Doxepin is a tricyclic antidepressant (TCA). It acts as a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) (a reuptake inhibitor of serotonin and norepinephrine), with additional antiadrenergic, antihistamine, antiserotonergic, and anticholinergic activities.,
Farmakodynamikaedytuj
doksepina jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny lub inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) i wykazuje dodatkowe działanie przeciwadrenergiczne, przeciwhistaminowe, antyserotonergiczne i antycholinergiczne. Jest antagonistą histaminowych receptorów H1 i H2, serotoninowych receptorów 5-HT2A i 5-HT2C, receptorów α1-adrenergicznych i muskarynowych receptorów acetylocholiny (M1-M5)., Podobnie jak inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, doksepina jest często przepisywana jako skuteczna alternatywa dla leków SSRI. Doksepina jest również silnym blokerem kanałów sodowych z bramką napięciową i uważa się, że działanie to jest zaangażowane zarówno w jej śmiertelność w przedawkowaniu, jak i w skuteczność działania przeciwbólowego (w tym w leczeniu bólu neuropatycznego i znieczuleniu miejscowym)., Potencje doksepiny pod względem antagonizmu receptora są następujące:
- niezwykle silny: receptor histaminowy H1
- silny: receptor α1-adrenergiczny, 5-HT2A i muskarynowe receptory acetylocholiny
- umiarkowany: receptory 5-HT2C i 5-HT1A
- słaby: receptory α2-adrenergiczne i D2
na podstawie wartości IC50 dla hamowanie wychwytu zwrotnego monoaminy, doksepina jest stosunkowo selektywna do hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny, ze znacznie słabszym wpływem na transporter serotoniny., Chociaż istnieje znaczący efekt, który ma miejsce w jednym ze specyficznych miejsc wiązania serotoninergicznego, podtypu receptora serotoninowego 5-HT2A. Wpływ na wychwyt zwrotny dopaminy jest znikomy.
główny metabolit doksepiny, nordoxepina (demetylodoksepina), jest farmakologicznie aktywny podobnie, ale w porównaniu z doksepiną, jest znacznie bardziej selektywny jako inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny., Ogólnie rzecz biorąc, demetylowane warianty trzeciorzędowych Amin TCAs, takie jak nordexepin, są znacznie silniejszymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny, mniej silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i mniej silnymi w działaniu antyadrenergicznym, przeciwhistaminowym i antycholinergicznym.
dawki doksepiny przeciwdepresyjne są definiowane jako 25 do 300 mg/dobę, chociaż zazwyczaj są powyżej 75 mg / dobę., Dawki przeciwhistaminowe, w tym do zastosowań dermatologicznych oraz jako środek uspokajający/nasenny w przypadku bezsenności, uważa się za 3 do 25 mg, chociaż w leczeniu bezsenności stosowano wyższe dawki od 25 do 50 mg, a w niektórych przypadkach nawet do 150 mg. W małych dawkach, poniżej 25 mg, doksepina jest czystym przeciwhistaminą i ma bardziej uspokajające działanie. W dawkach przeciwdepresyjnych powyżej 75 mg doksepina jest bardziej stymulująca z działaniem antyadrenergicznym, antyserotonergicznym i antycholinergicznym, a te działania przyczyniają się do jej skutków ubocznych.,
doksepina jest mieszaniną stereoizomerów (E) i (Z) o przybliżonym stosunku 85:15. Kiedy doxepina została opracowana, nie podjęto żadnych wysiłków, aby rozdzielić lub zrównoważyć mieszaninę po jej syntezie, w wyniku czego stosunek asymetryczny. (Z)-doksepina jest bardziej aktywna jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny niż (E)-doksepina. Selektywność doksepiny w hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny nad wychwytem zwrotnym serotoniny wynika prawdopodobnie z 85% obecności (e) – doksepiny w mieszaninie., Większość innych TCAS trzeciorzędowych Amin, takich jak amitryptylina i imipramina, nie wykazuje izomeryzmu E-Z lub takiej asymetrii mieszaniny i są stosunkowo bardziej zrównoważonymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.
jako lek hipnotyzujący
doksepina jest silnie działającym lekiem przeciwhistaminowym, co jest jego najsilniejszą aktywnością. W rzeczywistości mówi się, że doksepina jest najbardziej lub jednym z najsilniejszych dostępnych antagonistów receptora H1, a w jednym z badań stwierdzono in vitro Ki 0,17 nM., Jest najsilniejszym i najbardziej selektywnym antagonistą receptora H1 TCA (chociaż tetracykliczny lek przeciwdepresyjny (Teca) mirtazapina jest nieco silniejszy), a inne leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, na przykład difenhydramina dostępna bez recepty (Ki = 16 nM) i doksyloamina (Ki = 42 nM) wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do tego receptora w porównaniu z innymi lekami. Powinowactwo doksepiny do receptora H1 jest znacznie większe niż jego powinowactwo do innych miejsc, a do działania przeciwdepresyjnego potrzebne są od 10 do 100 razy większe dawki., Zgodnie z tym, chociaż jest często opisywany jako „brudny lek” ze względu na jego wysoce rozwiązły profil wiązania, doksepina działa jako wysoce selektywny antagonista receptora H1 w bardzo małych dawkach (mniej niż 10 mg; zazwyczaj 3 do 6 mg). W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, w tych dawkach nie ma on istotnego klinicznie działania antycholinergicznego, takiego jak suchość w jamie ustnej lub zaburzenia funkcji poznawczych/pamięci, i podobnie nie ma wpływu na inne receptory, takie jak receptory adrenergiczne i serotoninowe.,
antagonizm receptora H1 doksepiny odpowiada za jej działanie hipnotyczne i skuteczność w leczeniu bezsenności w małych dawkach. Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doksepiny i bezpieczeństwo jej stosowania w tych dawkach była podobna jak w przypadku placebo w badaniach klinicznych; najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy i senność/sedacja, w obu przypadkach częstość występowania wynosiła mniej niż 5%. Nie obserwowano innych działań niepożądanych, czasami związanych z lekami przeciwhistaminowymi, w tym sedacji w ciągu dnia, zwiększonego apetytu i zwiększenia masy ciała., Dowody kliniczne antagonistów receptora H1 i TCA w leczeniu bezsenności wykazują mieszaną skuteczność i są ograniczone w swojej jakości ze względu na słabości, takie jak małe rozmiary próbek i słabą uogólnialność. Jednak doksepina jest wyjątkiem wyjątkowym i godnym uwagi; została dobrze zbadana w leczeniu bezsenności i wykazuje spójne korzyści z doskonałą tolerancją i bezpieczeństwem. Oprócz difenhydraminy i doksylaminy, które mają historyczne zatwierdzenie jako leki nasenne, doksepina jest jedynym antagonistą receptora H1, który jest specjalnie zatwierdzony do leczenia bezsenności w Stanach Zjednoczonych.,
efekty stosowania doksepiny w bardzo niskich dawkach w leczeniu bezsenności wahają się od małych do średnich. Należą do nich subiektywne i obiektywne miary utrzymania snu, czasu snu i wydajności snu. I odwrotnie, doksepina w bardzo niskich dawkach wykazuje stosunkowo słaby wpływ na inicjację snu i nie różni się znacząco od placebo w tym działaniu. Jest to w przeciwieństwie do benzodiazepin i leków nasennych nonbenzodiazepin( z-drug), które są dodatkowo skuteczne w poprawie latencji początku snu., Jednak jest to również w przeciwieństwie do większych dawek doksepiny (50 do 300 mg / dobę), które okazały się znacznie zmniejszać opóźnienie do początku snu. W badaniach klinicznych obserwowano dodatni stosunek dawki do odpowiedzi na sen w przypadku dawek doksepiny od 1 do 6 mg, podczas gdy częstość występowania działań niepożądanych pozostała stała w tym zakresie dawek zarówno u młodych, jak i starszych osób dorosłych. Jednak częstość występowania działań niepożądanych wydawała się zwiększać wraz z dłuższym czasem leczenia., Stwierdzono, że dawka doksepiny wynosząca 1 mg/dobę znacznie poprawiała większość ocenianych pomiarów snu, ale w przeciwieństwie do dawek 3 i 6 mg / dobę, nie była w stanie poprawić czasu czuwania podczas snu. To, wraz z większymi rozmiarami efektów przy większych dawkach, było prawdopodobnie podstawą do zatwierdzenia dawki doksepiny w dawce 3 i 6 mg na bezsenność, a nie dawki 1 mg.
w bardzo małych dawkach doksepina nie wykazuje efektów odstawienia lub odstawienia ani bezsenności z odbicia. Trwałą skuteczność bez widocznej tolerancji wykazano w badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni., Wydaje się, że jest to w przeciwieństwie do leków przeciwhistaminowych dostępnych bez recepty, takich jak difenhydramina i doksylamina oraz wszystkich innych leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, które są związane z szybkim rozwojem tolerancji i uzależnienia (do 3 lub 4 dnia ciągłego dawkowania) i utratą skuteczności hipnotycznej. Z tego powodu, w przeciwieństwie do doksepiny, nie są one zalecane w przewlekłym leczeniu bezsenności i są zalecane tylko do krótkotrwałego leczenia(tj., Nie jest do końca jasne, dlaczego doksepina i leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji różnią się pod tym względem, ale sugerowano, że może to mieć związek z brakiem selektywności dla receptora H1 tego ostatniego lub może mieć związek ze stosowaniem optymalnych dawek. W przeciwieństwie do doksepiny w bardzo niskich dawkach, większość leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji ma również wyraźną aktywność antycholinergiczną, a także związane z nią działania niepożądane, takie jak suchość w jamie ustnej, zaparcia, zatrzymanie moczu i splątanie., Jest to szczególnie prawdziwe u osób starszych, a leki przeciwhistaminowe o równoczesnym działaniu antycholinergicznym nie są zalecane u osób dorosłych w wieku powyżej 65 lat. Działanie antycholinergiczne może w szczególności zakłócać działanie blokowania receptora H1 pobudzające sen.uważa się, że antagonizm receptorów H1, 5-HT2A, 5-HT2C i α1-adrenergicznych ma działanie nasenne i jest odpowiedzialny za działanie uspokajające TCA, w tym doksepiny., Chociaż doksepina jest selektywna wobec receptora H1 w dawkach mniejszych niż 25 mg, blokada receptorów serotoninowych i adrenergicznych może również brać udział w działaniu nasennym doksepiny w większych dawkach. Jednak w przeciwieństwie do bardzo małych dawek doksepiny, bezsenność z odbicia i sedacja w ciągu dnia są znacznie częstsze niż placebo w umiarkowanych dawkach (25 do 50 mg/dobę) leku. Ponadto jedno z badań wykazało, że chociaż takie dawki doksepiny początkowo poprawiały środki snu, większość korzyści została utracona w przypadku leczenia przewlekłego (o 4 tygodnie)., Ze względu na ograniczone dane konieczne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań nad potencjalną tolerancją i skutkami odstawienia umiarkowanych dawek doksepiny. Po podaniu tych dawek doksepiny często obserwowano suchość błony śluzowej jamy ustnej, działanie antycholinergiczne (71%) i inne działania niepożądane, takie jak ból głowy (25%), zwiększenie apetytu (21%) i zawroty głowy (21%), chociaż te działania niepożądane nie występowały istotnie częściej niż w przypadku placebo w omawianym badaniu., W każdym razie, razem wzięte, wyższe dawki doksepiny niż bardzo niskie dawki są związane ze zwiększonym tempem działań niepożądanych, a także pozorną utratą skuteczności hipnotycznej przy przewlekłym leczeniu.
stwierdzono, że doksepina w dawce 25 mg / dobę przez 3 tygodnie zmniejsza stężenie kortyzolu o 16% u dorosłych z przewlekłą bezsennością i zwiększa produkcję melatoniny o 26% u zdrowych ochotników., U osób z dysregulacją neuroendokrynną w postaci nocnego niedoboru melatoniny, prawdopodobnie z powodu przewlekłej bezsenności, stwierdzono, że doksepina w bardzo niskich dawkach przywraca poziom melatoniny do wartości prawie prawidłowych po 3 tygodniach leczenia. Wyniki te sugerują, że normalizacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i dobowy cykl snu–czuwania mogą być zaangażowane w korzystny wpływ doksepiny na sen i bezsenność.,
hamowanie CYP2D6EDYTUJ
doksepina została zidentyfikowana jako inhibitor CYP2D6 in vivo w badaniu z udziałem pacjentów leczonych w dawce 75 do 250 mg / dobę z powodu depresji. Podczas gdy doksepina znacząco zmieniła stosunek metaboliczny sparteiny i jej metabolitów, nie przekształciła żadnego z pacjentów w inny fenotyp metabolizmu (np. rozległy do pośredniego lub słabego). Niemniej jednak, hamowanie CYP2D6 przez doksepinę może mieć znaczenie kliniczne.,
Farmakokinetykaedit
Wchłanianieedit
doksepina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, ale od 55 do 87% ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, co skutkuje średnią biodostępnością po podaniu doustnym wynoszącą około 29%. Po podaniu pojedynczej bardzo małej dawki 6 mg maksymalne stężenie doksepiny w osoczu wynosi 0,854 ng/mL (3,06 nmol/L) po 3 godzinach bez posiłku i 0,951 ng/mL (3,40 nmol/L) po 6 godzinach z posiłkiem. Stężenia doksepiny w osoczu w dawkach przeciwdepresyjnych są znacznie większe i wynoszą od 50 do 250 ng/mL (180 do 900 nmol/L)., Poziom powierzchni pod krzywą leku zwiększa się znacznie, gdy jest przyjmowany z jedzeniem.
Dystrybucja
doksepina jest szeroko rozpowszechniona w całym organizmie i w około 80% wiąże się z białkami osocza, szczególnie z albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną.
Metabolizmedytuj
doksepina jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę poprzez utlenianie i N-demetylację. Jego metabolizm jest wysoce stereoselektywny., Z badań in vitro wynika, że głównymi enzymami biorącymi udział w metabolizmie doksepiny są enzymy CYP2D6 i CYP2C19 cytochromu P450, w mniejszym stopniu także CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Główny aktywny metabolit doksepiny, nordoxepina, jest tworzony głównie przez CYP2C19 (>50% udziału), podczas gdy CYP1A2 i CYP2C9 są zaangażowane w mniejszym stopniu, a CYP2D6 i CYP3A4 nie są zaangażowane. Zarówno doksepina, jak i nordoxepina są hydroksylowane głównie przez CYP2D6, a zarówno doksepina, jak i nordoxepina są również przekształcane w koniugaty glukuronidu., Okres półtrwania doksepiny w fazie eliminacji wynosi około 15-18 godzin, podczas gdy nordoxepiny wynosi około 28-31 godzin. Do 10% osób rasy kaukaskiej wykazuje znaczne zmniejszenie metabolizmu doksepiny, co może powodować do 8-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do normalnego.
Nordoxepina jest mieszaniną stereoizomerów (E) i (Z) podobnie jak doksepina., Podczas gdy doksepina farmaceutyczna jest dostarczana w mieszaninie stereoizomerów (E)- i (Z)-w PROPORCJI 85:15, a stężenia doksepiny w osoczu pozostają mniej więcej takie same jak w przypadku leczenia, stężenia stereoizomerów (E)- i (Z)-nordoksepiny w osoczu, ze względu na stereoselektywny metabolizm doksepiny przez enzymy cytochromu P450, wynoszą około 1:1.
Eliminacjaedytuj
doksepina jest wydalana głównie z moczem i głównie w postaci koniugatów glukuronidu, przy czym mniej niż 3% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej jako doksepina lub nordoxepina.,
Farmakogenetykaedytuj
ponieważ doksepina jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C19, zmiany genetyczne w genach kodujących te enzymy mogą wpływać na jej metabolizm, prowadząc do zmian stężenia leku w organizmie. Zwiększone stężenia doksepiny mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym działań antycholinergicznych i niepożądanych ze strony układu nerwowego, podczas gdy zmniejszone stężenia mogą zmniejszać skuteczność leku.,
osoby mogą być klasyfikowane do różnych typów metabolizerów cytochromu P450 w zależności od tego, jakie zmiany genetyczne przenoszą. Te typy metabolizera obejmują słabe, pośrednie, rozległe i ultrarapid metabolizers. Większość ludzi jest ekstensywnym metabolizmem i ma „normalny” metabolizm doksepiny. Słabe i pośrednie metabolizers mają zmniejszoną metabolizm leku w porównaniu do ekstensywnego metabolizers; pacjenci z tych typów metabolizerowych mogą mieć zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych., Ultrarapid metabolizers rozkładać doksepina znacznie szybciej niż ekstensywny metabolizers; pacjenci z ten metabolizer Typ może mieć większą szansę doświadczać farmakologiczne niepowodzenie.
w badaniu oceniano metabolizm pojedynczej dawki doustnej 75 mg doksepiny u zdrowych ochotników z genetycznymi polimorfizmami enzymów CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C19. U pacjentów z intensywnym, pośrednim i słabym metabolizmem CYP2D6 średnie wartości klirensu (e)-doksepiny wynosiły odpowiednio 406, 247 i 127 L/godzinę (~3-krotna różnica pomiędzy intensywnym i słabym metabolizmem)., Ponadto biodostępność (e)-doksepiny była około 2-krotnie niższa u osób o znacznym stopniu metabolizmu w porównaniu do osób o słabym metabolizmie CYP2D6, co wskazuje na znaczącą rolę CYP2D6 w metabolizmie (e)-doksepiny w pierwszym przejściu. Klirens (e) – doksepiny u osób wolno metabolizujących z CYP2C9 był również znacząco zmniejszony przy 238 L/godzinę. CYP2C19 brał udział w metabolizmie (z) – doksepiny, z klirensem wynoszącym 191 L / godz. u osób o intensywnym metabolizmie CYP2C19 i 73 L / godz. u osób o słabym metabolizmie (~2,5-krotna różnica)., Stężenie nordoxepiny w obszarze pod krzywą (0-48 godzin) było zależne od genotypu CYP2D6, przy czym mediana wartości wynosiła odpowiednio 1, 28, 1, 35 i 5, 28 nM•l/godzinę u osób o intensywnym, pośrednim i słabym metabolizmie CYP2D6 (~4-krotna różnica pomiędzy intensywnym i słabym metabolizmem). Łącznie metabolizm doksepiny wydaje się być silnie stereoselektywny, a genotyp CYP2D6 ma duży wpływ na farmakokinetykę (e)-doksepiny., Ponadto, pacjenci ze słabym metabolizmem CYP2D6, jak również pacjenci przyjmujący silne inhibitory CYP2D6 (które mogą potencjalnie przekształcić metabolizm CYP2D6 w metabolizm o słabym metabolizmie), mogą być narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych doksepiny ze względu na ich wolniejszy klirens leku.
w innym badaniu oceniano metabolizm doksepiny i nordoxepiny u pacjentów z bardzo szybkim, intensywnym i słabym metabolizmem CYP2D6 po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg. Stwierdzono ponad 10-krotne różnice w całkowitej ekspozycji na doksepinę i nordoxepinę pomiędzy różnymi grupami., Naukowcy zasugerowali, że w celu osiągnięcia równoważnej ekspozycji, w oparciu o średnią dawkę 100%, dawka doksepiny może być dostosowana do 250% W ultraszybkich metabolizerach, 150% W ekstensywnym metabolizmie, 50% w pośrednim metabolizmie i 30% w słabym metabolizmie.