Menu (Polski)

powyżej: © istock.com, martin barraud

Od czasu pojawienia się inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w latach 80. i 90. XX wieku, brakuje nowych terapii farmakologicznych w zaburzeniach nastroju, mówi psychiatra Samantha Meltzer-Brody, dyrektor programu Psychiatrii okołoporodowej Uniwersytetu Północnej Karoliny., „Te same leki, w dużej mierze, które były tam, kiedy poszedłem do szkoły medycznej dawno temu, były nadal te, których używaliśmy.”

biorąc pod uwagę ten stan rzeczy, Meltzer-Brody mówi, że miała” najbardziej skromne ” oczekiwania kilka lat temu, kiedy zaangażowała się w pierwsze badanie kliniczne testujące nowy lek, SAGE-547, na depresję poporodową. Opracowany przez Sage Therapeutics z Massachusetts, SAGE – 547 jest roztworem allopregnanolonu, neuroaktywnego metabolitu hormonu płciowego progesteronu, który odgrywa kluczową rolę w żeńskim układzie rozrodczym.,

poziom progesteronu i allopregnanolonu osiąga szczyt w trzecim trymestrze ciąży, a następnie spada natychmiast po porodzie. Dane przedkliniczne sugerowały, że spadek allopregnanolonu może być przyczyną depresji poporodowej u niektórych kobiet. Badanie finansowane przez firmę polegało na podawaniu SAGE-547 garstce pacjentów z depresją poporodową w infuzji dożylnej w ciągu 48 godzin.

odpowiedź U pierwszego pacjenta leczonego SAGE-547 była dramatyczna., Po wycofaniu się i depresji bez apetytu przed leczeniem, zaczęła się uśmiechać, mówić, jeść i wchodzić w interakcje-mówi Meltzer-Brody. „Po tym pierwszym pacjencie pomyśleliśmy, że albo to jeden kawał placebo, albo może jest sygnał.”Leczono jeszcze trzech pacjentów, z podobnymi wynikami. Znany pod nazwą rodzajową brexanolone, lek przeszedł badania fazy 2 I Fazy 3, zanim został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w marcu 19.

obecnie sprzedawany przez Sage Therapeutics jako Zulresso, terapia jest awangardą nowej fali leków przeciwdepresyjnych., Chociaż droga do rynku nie była prosta dla wszystkich kandydatów na leki, zabiegi te są znane z szybkiego działania i skuteczności i mają mniej skutków ubocznych niż poprzednie terapie. Te ulepszenia znajdują odzwierciedlenie w cenie: pierwszy z tych nowych leków przeciwdepresyjnych, które trafią na rynek—Zulresso i Janssen Pharmaceuticals ” Spravato (esketamina), zatwierdzony zaledwie dwa tygodnie wcześniej w przypadku poważnych zaburzeń depresyjnych—kosztuje do dziesiątek tysięcy dolarów za kurs leczenia.,

ale to, co tak naprawdę wyróżnia te nowe leki przeciwdepresyjne, to podejście „oparte na obwodach” do ich rozwoju, mówi Jim Doherty, Dyrektor ds. badań Sage Therapeutics. Badania koncentrują się na podstawowej neurologii rozszerzyło zrozumienie, w jaki sposób różne obwody nerwowe są zaangażowane w funkcjonowanie mózgu—i jak celować te obwody terapeutycznie. „Celem mózgu jest sieć komunikacyjna”, mówi Doherty., Zamiast myśleć tylko w kategoriach potencjalnych cząsteczek i receptorów leku, ” staramy się myśleć jak najwięcej na tym poziomie, aby zrozumieć, jakie będą konsekwencje naszych cząsteczek na poziomie obwodu.”

lepsze zrozumienie depresji

przez długi czas jedynymi dostępnymi metodami leczenia depresji były dwie klasy leków przeciwdepresyjnych znanych jako trójpierścieniowe i inhibitory monoaminooksydazy (Imao), z których oba zostały odkryte w 1950 roku., Trzy dekady minęły, zanim pojawiła się nowa klasa—SSRI, z pierwszym lekiem Prozac (fluoksetyna) wprowadzonym na rynek przez giganta farmaceutycznego Eli Lilly w 1988 roku. (Patrz oś czasu na stronie 65.) Nadal najczęściej przepisywane leki przeciwdepresyjne na świecie, uważa się, że SSRI wpływają na nastrój poprzez zwiększenie poziomu neuroprzekaźnika serotoniny w synapsach mózgu. Ich dokładny mechanizm działania nie jest jednak znany. Są one również nieskuteczne dla wielu osób, a nawet jeśli pomagają, mogą wymagać tygodni, a nawet miesięcy, aby złagodzić objawy pacjentów., Naukowcy zaczęli zastanawiać się, czy podejścia do rozwoju leków przeciwdepresyjnych oparte na nowszej neurologii mogą okazać się bardziej skuteczne.

„ekscytującą rzeczą dla klinicysty-badacza, takiego jak ja, jest możliwość zobaczenia, że dziedzina poszerza się w zrozumieniu tego, co powoduje depresję”, mówi Jayashri Kulkarni, psychiatra i dyrektor Monash Alfred Psychiatry Research Centre w Melbourne w Australii, który jest zaangażowany w badanie kliniczne esketaminy finansowane przez Janssen., „Posunięciem w ciągu ostatnich dziesięciu lat było spojrzenie na przyczyny depresji pod względem chemii mózgu, a także obwodów mózgowych lub fizjologii mózgu, a kiedy to robisz, faktycznie wychodzi z niektórych opcji, które są naprawdę dobre” jako potencjalne cele dla leków przeciwdepresyjnych. na przykład Brexanolon jest produktem badań nad modulowaniem funkcji receptorów kwasu gamma-aminomasłowego typu A (GABAA) w mózgu, które normalnie wchodzą w interakcje z allopregnanolonem i innymi neuroaktywnymi hormonami., Lek rozpoczął życie jako terapia padaczki, ale Sage szybko zdał sobie sprawę z jego potencjału w leczeniu depresji poporodowej.

tymczasem Esketamina jest jedną z nowej klasy leków przeciwdepresyjnych, opartych na leku, który jest w użyciu klinicznym od pół wieku. Znieczulenie ogólne i środek przeciwbólowy ketamina jest jednym z podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia ze względu na jego bezpieczeństwo i skuteczność zarówno u dorosłych, jak i dzieci., Kilka dekad temu, wraz z rosnącą świadomością roli, jaką odgrywa glutaminian neuroprzekaźnika i jego interakcje z receptorem N-metylo-d-asparaginianu (NMDA) w zaburzeniach nastroju, naukowcy zaczęli badać, czy ketamina, która blokuje receptor NMDA, może być również skuteczna w leczeniu depresji.

Po tym pierwszym pacjencie pomyśleliśmy, że albo to jeden kawał placebo, albo może jest sygnał.,

—Samantha Meltzer-Brody, University of North Carolina

pierwsze badanie kliniczne ketaminy na depresję, opublikowane w 2000 roku, wykazało znaczną i szybką poprawę objawów depresji u siedmiu osób z dużą depresją. Drugie randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie crossover w 2006 roku potwierdziło korzyści i wykazało, że można je dostarczyć w ciągu zaledwie dwóch godzin od infuzji dożylnej, w oparciu o kwestionariusze pacjentów., „Nie masz samobójczego pacjenta siedzącego tygodniami lub miesiącami, próbującego sprawdzić, czy następny lek rzeczywiście zadziała”, mówi psychiatra i neurobiolog Ronald Duman, dyrektor Abraham Ribicoff research Facilities w Yale University School Of Medicine, który bada ketaminę, ale nie był zaangażowany w badanie z 2006 roku.

odkąd opublikowano te badania, wzrosło zainteresowanie rozwojem nowych terapii opartych na ketaminie w leczeniu depresji, a esketamina jest pierwszym produktem pochodzącym z ketaminy na rynku., Jest to s-enancjomer ketaminy—jednej z dwóch cząsteczek o lustrzanym odbiciu, które razem tworzą ketaminę-i jest podawany w aerozolu do nosa. Lek został zatwierdzony przez FDA w marcu ubiegłego roku jako terapia dodatkowa dla opornej na leczenie dużej depresji, ale nie bez kontrowersji. „FDA dała Janssenowi sporą elastyczność”, mówi Todd Gould, neurofarmakolog z University of Maryland School Of Medicine. „Uzyskali swój pierwotny wynik tylko w jednym z trzech ostrych badań.,”

typowy cykl esketaminy obejmuje cztery tygodnie leczenia dwa razy w tygodniu, a następnie dawki podtrzymujące raz na jeden lub dwa tygodnie u pacjentów, którzy reagują, kontynuowane przez okres do dziewięciu miesięcy w oparciu o ocenę kliniczną. Wybór dostawy nosa był celowy, mówi Ella Daly, obszar terapeutyczny prowadzić do nastroju w amerykańskich sprawach naukowych w Janssen. „W przeciwieństwie do postaci dożylnej, droga donosowa jest nieinwazyjna, czuliśmy, że ułatwi to dostęp ambulatoryjny i podawanie”, mówi Daly.,

jednak, ponieważ esketamina, podobnie jak ketamina, może mieć skutki uboczne poznawcze, dysocjacyjne, a nawet psychodeliczne, aerozol do nosa musi być podawany pod nadzorem lekarza, a pacjent musi pozostać w klinice przez co najmniej dwie godziny po podaniu. „Ogólnie jednak, przy wielokrotnym dawkowaniu, widzimy, że zmniejszenie i jest mniej znaczące”, mówi Daly.

ani esketamina, ani brexanolon nie są tanie., Cena katalogowa Spravato wynosi $590 – $885 za sesję leczenia lub do ponad $30,000 za pełne dziewięć miesięcy leczenia przy maksymalnej dawce, podczas gdy jednorazowy, 60-godzinny wlew dożylny Zulresso kosztuje około $34,000. Ale ich sukces przyciągnął uwagę przemysłu farmaceutycznego, który odszedł od rozwoju leków psychiatrycznych ze względu na wyzwania w tłumaczeniu wyników zwierzęcych na ludzi, mówi Duman, który otrzymał opłaty i wsparcie dotacji od Johnson & Johnson, spółka dominująca Janssen., „Jest bardzo odnowione zainteresowanie teraz ze względu na ketamina i Spravato,” mówi. „To pomoże przywrócić big pharma do gry.”

więcej nowych leków przeciwdepresyjnych na horyzoncie

„Dane przedkliniczne z naszego laboratorium i innych laboratoriów wskazują, że r-ketamina jest silniejszym lekiem przeciwdepresyjnym, który pozostaje do przetestowania na ludziach”, mówi Gould., Podczas gdy S-enancjomer jest silniejszym antagonistą receptora NMDA, Gould twierdzi, że niekoniecznie przekłada się to na silniejsze działanie przeciwdepresyjne.

Gould i inni są również zainteresowani metabolitami, które wynikają z rozpadu ketaminy w organizmie, po badaniach na zwierzętach okazało się, że metabolity ketaminy były nie tylko niezbędne do jej działania przeciwdepresyjnego, ale mogą same w sobie wywoływać reakcje podobne do ketaminy., Jeden z tych metabolitów, znany jako (2R,6R)-hydroksynorketamina i opatentowany przez Goulda i innych, ma rozpocząć fazę 1 badań klinicznych finansowanych przez National Institutes of Health.,

w dawkach, które łagodzą objawy podobne do depresji u zwierząt, związek „nie blokuje receptora NMDA, nie wywołuje skutków ubocznych ketaminy i nie wydaje się mieć potencjału uzależnienia lub nadużywania”, mówi farmakolog kliniczny Carlos Zarate, szef sekcji neurobiologii i leczenia zaburzeń nastroju w Narodowym Instytucie Zdrowia Psychicznego, który wraz z kolegami ma również patenty na ketaminę i jej metabolity w leczeniu zaburzeń nastroju.,

Zarate uważa, że leki na bazie ketaminy mają duży potencjał, zwłaszcza jeśli potencjał nadużywania i dysocjacyjne skutki uboczne są zmniejszone. „Wiemy, że ketamina, przynajmniej w naszych badaniach, wydaje się mieć bardziej szerokie działanie terapeutyczne, zwane efektami panoterapeutycznymi”, mówi Zarate. „Wydaje się, że działa bardzo dobrze w lęku, objawach, anhedonii lub braku przyjemności, myśleniu samobójczym, a w rzeczywistości czasami nawet u osób, które nie powiodły się terapii elektrowstrząsami.,”

rurociąg rozwoju leku dla zabiegów, które, podobnie jak brexanolon, celują w system receptorowy GABA, może się również otwierać. Sage Therapeutics rozpoczyna badania fazy 3 innego modulatora receptora GABAA, zwanego Sage-217, dla dorosłych z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi. Ostatnie kontrolowane placebo badanie fazy 2 wykazało, że związek osiągnął znaczącą poprawę w objawach depresyjnych, bez żadnych poważnych sygnałów bezpieczeństwa. „Ta cząsteczka została zaprojektowana tak, aby mieć taką samą farmakologię jak Zulresso, ale mieć doustny profil farmakokinetyczny raz na dobę”, mówi Doherty., Firma ma również inne leki we wczesnym rozwoju, które celują w ten sam system receptor NMDA, co ketamina.

nie wszystko poszło gładko. Firma farmaceutyczna Allergan odnotowała dużą porażkę w trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III Fazy produktu rapastinel ukierunkowanego na receptory NMDA, które nie spełniały pierwszorzędowego punktu końcowego polegającego na zapobieganiu nawrotom ciężkiej depresji., Zarówno badania fazy 3 brexanolone, jak i esketamina wykryły wysoki odsetek odpowiedzi na placebo, co jest wspólną cechą późnych badań w depresji, które mogą utrudnić wykazanie, że leczenie przynosi korzyści kliniczne.

w przypadku esketaminy, jedno z badań fazy 3 przeprowadzonych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z depresją oporną na leczenie, nie wykazało statystycznie istotnej skuteczności w porównaniu z placebo., „Można powiedzieć, że badania w populacji osób starszych w depresji są trudniejsze, ponieważ wskaźniki odpowiedzi zazwyczaj są niższe”, mówi Daly. Zauważa, że w tym badaniu stosowano również mniejszą dawkę początkową, dodając, że starsza populacja może wymagać dłuższego czasu leczenia, aby wykazać korzyści.

pomimo niepowodzeń, panuje ogólna zgoda, że krajobraz antydepresyjny przechodzi głębokie zmiany na lepsze., „To będzie nowa norma, ponieważ zabiegi nowej generacji będą musiały mieć szybki początek działania, chyba że są wyjątkowe lub wyjątkowe w jakiejś innej właściwości terapeutycznej”, mówi Zarate. „Wyobraź sobie, że w każdym epizodzie depresji interweniujesz bardzo wcześnie, możesz znacznie zmniejszyć ilość czasu, jaki nasi pacjenci spędzają w depresji, nie są w stanie funkcjonować, mają słabą jakość życia i są narażeni na samobójstwo.,”

Bianca Nogrady is a freelance science writer based in Sydney, Australia.