w normalnych neurotransmisji, neuroprzekaźnik acetylocholina (Ach) jest uwalniany z zakończenia nerwu do połączenia nerwowo-mięśniowego (NMJ). Występuje to wtórnie do propagacji potencjału czynnościowego wzdłuż aksonu, co powoduje otwarcie kanałów wapniowych w terminalu nerwowym. Strumień jonów wapnia wyzwala uwalnianie Ach do NMJ., Ach dyfunduje przez tę lukę i wiąże się z receptorami nikotynowymi na płytce końcowej komórki mięśniowej naprzeciwko miejsca końcowych terminali neuronalnych. Do otwarcia kanałów jonowych sodu i potasu potrzebne są dwie cząsteczki Ach przy każdym receptorze nikotynowym. Po osiągnięciu progu płyty końcowej silnika błona mięśniowa jest depolaryzowana i inicjowane jest sprzęganie pobudzenie-skurcz. Po związaniu Ach jest szybko hydrolizowany przez enzym acetylocholinoesterazę w NMJ, kończąc proces stymulacyjny, a błona mięśniowa repolaryzuje się., Środki paraliżujące działają, ingerując w ten proces w NMJ.
leki blokujące nerwowo-mięśniowe (NMB) są podzielone na 2 ogólne klasy w oparciu o ich mechanizm działania w NMJ: leki depolaryzujące i niedepolaryzujące. Środki depolaryzujące naśladują działanie Ach, wytwarzając depolaryzację błony postjunkcyjnej, działając jako agoniści receptorów. Leki niedepolaryzujące są konkurencyjnymi antagonistami Ach i zwalczają podjednostki Ach receptorów glikoproteinowych., Zapobiega to zmianom przepuszczalności błony postjunkcyjnej, nie dopuszczając w ten sposób do wystąpienia depolaryzacji.
poprzednie badania wykazały, że pojawiające się intubacje bez użycia środków paralitycznych prowadzą do zwiększenia liczby zdarzeń niepożądanych. Niedawno, ściany i inni spojrzeli na intubacje oddziału ratunkowego 8,937 i odkryli, że prawdopodobieństwo wystąpienia jakiegokolwiek związanego z tym zdarzenia było 1,7 razy większe przy sedacji bez paralityków w porównaniu z RSI.
podawanie środka paralitycznego bez silnego i skutecznego środka indukcyjnego jest nieludzkie., Niezwykle ważne jest, aby ten czynnik indukcyjny miał początek działania szybciej lub przynajmniej tak samo jak środek paralityczny.
Sukcynylocholina
Sukcynylocholina została wprowadzona w 1949 roku i przeszła próbę czasu. Do dziś sukcynylocholina jest jedynym środkiem depolaryzującym stosowanym do szybkiej indukcji sekwencji. Ze względu na szybki początek, ultrakrótki czas działania i bezpieczeństwo, jest paralitykiem z wyboru w prawie wszystkich przypadkach szybkiej indukcji sekwencji u dorosłych.,
ten środek depolaryzujący działa poprzez trwałą aktywację i wynikającą z tego blokadę postsynaptycznego nikotynowego receptora acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym. Przeciwnie, środki niedepolaryzujące kompetycyjnie blokują Wiązanie acetylocholiny z tym samym receptorem postsynaptycznym.
strukturalnie sukcynylocholina to 2 cząsteczki Ach połączone ze sobą grupami metylowymi. Wiąże się to i stymuluje receptor Ach na postsynaptycznej płytce nerwowo-mięśniowej, powodując otwarcie kanałów jonowych i napływ sodu., W przeciwieństwie do Ach, sukcynylocholina wytwarza ciągłą stymulację receptora nikotynowego, a błona końcowa pozostaje depolaryzowana z otwartym kanałem. Powstały paraliż mięśni szkieletowych występuje, ponieważ hydroliza sukcynylocholiny jest powolna w porównaniu z Ach. Ta trwała depolaryzacja sprawia, że błona postjunkcyjna nie jest w stanie odpowiedzieć na późniejsze uwolnienie Ach, ponieważ pojawia się szybkie zmęczenie mięśni. Zasadniczo płytka końcowa i przylegający sarkolemma są oporne na późniejszą stymulację., Paraliż przechodzi od małych, dystalnych, szybko poruszających się mięśni do proksymalnych, powoli poruszających się mięśni. Przepona jest jednym z ostatnich mięśni rozluźniających się.
Sukcynylocholina jest szybko hydrolizowana w surowicy przez enzym pseudocholinoesterazę, a następnie tylko niewielka ilość dociera do NMJ. Końcowe metabolity, kwas bursztynowy i cholina, nie wykazują aktywności NMB. W rzeczywistości pseudocholinesteraza nie jest obecna w NMJ i wywiera działanie systemowe, zanim sukcynylocholina kiedykolwiek dotrze do receptora Ach., Po przyłączeniu do receptora Ach, sukcynylocholina jest aktywna, dopóki nie dyfunduje z powrotem do surowicy poprzez duży gradient stężenia wywołany szybkim działaniem pseudocholinesterazy. Te biochemiczne właściwości nie mają sobie równych w przypadku żadnego innego środka NMB i sprawiły, że sukcynylocholina stała się standardem kryterium szybkiego paraliżu nerwowo-mięśniowego w szybkiej intubacji sekwencyjnej; tak więc skuteczność wszystkich innych środków NMB jest porównywana z sukcynylocholiną.,
Sukcynylocholina jest dostępna w postaci roztworu 20 mg / mL i może być przechowywana przez 3 miesiące w temperaturze pokojowej, zachowując 90% pierwotnej aktywności (nieco więcej, jeśli jest chroniona przed światłem). Dlatego, aby potencjalnie zmniejszyć samoistną degradację, sukcynylocholina powinna znajdować się na wózku oddechowym w pobliżu zatok resuscytacyjnych, a nie daleko w odległej lodówce. Odpowiedni zapas zapewnia, że nie pozostanie on nieużywany dłużej niż 3 miesiące. Dawka wynosi 1,5 mg / kg u dorosłych i 2 mg / kg u dzieci w wieku poniżej 5 lat., Rozluźnienie mięśni następuje w zaledwie 30 sekund, z całkowitym paraliżem w 45 sekund. Czas działania jest krótki, trwa 7-10 minut.
działania niepożądane związane ze stosowaniem sukcynylocholiny należy rozumieć w celu przewidywania sporadycznych, ale ciężkich powikłań związanych ze stosowaniem sukcynylocholiny. Sukcynylocholina może zwiększać stężenie potasu w surowicy nawet o 0,5 mEq / L. ryzyko nadmiernego uwalniania zwiększa się w niektórych stanach przewlekłej choroby lub po ostrej fazie niektórych urazów lub stanów.,
rdzeń kręgowy i inne urazy denerwacyjne
rozległa martwica mięśni (np. z powodu dużych urazów zmiażdżenia)
niektóre miopatie
niektóre miopatie
należy zauważyć, że przewlekła niewydolność nerek nie jest przeciwwskazaniem do stosowania sukcynylocholiny; jednak u pacjentów z potencjalną hiperkaliemią, takich jak pacjent, który opuścił hemodializę, należy rozważyć alternatywne środki w przypadku porażenia nerwowo-mięśniowego., Rozległe urazy zmiażdżenia i oparzenia odniesione ponad 7 dni wcześniej mogą powodować bardziej wyraźną hiperkaliemię.
pacjenci z dużymi udarami mózgu lub urazami rdzenia kręgowego są narażeni na hiperkaliemię, począwszy od około tygodnia po incydencie, aż do zakończenia regeneracji neuronów lub zaniku. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (MS) lub stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) mają ciągłe ryzyko hiperkaliemii w zależności od aktywności choroby. Pacjenci z aktywną miopatią są najbardziej narażeni na hiperkaliemię wywołaną sukcynylocholiną., Mimo to przypadki śmiertelnego i prawie śmiertelnego hiperkalemicznego zatrzymania krążenia są rzadkie. Większość zgłaszanych przypadków wystąpiła u dzieci z niezdiagnozowanymi miopatiami, z których żaden nie wystąpił w oddziale ratunkowym, a większość z nich stosowała jednocześnie halotan.
ponadto, chociaż US Food and Drug Administration (FDA) nie zaleca już stosowania sukcynylocholiny w planowej chirurgii dziecięcej z powodu nierozpoznanych miopatii i strachu przed późniejszą hiperkaliemią, nadal może być stosowana do nagłej intubacji intubacyjnej intubacji intubacyjnej u dzieci., Jednakże nigdy nie należy powtarzać dawkowania, jeśli nie można intubować dróg oddechowych podczas pierwszego okresu rozluźnienia mięśni wywołanego sukcynylocholiną, ponieważ występowały bradydysrytmie i asystolia. W sytuacjach niekonkrytycznych należy rozważyć alternatywne leki nerwowo-mięśniowe u dzieci w wieku 8 lat i młodszych. Literatura popiera stosowanie sukcynylocholiny w ostrym otoczeniu poza jakąkolwiek znaną miopatią lub znanym przypadkiem udokumentowanej lub domniemanej hiperkaliemii przedintubacyjnej.,
Zapewnia to więcej miejsc dla zewnętrznego odpływu potasu w obecności sukcynylocholiny.
Bradydysrytmie mogą wystąpić częściej u dzieci niż u dorosłych. Ryzyko wzrasta w przypadku podania drugiej dawki sukcynylocholiny. Mechanizm ten polega prawdopodobnie na wiązaniu sukcynylocholiny z postganglionowymi receptorami muskarynowymi, naśladując normalne działanie Ach na nerw błędny., Ze względu na to, że dzieci w wieku poniżej 7 lat są najbardziej narażone na takie ryzyko, atropina była uważana za standardowy środek profilaktyczny w dawce 0, 01 mg/kg u niemowląt i 0, 02 mg/kg u starszych dzieci, nie przekraczając 1 mg. W raporcie z 1995 r. McAuliffe i współpracownicy przyjrzeli się częstości występowania bradydysrytmii indukowanej sukcynylocholiną u dzieci z atropiną i bez niej, i odkryli tendencję do zwiększenia częstości zaburzeń rytmu serca w grupie otrzymującej atropinę o znaczeniu nieklinicznym., Stwierdzili, że jego stosowanie jest wątpliwe w każdej grupie wiekowej i że atropina powinna być podawana tylko wtedy, gdy potrzebne są powtarzalne dawki sukcynylocholiny.
około 3 na 10 000 pacjentów, czyli 0,03% ogólnej populacji, ma wadliwą wersję pseudocholinesterazy osocza i nie jest w stanie prawidłowo metabolizować sukcynylocholiny. Osoby te mają zmniejszone powinowactwo do cząsteczki sukcynylocholiny i zmniejszoną zdolność do jej hydrolizy., W heterozygocie paraliż może trwać nawet dwa razy dłużej niż oczekiwany czas, ale w homozygocie paraliż może utrzymywać się przez kilka godzin. Znany niedobór pseudocholinoesterazy jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania sukcynylocholiny. Wiele leków ma potencjał obniżania poziomu pseudocholinesterazy.
ważne w nagłych przypadkach, u pacjentów z zatruciem kokainą może wystąpić długotrwały paraliż mięśni podczas stosowania sukcynylocholiny. Jest to spowodowane tym, że kokaina jest metabolizowana przez pseudocholinoesterazy osocza i w ten sposób działa jako konkurencyjny antagonista., Inne ważne leki to leki przeciwcholinoesterazy, które obejmują pestycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, leki stosowane w miastenii, takie jak pirydostygmina, oraz leki stosowane w leczeniu choroby Alzheimera, takie jak takryna, donepezil, rywastygmina i Galantamina.
wywołany sukcynylocholiną wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) jest minimalny (3-8 mm Hg). Mechanizm tego niewielkiego podniesienia ciśnienia może być spowodowany tonicznym skurczem mięśni pozakomórkowych, poszerzeniem naczyniówki lub rozluźnieniem mięśni gładkich oczodołu., Co ważne, jest to znacznie mniej niż uniesienie spowodowane kaszlem, hipoksemią lub bezpośrednią laryngoskopią bez środka paralitycznego. Nawet normalne mrugnięcie powieki może zwiększyć IOP o 10-15 mm Hg. Nie zgłoszono żadnego przypadku wydalenia treści wewnątrzgałkowej.
hipertermia złośliwa jest rzadką chorobą, która ma związek z nadmiernym uwalnianiem wapnia cytozolowego za pomocą nieprawidłowego receptora ryanodiny. Występuje u 1 na 15 000 dorosłych i U 1 na 50 000 dzieci., Ten rzadki zespół składa się z sztywności mięśni, skrajnej hipergoryjności, hipoksemii, hiperkarbii, rabdomiolizy, niestabilności układu autonomicznego, kwasicy metabolicznej i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). Agresywne środki resuscytacji płynów i chłodzenia są krytyczne. Wczesne rozpoznanie przez podniesienie poziomu końcowego monitorowania pływów CO2 lub zwiększenie odporności dróg oddechowych powinno skłonić do wczesnego wlewu dantrolenu, aby zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność.
skurcz mięśnia sercowego występuje znacznie częściej niż hipertermia złośliwa, występująca u 0,3-1% dzieci., Stwarza to niepokojącą sytuację dla praktykującego, w której silny skurcz wszystkich mięśni masujących zaciska żuchwę. Postępowanie powinno być kontynuowanie wentylacji i podawanie środka niedepolaryzującego. Ze względu na związek pomiędzy tym objawem a późniejszym rozwojem hipertermii złośliwej, stan pacjenta oraz jego stężenie elektrolitów w surowicy i kinazy kreatynowej oraz objawy życiowe należy ściśle monitorować przez 24 godziny.
należy zauważyć, że powszechne błędne przekonanie jest takie, że sukcynylocholina i rokuronium zakłócają odruch świetlny źrenic., Chociaż początkowo wydaje się to intuicyjne, ponieważ odpowiedź źrenic jest pośredniczona częściowo przez ganglioniczne receptory nikotynowe, sam mięsień zwieracza źrenic ocznych składa się z mięśni gładkich, a jego płytka nerwowo-mięśniowa jest wypełniona muskarynowymi receptorami acetylocholiny. Cargo i inni wykazali, że ten dogmat kliniczny nie jest prawdziwy, a u pacjentów w stanie krytycznym lekarze nie powinni przypisywać braku takiej reakcji źrenicy na podawanie środków paralitycznych.,
rokuronium
chociaż niekorzystne skutki dla sukcynylocholiny są niezwykle rzadkie, obawy o takie skłoniły badaczy do poszukiwania alternatywy dla krótkodziałającego niedepolaryzującego środka NMB. Rokuronium jest aminosteroidowym środkiem zwiotczającym mięśnie, strukturalnie związanym z wekuronium, choć jest bardziej lipofilne i w konsekwencji jest 3 razy szybsze od tego ostatniego. Posiada najszybszy początek działania wszystkich niedepolaryzujących środków NMB, zbliżony do sukcynylocholiny. W dawce 0,6 mg/kg jego początek wynosi 60-90 sekund., Jest również dostępny jako roztwór, w przeciwieństwie do innych środków niedepolaryzujących, więc preparat leku jest zmniejszona. Podobnie jak pankuronium, posiada pewne właściwości wagolityczne.
Serensen i inni badali tę kompensację działania między sukcynylocholiną a rokuronium-sugammadeksem. Sugammadeks jest nowym antagonistą, który wiąże cząsteczki rokuronium w stosunku 1:1. Autorzy stwierdzili znacznie szybszy czas przesunięcia w grupie rokuronium-sugammadeks w porównaniu z grupą sukcynylocholiny (3 min 26 sekund vs 6 min 46 sekund)., Chociaż ten paralityczny środek odwracający jest obecnie stosowany w Europie, po przyjęciu w USA, ma rzeczywisty potencjał zastąpienia sukcynylocholiny, ponieważ rokuronium miałoby korzyść z odwrócenia, umożliwiając w ten sposób przywrócenie spontanicznej wentylacji u pacjenta z trudnymi drogami oddechowymi. Bez wątpienia bezpieczeństwo RSI można zwiększyć za pomocą takiego ” leku ucieczki.”
główną wadą jego stosowania w RSI jest to, że czas jego działania jest pośredni, trwający od 30-45 minut., Ma szybszy początek działania u niemowląt i dzieci w porównaniu z dorosłymi, ale czas do powrotu do zdrowia u niemowląt poniżej 10 miesięcy jest dwa razy dłuższy niż u starszych dzieci. Warto zauważyć, że techniki takie jak gruntowanie, synergia i dawkowanie mogą jeszcze bardziej skrócić początek działania. Sparr poinformował, że gdy 20 µg/kg alfentanilu stosowano jako środek indukcyjny, dobre warunki intubacji zostały spełnione w 45 sekund.,
wiele badań wykazało, że rokuronium jest skuteczną i bezpieczną alternatywą dla sukcynylocholiny w rzadkich przypadkach klinicznych, gdy sukcynylocholina jest uważana za niepożądaną. W raporcie z 1994 r. Tryba i współpracownicy porównali sukcynylocholinę 1,5 mg / kg i rokuronium 0,6 mg / kg w podwójnie ślepym badaniu RSI i nie znaleźli różnicy w odniesieniu do warunków intubacji po 60 sekundach. De Mey i współpracownicy poinformowali, że zwiększenie normalnej dawki z 0,6 do 0.,9 mg / kg prawie o połowę zmniejsza początek, dając taki sam początek jak sukcynylocholina (tj. 45 sekund), ale czas działania jest w konsekwencji przedłużony w sposób zależny od dawki.
Po podaniu NMB membrany jest wolniejszy niż mięśnie krtani i najwolniejszy w mięśniu przywodziciela pollicis, który jest często dołączony do standardowych urządzeń monitorujących drgania., Dlatego warunki intubacji na poziomie strun głosowych mogą być idealne przed porażeniem obwodowym.
Jednak innym kryterium, którego nie można spełnić, jest kryterium krótkiego czasu działania., Potencjalne ryzyko polega na tym, że jeśli drogi oddechowe nie są zabezpieczone, może wystąpić przedłużona wentylacja worka przez 45 minut ze wszystkimi związanymi nieodłącznymi negatywnymi następstwami, w tym niemożnością wentylacji. Tylko z tego powodu rokuronium nie zastąpiło wzorca kryterium, sukcynylocholiny, w jego zastosowaniu w RSI.
Mivacurium
podobnie jak rokuronium, jest to nowszy środek NMB. Jest to biskwaterny związek benzylizochinoliniowy strukturalnie podobny do atracurium., Ze względu na szybką hydrolizę przez cholinoesterazy osocza, czas działania (15-20 min) jest klasyfikowany jako krótki, tylko 2 razy dłuższy niż sukcynylocholina. Typowa dawka wynosi 0,15-3 mg / kg. Ze względu na ciągłe poszukiwania alternatyw dla sukcynylocholiny, zainteresowanie mivacurium rośnie. Dwie wady to to, że początek wynosi 2-2, 5 minuty, co jest opóźnione w porównaniu do sukcynylocholiny, i że znaczne uwalnianie histaminy występuje w szybkich bolusach dożylnych., Jednakże, stosując techniki takie jak gruntowanie i synergizm, początek może być następnie zmniejszona, ewentualnie czyniąc mivacurium bardziej odpowiednie dla RSI.
Molbegott i Baker wykazali, że po uprzednim podaniu dawki intubacyjnej mivacurium 0,2 mg/kg z dawką gruntującą 0,015 mg / kg uzyskany czas i warunki intubacji są klinicznie podobne do tych, które są wytwarzane przez sukcynylocholinę. Ponadto zwiększenie dawki skraca czas rozwoju maksymalnej blokady., W 1995 roku Cook i współpracownicy wykazali, że u dzieci zwiększenie dawki tworzy czas początku do zakończenia NMB podobny do czasu sukcynylocholiny. Podobnie jak rokuronium, mivacurium jest rozsądną alternatywą, gdy sukcynylocholina jest przeciwwskazana. Chociaż mivacurium jest atrakcyjne, nie pasuje do sukcynylocholiny w swojej prostocie, ultrakrótkim początku i krótkim czasie działania.
Pancuronium
Pancuronium jest aminosteroidem NMB., Ponieważ czas wystąpienia paraliżu wynosi do 3 minut, a czas działania wynosi 60 minut, rola tego leku jest głównie ograniczona do paraliżu pointubacyjnego. Typowa dawka wynosi 0,1 mg / kg, chociaż zwiększenie dawki ma skutki kumulacyjne. Pankuronium powoduje uwalnianie histaminy i posiada właściwości wagolityczne.
CIS-atrakur
CIS – atrakur jest pojedynczym izomerem cis-cis atrakuru, który jest enzymatycznie rozkładany przez hydrolizę w osoczu (eliminacja Hoffmana)., Izolując silny izomer cis-cis z atrakuru, który jest mieszaniną 10 stereoizomerów, początek działania tego środka zmniejsza się do 2-3 minut. Nie powoduje również uwalniania histaminy w stosowanych dawkach.
tylko rokuronium i cis-atracurium są klasyfikowane jako leki ciążowe kategorii B; wszystkie inne należą do ciąży kategorii C. rola cis-atracurium jest ograniczona do stosowania w ciąży, u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i u dzieci. Dawki dla dorosłych wynoszą 0,15-0,2 mg / kg mc., a dawka dla dzieci wynosi 0,1 mg / kg mc., Podobnie jak inne środki niedepolaryzujące, jego czas działania, do 75 minut, jest dłuższy niż sukcynylocholina, ograniczając jego stosowanie w sytuacjach awaryjnych.
odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej
Sugammadeks sodowy (Bridion) jest selektywnym lekiem zwiotczającym, który został zatwierdzony przez FDA w grudniu 2015 r.w celu odwrócenia blokady nerwowo-mięśniowej (NMB) wywołanej przez rokuronium lub wekuronium u dorosłych poddawanych zabiegom chirurgicznym. Sugammadeks działa poprzez tworzenie kompleksu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, rokuronium i wekuronium., Lek zmniejsza również ilość leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, które mogą wiązać się z nikotynowymi receptorami cholinergicznymi w połączeniach nerwowo-mięśniowych rokuronium i wekuronium są jedynymi steroidowymi lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, do których sugammadeks został dopuszczony. Dawki i czas podawania powinny być oparte na monitorowaniu odpowiedzi drgawkowych i stopnia samoistnego ustąpienia objawów. Zatwierdzenie opierało się na trzech badaniach fazy 3 (n=456)., Powrót do powrotu do zdrowia był szybszy w przypadku grup leczonych sugammadeksem w porównaniu z grupami porównawczymi stosującymi neostygminę, przy czym u większości pacjentów powrót do zdrowia nastąpił w ciągu 5 minut.