farmakologia Ogólna
Postępowanie z sodem i wodą przez nerki
aby zrozumieć działanie leków moczopędnych, należy najpierw sprawdzić, w jaki sposób nerki filtrują płyn i tworzą mocz. Poniższa dyskusja i towarzysząca jej ilustracja przedstawiają prosty przegląd sposobu postępowania z wodą i elektrolitami przez nerki. Aby uzyskać bardziej szczegółowe wyjaśnienie, szczególnie związane z ruchem jonów i płynów w komórkach kanalików nerkowych, czytelnik powinien skonsultować się z podręcznikiem fizjologii.,
jak krew przepływa przez nerki, przechodzi do naczyń włosowatych kłębuszkowych znajdujących się w kory (zewnętrzna Strefa nerki). Te kłębuszkowe naczynia włosowate są wysoce przepuszczalne dla wody i elektrolitów. Ciśnienie hydrostatyczne kapilarne kłębuszkowe napędza (filtruje) wodę i elektrolity do przestrzeni Bowmana i do proksymalnej kanalika konwolutującego (PCT). Około 20% osocza, które dostaje się do naczyń włosowatych kłębuszkowych, jest filtrowane (określane jako frakcja filtracyjna)., PCT, który leży w kory, jest miejscem transportu sodu, wody i wodorowęglanów z filtratu (moczu), przez ścianę kanalików i do śródstopia kory. Około 65-70% przefiltrowanego sodu jest usuwane z moczu znajdującego się w PCT (jest to określane jako reabsorpcja sodu). Ten sód jest wchłaniany izosmotycznie, co oznacza, że każdej cząsteczce sodu, która jest wchłaniana, towarzyszy cząsteczka wody., Gdy kanaliki zanurza się w rdzeniu lub środkowej strefie nerki, kanaliki stają się węższe i tworzą pętlę (pętlę Henle), która ponownie osadza korę jako grubą kończynę wstępującą (TAL), która podróżuje z powrotem do kłębuszków. Ponieważ śródstopie rdzenia jest bardzo hiperosmotyczne, a pętla Henle jest przepuszczalna dla wody, woda jest ponownie wchłaniana z pętli Henle do śródstopia rdzenia. Ta utrata wody koncentruje mocz w pętli Henle.,
TAL, który jest nieprzepuszczalny dla wody, posiada system kotysportowy, który reabsorbuje sód, potas i chlorek w stosunku 1:1:2. Około 25% ładunku sodu pierwotnego filtratu jest ponownie wchłaniane w TAL. Z TAL mocz przepływa do kanalików dystalnych (DCT), które są kolejnym miejscem transportu sodu (~5% przez kotysporter chlorku sodu) do śródstopia korowego (DCT jest również nieprzepuszczalny dla wody)., W końcu kanaliki nurkują z powrotem do rdzenia jako kanał zbierający, a następnie do miednicy nerkowej, gdzie łączą się z innymi kanałami zbierającymi, aby wyjść z nerki jako moczowodu. Dystalny segment DCT i górny kanał zbierający mają transporter, który reabsorbuje sód (około 1-2% przefiltrowanego ładunku) w zamian za potas i Jon wodorowy, które są wydalane z moczem. Ważne jest, aby zwrócić uwagę na dwie rzeczy dotyczące tego transportera., Po pierwsze, jego aktywność zależy od rurkowego stężenia sodu, tak że gdy sód jest wysoki, więcej sodu jest ponownie wchłaniane i więcej potasu i jonów wodorowych są wydalane. Po drugie, transporter ten jest regulowany przez aldosteron, który jest mineralokortykoidowym hormonem wydzielanym przez korę nadnerczy. Zwiększony aldosteron stymuluje wchłanianie powrotne sodu, co zwiększa również utratę potasu i jonów wodorowych do moczu. Wreszcie woda jest ponownie wchłaniana w zebranym kanale przez specjalne pory, które są regulowane przez hormon antydiuretyczny, który jest uwalniany przez tylny płat przysadki., ADH zwiększa przepuszczalność kanału zbierającego do wody, co prowadzi do zwiększonego wchłaniania wody, bardziej skoncentrowanego moczu i zmniejszonego odpływu moczu (antydiureza). Prawie cały pierwotnie przefiltrowany sód jest ponownie wchłaniany przez nerki, tak że mniej niż 1% pierwotnie przefiltrowanego sodu pozostaje w końcowym moczu.
mechanizmy leków moczopędnych
leki moczopędne zwiększają wydalanie moczu przez nerki (tj. promują diurezę). Osiąga się to poprzez zmianę sposobu postępowania z sodem przez nerki., Jeśli nerki wydalają więcej sodu, wydalanie wody również wzrośnie. Większość leków moczopędnych wytwarza diurezę poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu w różnych segmentach kanalików nerkowych. Czasami podaje się kombinację dwóch leków moczopędnych, ponieważ może to być znacznie skuteczniejsze niż każdy związek sam (efekt synergistyczny). Powodem tego jest to, że jeden segment nefronu może kompensować zmianę wchłaniania reabsorpcji sodu w innym segmencie nefronu; dlatego blokowanie wielu miejsc nefronu znacznie zwiększa skuteczność.,
leki moczopędne pętlowe hamują kotysporter sodowo-potasowo-chlorkowy w grubej kończynie wstępującej (patrz rysunek powyżej). Transporter ten zwykle wchłania około 25% ładunku sodu; dlatego hamowanie tej pompy może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia sodu w kanalikach dystalnych, zmniejszenia hipertoniczności otaczającego śródstopia i zmniejszenia wchłaniania wody w kanale zbierającym. To zmienione Postępowanie z sodem i wodą prowadzi zarówno do diurezy (zwiększonej utraty wody), jak i natriurezy (zwiększonej utraty sodu)., Działając na grubą kończynę wstępującą, która obsługuje znaczną część reabsorpcji sodu, diuretyki pętlowe są bardzo silnymi diuretykami. Leki te indukują również nerkową syntezę prostaglandyn, co przyczynia się do ich działania na nerki, w tym do zwiększenia przepływu krwi przez nerki i redystrybucji korowego przepływu krwi przez nerki.
tiazydowe leki moczopędne, które są najczęściej stosowanymi lekami moczopędnymi, hamują transporter chlorku sodu w kanalikach dystalnych., Ponieważ transporter ten zwykle wchłania tylko około 5% przefiltrowanego sodu, diuretyki te są mniej skuteczne niż diuretyki pętlowe w wytwarzaniu diurezy i natriurezy. Niemniej jednak są one wystarczająco silne, aby zaspokoić wiele potrzeb terapeutycznych wymagających moczopędnego. Ich mechanizm zależy od produkcji prostaglandyn nerkowych.,
ponieważ pętlowe i tiazydowe leki moczopędne zwiększają dostarczanie sodu do dystalnego segmentu kanalików dystalnych, Zwiększa to utratę potasu (potencjalnie powodując hipokaliemię), ponieważ zwiększenie stężenia sodu w kanalikach dystalnych stymuluje wrażliwą na aldosteron pompę sodową do zwiększenia wchłaniania zwrotnego sodu w zamian za potas i Jon wodorowy, które tracą się z moczem. Zwiększona utrata jonów wodorowych może prowadzić do zasadowicy metabolicznej., Część utraty jonu potasu i wodoru przez pętle i tiazydowe leki moczopędne wynika z aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która występuje z powodu zmniejszonej objętości krwi i ciśnienia tętniczego. Zwiększona aktywność aldosteronu stymuluje wchłanianie zwrotne sodu oraz zwiększa wydalanie potasu i jonów wodorowych do moczu.
istnieje trzecia klasa leków moczopędnych, które są określane jako leki moczopędne oszczędzające potas. W przeciwieństwie do diuretyków pętlowych i tiazydowych, niektóre z tych leków nie działają bezpośrednio na transport sodu., Niektóre leki z tej grupy antagonizują działanie aldosteronu (antagonistów receptora aldosteronu) w dystalnym segmencie kanalików dystalnych. Powoduje to, że więcej sodu (i wody) przechodzi do kanału zbierającego i jest wydalane z moczem. Nazywane są diuretykami oszczędzającymi K+, ponieważ nie powodują hipokaliemii, jak pętle i tiazydowe diuretyki. Powodem tego jest to, że hamując reabsorpcję sodu wrażliwą na aldosteron, mniej potasu i jonów wodorowych jest wymienianych na sód przez ten transporter, a zatem mniej potasu i wodoru jest tracone do moczu., Inne leki moczopędne oszczędzające potas bezpośrednio hamują kanały sodowe związane z pompą sodową wrażliwą na aldosteron i dlatego mają podobny wpływ na potas i Jon wodorowy jak antagoniści aldosteronu. Ich mechanizm zależy od produkcji prostaglandyn nerkowych. Ponieważ ta grupa leków moczopędnych ma stosunkowo słaby wpływ na ogólną równowagę sodu, są one często stosowane w połączeniu z tiazydowymi lub diuretykami pętlowymi, aby zapobiec hipokaliemii.,
inhibitory anhydrazy węglanowej hamują transport wodorowęglanów z proksymalnych zwiniętych kanalików do śródstopia, co prowadzi do mniejszej absorpcji powrotnej sodu w tym miejscu, a tym samym większej utraty sodu, wodorowęglanów i wody w moczu. Są to najsłabsze leki moczopędne i rzadko stosowane w chorobach układu krążenia. Ich głównym zastosowaniem jest w leczeniu jaskry.