rola Dona Murraya jako Beauregarda „Beau” Deckera w przystanku autobusowym (1956) była jego debiutem filmowym. Wystąpił u boku Marilyn Monroe, która zagrała Cherie, obiekt jego pożądania. Jego występ jako niewinnego kowboja, który jest zdeterminowany, aby zdobyć Cherie, został dobrze przyjęty, a on został nominowany do BAFTA dla najbardziej obiecującego debiutanta i do Oscara dla Najlepszego Aktora Drugoplanowego.,
w 1957 roku wystąpił jako rezerwowy, ożenił się z księgową Charliem Sampsonem w wieczorze kawalerskim. W tym samym roku zagrał jedną ze swoich najbardziej udanych ról, Johnny 'ego Pope' a w dramacie a Hatful of Rain. Pomimo zamiaru reżysera Freda Zinnemanna, aby typować aktora jako komicznego brata Polo, Murray nalegał na zagranie głównej roli. W ten sposób wcielił się w postać Johnny 'ego Pope' a, uzależnionego od morfiny weterana wojny koreańskiej. Film był jednym z pierwszych pokazujących skutki nadużywania narkotyków na uzależnionych i ludzi wokół niego.,
wystąpił w roli szantażowanego senatora Stanów Zjednoczonych w filmie Porada& zgoda (1961), filmowej wersji nagrodzonej Pulitzerem powieści Allena Drury ' ego. Film został wyreżyserowany przez Otto Premingera i obsadził Murraya u boku Henry ' ego Fondy i Charlesa Laughtona. W 1965 roku zagrał u boku Steve ' a McQueena w filmie Baby the Rain Must Fall (1965) i zagrał nienawidzącego małp gubernatora Brecka w podboju Planety Małp (1972).
w 1976 roku Murray zagrał w filmie Deadly Hero., Oprócz aktorstwa Murray wyreżyserował film na podstawie książki The Cross and The Switchblade (1970) z Patem Boone i Erikiem estradą.
Murray zagrał z Otisem Youngiem w przełomowym serialu ABC The Outcasts (1968-1969) przedstawiającym Międzyrasowy zespół łowców nagród w post-American Civil War West.
w 1979 roku wystąpił jako Sid Fairgate w telenoweli Knots Landing., W 1980 roku wyreżyserował także dwa odcinki programu. W 1981 roku Murray zdecydował się opuścić serię po dwóch sezonach, aby skoncentrować się na innych projektach, ale niektóre źródła podają, że odszedł z powodu sporu o wynagrodzenie. Śmierć postaci była w tym czasie godna uwagi, ponieważ uważano, że zabicie gwiazdy jest rzadkością. Śmierć nastąpiła w drugim odcinku trzeciego sezonu, po drugim sezonie cliffhanger, w którym samochód Sida spadł z klifu., Aby wzbudzić wątpliwości widzów, Murray został wymieniony w sekwencji kredytowej sezonu trzeciego; w rzeczywistości, sezon trzeci ujawnił, że Fairgate przeżył upadek z klifu (co tymczasowo uspokoiło widzów), ale zmarł wkrótce potem w szpitalu. Pomimo tego, że skutecznie dystansował się od serii, Murray później udzielił wywiadu dla programu Knots Landing: Together Again, a Reunion special made in 2005.