Streszczenie
dysfunkcja prawej komory (RV) jest główną przyczyną zgonu w nadciśnieniu płucnym (PAH). Nasze zrozumienie patofizjologii dysfunkcji RV jest ograniczone, ale poprawia się. Metody lepszego diagnozowania dysfunkcji RV wcześniej i zabiegi specjalnie zaprojektowane w celu zminimalizowania lub odwrócenia procesu przebudowy mogą poprawić wyniki., Przeglądamy aktualne zrozumienie dysfunkcji RV w przewlekłym przeciążeniu ciśnieniowym i wprowadzamy kilka nowych spostrzeżeń na podstawie ostatnich badań w patofizjologii, diagnostyce i leczeniu.
1. Wprowadzenie
dysfunkcja prawej komory (RV) może wystąpić w wielu scenariuszach klinicznych, w tym przeciążenie ciśnienia, kardiomiopatie, choroby niedokrwiennej, wrodzonej lub zastawkowej serca, arytmii i sepsy. Przeciążenie ciśnienia może wystąpić w ostrym lub przewlekłym otoczeniu., Diagnoza jest dokonywana na podstawie kompilacji danych z wywiadu i badania fizykalnego, elektrokardiogramu, RTG klatki piersiowej, echokardiogramu i hemodynamiki inwazyjnej. Awaria RV jest kojarzona niemal powszechnie ze złym rokowaniem. Wczesne rozpoznanie jest niezbędne do poprawy wyników. Chociaż przeciążenie ciśnienia może wystąpić ze zwężeniem zastawki płucnej, najczęstszą przyczyną przeciążenia ciśnienia jest tętnicze nadciśnienie płucne (PAH)., Ostatnie postępy, zwłaszcza w zarządzaniu PAH, podkreśliły znaczenie funkcji RV i pobudziły ponowne zainteresowanie lepszym zrozumieniem jej przystosowania do przeciążenia ciśnieniowego. Jest to szczególnie widoczne w ciągu ostatniego roku, w którym funkcja RV został oceniony kilka razy, podobnie jak echokardiograficzne metody obrazowania RV, funkcja RV w chirurgii serca i klatki piersiowej, mechanizmy leżące u podstaw niewydolności RV w PH, i leczenie ostrej prawej niewydolności serca .
2., Przewlekłe przeciążenie ciśnienia RV
PAH jest definiowane jako średnie ciśnienie tętnicze w tętnicy płucnej > 25 mm Hg przy ciśnieniu kapilarnym w płucach, ciśnieniu w lewym przedsionku lub ciśnieniu rozkurczowym w lewej komorze ≤15 mm Hg . Historycznie wyniki długoterminowe były dość słabe ze względu na stopniowo rosnące nadciśnienie prowadzące do ciężkiej niewydolności RV. Jednak wyniki kliniczne znacznie się poprawiły po niedawnym pojawieniu się kilku specyficznych dla płuc leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak prostanoidy, antagoniści receptora endoteliny i inhibitory fosfodiesterazy 5A (PDE5A)., Mediana przeżycia pacjentów z TNP bez leczenia wynosi 2,8 roku, przy czym współczynnik przeżycia 1 -, 3 – i 5-letniego wynosi odpowiednio 68%, 48% i 34%. W przypadku ciągłego leczenia prostanoidem przeżywalność poprawiła się odpowiednio o 87-88%, 63-71% i 56%. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku bozentanu antagonisty receptora endoteliny podawanego doustnie (82-96% przeżycia po 1 roku; 67-89% przeżycia po 2 latach). Funkcja RV jest krytycznym wyznacznikiem wyników pacjentów w PAH i została ostatnio uznana za ważną drogę do dalszych badań ., Awaria RV jest wynikiem końcowym PAH i przyczyną co najmniej 70% wszystkich zgonów w PAH . Niestety, określenie, którzy pacjenci będą rozwijać się do niepowodzenia RV i w jakim czasie w trakcie choroby było trudne.
3. Patofizjologia adaptacji RV do przewlekłego przeciążenia ciśnieniowego
jedną z kluczowych cech adaptacji RV do przewlekłego przeciążenia ciśnieniowego jest przerost. Ogólnie uważa się, że jest to spowodowane zwiększonym naprężeniem ściany spowodowanym zwiększonym ciśnieniem (prawo Laplace ' a). Wielkość miocytów wzrasta poprzez syntezę dodatkowych sarkomerów ., Zewnątrzkomórkowa matryca wzrasta, jak również, z wynikiem zwiększonego zwłóknienia. W pewnym momencie adaptacja jest niewystarczająca w obliczu przeciążenia ciśnieniowego, co powoduje rozszerzenie, obniżenie funkcji skurczowej i rozkurczowej oraz awarię frank RV. Niestety, ta sekwencja zdarzeń nie jest dobrze zrozumiana w RV. Występuje zmniejszenie łańcucha ciężkiego α-podtypu miozyny w stosunku do podtypu β, co ma wpływ na zmniejszenie czynności skurczowej . Ekspresja aktyny jest również zmieniona w PAH, podobnie jak Kompleks troponiny ., Przeciążenie ciśnieniowe powoduje zmiany gęstości receptorów β-adrenergicznych i angiotensyny typu 1. Podobnie jak w przypadku niepowodzenia LV, niepowodzenie RV jest związane z zwiększeniem regulacji układu renina-angiotensyna. Niedokrwienie RV zostało również udokumentowane w PAH, co wskazuje, że niedopasowanie podaży tlenu do popytu jest prawdopodobnie związane z rozwojem przerostu RV i niepowodzeniem, które może być spowodowane zmniejszoną rekrutacją mikrokrążenia lub zmniejszoną zdolnością rozszerzającą naczynia krwionośne . Wzrost apoptozy miocytów w przeciążonym ciśnieniem RV również prawdopodobnie przyczynia się do postępującej dysfunkcji RV ., Mitochondrialna syntaza tlenku azotu (mtNOS) ulega podwyższeniu w przerostowym mięśniu sercowym RV I ulega częściowemu odwróceniu w wyniku leczenia inhibitorem pde5a, syldenafilem . Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi wzrost ekspresji PDE5, potencjału błony mitochondrialnej i wychwytu glukozy w tkance RV u pacjentów z PAH i mogą stanowić nowy cel interwencji terapeutycznej specyficznej dla RV .
u pacjentów z PAH obserwowano regionalną niejednorodność przebudowy i dysfunkcji RV ., Przerost jest największy w przewodzie odpływowym RV, a gorszy u pacjentów z niewyrównaną czynnością RV (ryc. 1). Regionalne zgrubienie ścian, jako miara funkcji regionalnej, jest znacznie zmniejszone w przewodzie odpływowym (infundibulum) pacjentów niezależnie od stanu czynnościowego RV, z odpowiadającym zwiększonym obciążeniem ścian w tym regionie., Wstępne doniesienia z naszej grupy sugerują, że zmiany w regionalnej strukturze i funkcji RV, szczególnie w przewodzie odpływowym, poprzedzają jawną dekompensację hemodynamiczną RV, w której pacjenci z mniej ciężką niewydolnością RV mają selektywny przerost przewodu odpływowego, podczas gdy pacjenci z ciężką niewydolnością RV mają uogólniony przerost RV., Te wyniki muszą potwierdzać prospektywnie w pacjentach kohorty, w których progresja choroba może podążać w czasie i traktowanie, ale ten asymetryczny przerostowy odpowiedź jest zgodny z wcześniejszym badaniem który odkrywał większego fibre skrócenie w odpływu przewodzie porównywać z RV sinus region i sekwencyjny czas skurcz w oba regiony ., Przerost i dysfunkcja w przewodzie odpływowym może być wczesnym objawem zbliżającej się awarii RV i sugeruje, że lepsze zrozumienie przebudowy RV na poziomie regionalnym może znacznie zwiększyć naszą wiedzę na temat odpowiedzi RV na chorobę.
(a)
(b)
(a)
(b)
4., Identyfikacja RV dysfunkcji
Identyfikacja RV dysfunkcji w mniej ciężkich stadiach, które pozwoliłyby na wcześniejszą interwencję i potencjalnie lepsze wyniki długoterminowe, została ograniczona w dużej mierze ze względu na złożoną RV trójwymiarowej geometrii, która przeczy założeniu prostej elipsoidy, złożone interakcje LV / przegrody, i brak akceptowanych podejść do oceny regionalnej i na poziomie narządów funkcji RV. Obecne markery niepowodzenia RV, które były związane ze słabymi wynikami, rozpoznają tylko chorobę schyłkową. Istnieje kilka ostatnich podejść do lepszej identyfikacji RV dysfunkcji.,
przyjęty klinicznie złoty standard identyfikacji dysfunkcji RV i zrozumienia fizjologii w stanie przeciążonym ciśnieniem pozostaje inwazyjną hemodynamiką . Ciśnienie w prawym przedsionku, pojemność minutowa serca i średnie ciśnienie tętnicze płucne były prognostyczne dla wyników TNP . Pomiar hemodynamiki z wysiłkiem fizycznym może dodatkowo zidentyfikować PAH nie widoczne w spoczynku, odróżnić od zaburzeń rozkurczowych LV i pomóc w rokowaniu (brak zwiększenia pojemności minutowej serca z wysiłkiem fizycznym) ., Pętle ciśnienia i objętości funkcji RV w przewlekłym PAH mogą dostarczyć dodatkowych informacji poza standardową hemodynamiką. Na przykład wykazano, że prostacyklina poprawia sprzężenie Komorowo-naczyniowe (stosunek kurczliwości zdefiniowany przez relację ciśnienie skurczowe koniec-objętość, EES, do obciążenia wtórnego zdefiniowanego przez elastancję tętnic płucnych, która sama w sobie jest stosunkiem ciśnienia skurczowego koniec-objętość udaru; ryc. 2) ., Metodologia ta została zastosowana w celu wykazania zwiększonej kurczliwości (zależność ciśnienie końcowe-skurczowe-objętość, Ees) pomimo mniejszej pojemności wyjściowej serca i oddzielenia Komorowo-naczyniowego (niższy stosunek EES do elastancji tętnic płucnych, Ea) w PAH . Miary hemodynamiki, które uwzględniają pulsacyjność przepływu krwi w płucach, dają możliwość lepszego zrozumienia obciążenia hydraulicznego, które napotyka RV. Zwiększona sztywność naczyń powoduje zwiększone odbicia fali płynu i zwiększone obciążenie pompy RV., Podczas gdy płucny opór naczyniowy (gradient transpulmonary podzielony przez wyjście sercowe) jest klinicznym standardowym pomiarem obciążenia naczyniowego płuc, dostarcza to tylko informacji na temat obciążenia statycznego. Jednak 1/3 – 1/2 obciążenia płucnego (moc hydrauliczna) wynika z pulsacyjnej natury przepływu krwi . Obciążenie w układzie przepływu pulsacyjnego lepiej charakteryzuje się impedancją wejściową. Jedno z ostatnich badań impedancji wejściowej naczyń płucnych u 49 pacjentów pediatrycznych z PAH przewidywało, że wynik kliniczny jest o rok lepszy niż płucny opór naczyniowy ., Such measures of pulsatile load and ventricular-vascular coupling may help explain when and how the RV fails , leading to improved diagnosis and more individualized treatment .
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Example of ventricular-vascular coupling analysis., Części skurczowe krzywych ciśnienia i objętości RV pokazujące końcową elastancję skurczową (Ees) i elastancję tętniczą (EA). Sprzężenie Komorowo-naczyniowe (EES/EA) poprawia się dzięki prostacyklinie ze względu na zmniejszenie elastancji tętniczej (Ea) u psa z ostrą niewydolnością RV wywołaną przejściowym zwężeniem tętnicy płucnej. a) przed wlewem prostacykliny. b) po wlewie prostacykliny. C) skuteczność sprzężenia Komorowo-naczyniowego (EES/EA) na początku badania, podczas zwężenia tętnicy płucnej (Constr.,), po uwolnieniu tętnicy płucnej oraz podczas infuzji prostacykliny w 2 dawkach (𝑛=7; wartości to średnia + błąd standardowy). # 𝑃<0.05 w porównaniu z poziomem wyjściowym; §𝑃<0.05 w porównaniu z wydaniem, zaadaptowanym z .
echokardiografia jest standardową metodą kliniczną oceny RV w PAH. Jego główną zaletą jest nieinwazyjny charakter umożliwiający sekwencyjne badania w czasie i dobrą wizualizację głównych struktur i funkcji RV w dynamiczny sposób., Chociaż echokardiograficzna ocena ciśnienia w tętnicy płucnej może być dokonana z rzutu zastawki trójdzielnej, decyzje dotyczące leczenia oparte na hemodynamice PAH muszą być potwierdzone inwazyjnie. Dodatkowo bardzo przydatna jest możliwość oszacowania ciśnienia w tętnicy płucnej z rzutu trójdzielnego, chociaż w przypadku decyzji dotyczących leczenia w hemodynamice PAH należy potwierdzić inwazyjnie., Zmiana powierzchni ułamkowej (FAC), jako substytut frakcji wyrzutowej, jest obliczana poprzez analizę różnicy w przekroju pola RV w skurczu i rozkurczu i ma wartość prognostyczną w małych badaniach, podobnie jak powiększenie RV, zarzucanie trójdzielne, wysięk osierdziowy i wskaźnik Tei (wydajność mięśnia sercowego). Nowsze techniki obejmują tissue doppler imaging (TDI) i śledzenie plamek. Szczytowe napięcie skurczowe ściany wolnej od RV przez TDI jest zmniejszone u pacjentów z PH, a miara ta koreluje z gradientem transpulmonarnym, płucnym oporem naczyniowym i indeksem serca ., Stwierdzono, że szczytowe napięcie skurczowe ściany wolnej od RV zmniejsza się wraz z PH i zmniejsza się dalej wraz z dekompensacją RV . TDI RV wykazał również dobrą korelację z otrzymywaną frakcją wyrzutową RV otrzymywaną przez Kardiologiczny rezonans magnetyczny (CMR). Śledzenie plamek zostało również wykorzystane do ilościowego określenia szczepu mięśnia sercowego RV i może być cenną metodą wykrywania choroby przedklinicznej, ponieważ wykrywa drobne zmiany, które nie są łatwo kwantyfikowane przez TDI., Na przykład, wzorce naprężenia mięśnia sercowego RV śledzenia plamek zidentyfikowały nieprawidłowe skurcze RV u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z prawidłowym ciśnieniem płucnym, nawet gdy inne markery, takie jak trójdzielna płaszczyzna pierścieniowa skurczowa, nie zmieniły się od normalnego . Wiarygodna metoda identyfikacji przedklinicznej dysfunkcji RV byłaby ważnym postępem w obrazowaniu RV. Echokardiografia trójwymiarowa została zatwierdzona jako metoda oceny objętości RV i została wykorzystana do oceny funkcji RV ., Ograniczenia echokardiografii obejmują ograniczone okna akustyczne do obrazowania złożonej trójwymiarowej struktury RV.
CMR jest przydatny do oceny anatomicznej RV, a ostatnio także oceny funkcjonalnej. Niedawno opublikowano dwie ostatnie recenzje CMR w PAH . Wskaźnik objętości, masy i udaru mózgu (RV volume, mass, and stroke index) mierzy na podstawie CMR przewidywane 1-letnie przeżycie u 64 pacjentów z PAH ., Miary sztywności PA przez CMR (pulsability, compliance, capacitance, distensibility, elastic modulus, and the pressure-independent stiffness index) zostały zgłoszone jako czułe miary wczesnego PAH . Obrazowanie przepływu krwi metodą CMR zostało wykorzystane do wykrywania wirów przepływu krwi w głównej tętnicy płucnej pacjentów z PAH . Jednak wiele, jeśli nie Większość, miar funkcji RV przez CMR nie są jeszcze znormalizowane.,
tomografia komputerowa (CT) może być również przydatna do oceny struktury i funkcji RV ze względu na wysoką rozdzielczość przestrzenną, dostępność i szybkie czasy skanowania, choć jest ograniczona przez promieniowanie i ekspozycję na kontrast . CT został wykorzystany do identyfikacji regionalnie niejednorodnej przebudowy RV i dysfunkcji w nadciśnieniu płucnym . Jest to zgodne z wynikami badań CMR i echokardiografii, które wykazały większe skrócenie włókien w przewodzie odpływowym w porównaniu z regionem Zatoki RV .
5., Leczenie zaburzeń RV wywołanych przeciążeniem ciśnieniowym
dane z badań klinicznych są nadal dość ograniczone w zakresie wpływu leczenia specyficznego dla PAH na funkcję RV, podobnie jak dane dotyczące każdego specyficznego leczenia zaburzeń RV. Po 1 roku leczenia antagonistą kanału wapniowego w dużych dawkach obserwowano regresję przerostu RV . Leczenie prostacykliną wiąże się ze skromną odwrotną przebudową RV, w szczególności odwracając niektóre dylatacje i sferyczność, a także poprawiając objętość udaru RV ., W małym badaniu retrospektywnym, bozentan antagonisty receptora endoteliny powodował poprawę hemodynamiki inwazyjnej, stanu czynnościowego i tendencję do poprawy objętości udaru RV, ale bez znaczącej zmiany objętości RV lub frakcji wyrzutowej . Inhibitor pde5a sildenafil zwiększa kurczliwość RV w izolowanych preparatach serca szczurów i poszczególnych kardiomiocytach . W co najmniej jednym trwającym wieloośrodkowym badaniu leczenia PAH (z bozentanem) oceniana jest obecnie odpowiedź RV na leczenie seryjnym rezonansem magnetycznym serca, a wyniki, miejmy nadzieję, zostaną zgłoszone w ciągu następnego roku .,
Ekstrakt roślinny poprawił funkcję RV w szczurzym modelu PAH z poważną awarią RV . Zmodyfikowany tkankowo szkielet mioblastu poprawił funkcję rozkurczową RV, zminimalizował zwłóknienie i zwiększył gęstość naczyń włosowatych w szczurzym modelu PAH . Stwierdzono sugerowaną rolę stymulacji RV jako terapii resynchronizacji serca w PAH, ponieważ zaobserwowano korelację skurczu dyssynchronicznego RV z nasileniem choroby .
6., Wnioski
chociaż nasza wiedza na temat dysfunkcji RV w przewlekłym przeciążeniu ciśnieniowym postępuje, nadal wiele trzeba zrozumieć. Szczególną uwagę należy zwrócić na wpływ TNP na interakcje Komorowo-naczyniowe oraz na to, w jaki sposób patofizjologiczne zniekształcenia prowadzą do dysfunkcji narządu. Regionalne oceny RV mogą zapewnić możliwość lepszego zrozumienia mechanizmów dysfunkcji RV i wcześniejszej diagnozy, ponieważ niehomogeniczna adaptacja RV wydaje się być wczesnym markerem zbliżającej się awarii RV w PAH., Co ważne, nowatorskie terapie specjalnie poprawiające przebudowę RV i dysfunkcję w przewlekłym przeciążeniu ciśnieniowym są bardzo potrzebne.
dr M. A. Simon informuje o pobieraniu opłat za konsultacje lub zasiadaniu w płatnych radach doradczych Gilead oraz o pobieraniu opłat za wykłady od United Therapeutics i Gilead. Dr. M. R. Pinsky nie ma konfliktu interesów.
Za ich treść odpowiedzialni są wyłącznie autorzy i niekoniecznie reprezentują oficjalne stanowisko NCRR lub NIH., Informacje na temat NCRR dostępne są pod adresem http://www.ncrr.nih.gov/. Informacje na Temat Re-engineering the Clinical Research Enterprise można uzyskać pod adresem http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp.