feminizację ciała) i zdrowie fizyczne (np. zwiększając ryzyko osteoporozy i zespołu metabolicznego). Chociaż strategie zarządzania większość skutków ubocznych istnieją, nie jest jasne, że pacjenci korzystają z tej wiedzy.,
ostatnie badanie wykazało, że ponad 70% z 79 nowo przepisanych pacjentów ADT nie wie, że niedokrwistość, problemy z pamięcią, utrata owłosienia na ciele i depresja mogą wystąpić po leczeniu. Ponadto ponad 50% było nieświadomych znaczących potencjalnych skutków ubocznych, takich jak zmniejszenie masy mięśniowej, osteoporoza, zwiększone ryzyko złamań, przyrost masy ciała, skurcz narządów płciowych i ginekomastia . Brak świadomości działań niepożądanych związanych z ADT może częściowo wyjaśnić, dlaczego ADT powoduje obecnie znaczące obniżenie jakości życia pacjentów i ich partnerów.,
zwiększone rozpoznawanie skutków ubocznych spowodowało strategie minimalizacji powikłań związanych z ADT. Ulepszone wysiłki mające na celu edukowanie pacjentów o skutkach ubocznych leczenia i strategiach radzenia sobie z nimi mogą doprowadzić do poprawy zdrowia psychospołecznego i fizycznego pacjentów z CaP poddawanych ADT. Próby zmniejszenia działań niepożądanych ADT obejmują przerywaną terapię hormonalną i metody zmniejszania ilości wewnątrzkomórkowych androgenów bez zmniejszania krążącego poziomu testosteronu.,
ze względu na działania niepożądane związane z ADT, możliwość przerywanego leczenia ADT została oceniona jako środek zmniejszający zachorowalność na leczenie. Uzasadnione jest założenie, że zarówno ostre, jak i przewlekłe powikłania agonistów LHRH zostaną złagodzone przez dostarczanie terapii w trybie przerywanym. Rak prostaty jest podatny na kontrolę przez przerywaną supresję androgenów, co zapewnia tym pacjentom poprawę jakości życia w czasie terapii, przy zmniejszonej toksyczności i kosztach ., W ostatnich badaniach, powrót potencji i rozdzielczość anemii zostały osiągnięte z przerywanym ADT . Wciąż nierozwiązanym problemem jest to, czy przeżycie raka prostaty ma negatywny wpływ na przerywaną terapię. Obecnie trwają badania bezpośrednio porównujące ciągłe z przerywanymi schematami terapii hormonalnej. Jednym z tych badań jest porównanie przerywanego ADT z ciągłym ADT u mężczyzn z nowo rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami ., Jeśli chodzi o działania niepożądane, istnieją dowody na to, że przerywany ADT poprawia wczesne działania niepożądane, takie jak uderzenia gorąca, aktywność seksualna i zmęczenie, chociaż jego wpływ na długoterminowe działania niepożądane pozostaje niejednoznaczny .
konflikt interesów
autorzy artykułu oświadczają, że nie mają żadnego bezpośredniego związku finansowego z wymienionymi w artykule tożsamościami komercyjnymi, które mogłyby prowadzić do konfliktu interesów któregokolwiek z autorów.