diuretyki pętlowe – mechanizm działania i działania niepożądane

Image: „struktura diuretyków pętlowych furosemidu, Azosemidu, Bumetanidu, Piretanidu, torasemidu, kwasu Etakrynowego i Etozolinu” firmy NEUROtiker., Licencja: Public Domain

przegląd diuretyków pętlowych

diuretyki są lekami, które zwiększają wydalanie moczu poprzez zwiększenie wydalania wody i sodu z organizmu. Są one uważane za Najważniejsze środki terapeutyczne w leczeniu wielu chorób, zwłaszcza tych związanych z przeciążeniem objętości, takich jak obrzęki.

diuretyki pętlowe (zwane również diuretykami wysokiego pułapu) są jedną z najczęściej stosowanych klas leków w praktyce klinicznej i wywierają swoje działanie poprzez działanie na grubą pętlę wstępującą Henle, stąd nazywane „diuretykami pętlowymi”.,

wśród diuretyków pętlowych najczęściej stosowanymi lekami są:

Furosemid (Lasix): jest jednym z najczęściej stosowanych leków w leczeniu nadciśnienia i obrzęków spowodowanych zastoinową niewydolnością serca (CHF).

bumetanid (Bumex): jest wskazany u pacjentów, którzy nie reagują na furosemid (zwana opornością na furosemid, występuje podczas długotrwałego leczenia furosemidem), nawet w dużych dawkach. Jest bardziej biodostępny niż furosemid, a jego wchłanianie nie zależy od obecności pokarmu. Bumetanid jest 40 razy silniejszy (szybka diureza) niż furosemid.,

torasemid (Demadex): ma bardziej wydłużone działanie moczopędne niż furosemid, z mniejszą utratą potasu. Brak dowodów na ototoksyczność przy stosowaniu torsemidu.

kwas etakrynowy (Edekryna): lek nie sulfonowy (inne leki moczopędne pętlowe są sulfonowe); wiąże się z większymi skutkami ubocznymi niż inne leki moczopędne pętlowe i jest najbardziej ototoksycznym diuretykiem pętlowym, dlatego jego stosowanie jest teraz ograniczone. Stosuje się go u pacjentów z nadwrażliwością na leki sulfonowe.,

Obraz: „struktura diuretyków pętlowych furosemidu, Azosemidu, Bumetanidu, Piretanidu, torasemidu, kwasu Etakrynowego i Etozolinu” firmy NEUROtiker. Licencja: Public Domain

farmakokinetyka

wszystkie diuretyki pętlowe mają ten sam mechanizm działania, jednak różnią się od siebie farmakokinetyką.

DROGA PODANIA

mają różne drogi podania, takie jak droga doustna i pozajelitowa (dożylna / domięśniowa).,

wchłanianie

wchłanianie diuretyków pętlowych jest szybkie, a maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu 0, 5 – 2 godzin. Występuje zmienność wchłaniania diuretyków pętlowych. Bumetanid i torasemid (1 godzina) są szybko wchłaniane niż furosemid (60%).,

biodostępność

• Furosemid: 40 – 60% (średnio 50%)
• bumetanid i torasemid: 80 – 100%

w ten sposób u osób o mniejszej biodostępności (takich jak jako furosemid) wymaga większych dawek doustnych niż dawka podawana dożylnie.,diuretyki pętlowe są silnie związane z albuminami i nie są filtrowane przez filtrację kłębuszkową do światła kanalików

eliminacja leku

Furosemid

eliminacja leku

droga eliminacji furosemidu przebiega głównie przez nerki:

• około połowa furosemidu jest wydalana w postaci niezmienionej
• pozostała część leku jest sprzężona z glukuronidem w nerkach, a następnie wydalana.,

bumetanid i torasemid

drogą eliminacji jest głównie wątroba, w której metabolizowane są przez enzym cytochromu p450.

„diuretyki pętlowe” obraz stworzony przez Lectorio

mechanizm działania

Gruba kończyna wstępująca pętli Henle ' a jest miejscem działania diuretyków pętlowych.

ta pętla Henle ' a charakteryzuje się nieprzepuszczalnością dla wody, chociaż silnie i aktywnie transportuje jony sodu, chlorku i potasu przez błonę wierzchołkową na+-K+-2CL− kot., Powoduje to, że woda we wczesnym dystalnym płynie kanalikowym jest hipotoniczna(około 100 mOsm / kg H2O).

sód najpierw wiąże się z kotysporterem, promując wiązanie jonów potasu i chlorkowych, a następnie wiąże się z drugim Jonem chlorkowym.

diuretyk pętli jest silnym inhibitorem na+-K + − 2CL-kotysportu w błonie luminalnej grubej kończyny wstępującej pętli Henle' a, który działa konkurując z miejscem chlorkowym (pozornie drugim miejscem wiązania chlorków).,

Image: „miejsce działania (podświetlone na Zielono) diuretyków pętlowych w nefronie.”przez OpenStax College. Licencja: CC BY 2.0 obraz został zmieniony.

odniesienie do tabeli: PhilSchatz

to hamujące działanie diuretyków pętlowych powoduje zmniejszenie szybkości ponownego wchłaniania sodu, chlorków, potasu i innych elektrolitów z tych kanalików do śródstopia rdzeniowego, hamując w ten sposób tworzenie się hipertonicznego płynu rdzeniowego., Prowadzi to do wysokiego ciśnienia osmotycznego wewnątrz kanalików nerkowych związanego z niską osmolarnością płynu śródmiąższowego rdzeniastego, co powoduje:

zwiększone wydalanie sodu (natriureza) i zwiększone wydalanie innych elektrolitów, takich jak chlorek i potas. Hamuje się również reabsorpcję magnezu i wapnia, ponieważ ich wchłanianie w grubej kończynie wstępującej zależy głównie od dodatniego gradientu napięcia światła, który jest tracony przy stosowaniu diuretyków pętlowych.,

zmniejszenie reabsorpcji wody z kanałów zbierających i zstępującej pętli Henle ' a do hipotonicznego płynu rdzeniowego, spowodowane utratą osmotycznej siły napędowej wody do hipotonicznego śródstopia rdzeniowego→, co powoduje wzrost wydalania moczu (diureza) tak wielki, jak 25-krotność normalnego wydalania moczu.,

dlatego leki moczopędne pętlowe mają na celu zwiększenie wydalania sodu z organizmu, a następnie zwiększenie wydalania moczu, co powoduje zmniejszenie objętości płynu zewnątrzkomórkowego (ECF) w warunkach klinicznych, które są związane z ekspansją płynu zewnątrzkomórkowego (ECF), takich jak nadciśnienie i obrzęk.

wskazania

diuretyki pętlowe są stosowane głównie w zaburzeniach obrzękowych

zastoinowej niewydolności serca

niezdolność serca do pompowania krwi może powodować zatory płucne i obrzęki obwodowe., Diuretyki pętlowe mogą być stosowane w celu usunięcia nadmiaru nagromadzenia płynów w ostrej niewydolności serca lub mogą być stosowane w celu złagodzenia objawów zastoinowych i zapobiegania dalszej akumulacji płynów.

niewydolność nerek

przewlekła choroba nerek (CKD) i ostra choroba nerek (AKI) są zwykle związane z przeciążeniem objętości ze względu na niezdolność nerek do wydalania soli i wody.,

zespół nerczycowy

zespoły nerczycowe są związane z hipoalbuminemią, która powoduje doprowadzenie wody z przedziałów naczyniowych do przestrzeni śródmiąższowej, dlatego pacjenci, u których występuje zwykle zmniejszenie objętości.

dlatego leki moczopędne powinny być stosowane w zespole nerczycowym tylko w przypadku ciężkiego obrzęku lub gdy nie występuje znaczne zmniejszenie objętości krwi.

marskość wątroby i ascitis

marskość wątroby uwalnia leki rozszerzające naczynia, które stymulują uwalnianie aldosteronu i zatrzymywanie soli i wody oraz powoduje hipoalbuminemię., Diuretyki pętlowe są powszechnie stosowane u przewlekłych pacjentów z ascitis wątroby.

nadciśnienie tętnicze

leki moczopędne są powszechnie stosowane w leczeniu nadciśnienia poprzez zwiększenie utraty wody i sodu. Mogą być stosowane jako leczenie pierwszego rzutu lub jako leczenie uzupełniające z innymi schematami hipotensyjnymi.

zaburzenia metabolizmu wapnia

diuretyki pętlowe zwiększają wydalanie wapnia przez nerki, dlatego mogą być stosowane w leczeniu hiperkalcemii.

obrzęk mózgu

diuretyk pętlowy jest zwykle łączony z mannitolem w leczeniu obrzęku mózgu w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Działa poprzez hamowanie lokalnych mechanizmów transportu mózgu, ale nie poprzez wpływ na wydalanie soli i wody.,bsequent konsekwencje:

• wczesne objawy: zawroty głowy przy zmianie postawy, łatwość zmęczenia i pragnienie
• cięższe przypadki mogą prowadzić do zmniejszenia perfuzji narządów, takich jak:
  • mózg: splątanie i senność
  • nerki: ostra obraza nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny)
  • Serce: niedokrwienie mięśnia sercowego
• wstrząs hipowolemiczny: jest związany z tachykardią, niedociśnieniem, zimne kończyny, sinica i skąpomocz

zaburzenia elektrolitowe

hiponatremia

(zwykle rozwija się w ciągu pierwszych 1-2 tygodni leczenia.,)

w obecności hormonu antydiuretycznego (ADH) wysokie ciśnienie osmotyczne w śródstopiu rdzeniastym umożliwia reabsorpcję NaCl przez kanały zbierające poprzez gradient osmotyczny między światłem a hipertonicznym śródstopiem, co powoduje powstawanie stężonego moczu. Diuretyki pętlowe hamują ten prawidłowy proces fizjologiczny, powodując zwiększone wydalanie sodu i wody.

indukowane diuretykami zmniejszenie objętości pobudza wydzielanie ADH z tylnego płata przysadki, ale jego wpływ na nerki jest ograniczony ze względu na upośledzenie gradientu osmotycznego światła-rdzenia.,

hiponatremia (stężenie sodu w surowicy poniżej 135 mEq/l) występuje zwykle w przypadkach wysokiego spożycia wody, zwłaszcza jeśli wiąże się z zaburzeniami wydalania wody, jak u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami nerek.

hipokaliemia

diuretyki pętlowe powodują wyczerpanie potasu w następujący sposób:

zwiększona dystalna dostawa sodu do przewodu zbiorczego skutkuje zwiększoną wymianą sodu w potas, a następnie zwiększonym wydalaniem potasu, co prowadzi do hipokaliemii.

zmniejszenie objętości krwi wywołane diuretykami stymuluje uwalnianie mineralokortykoidów (aldosteronu) z nadnerczy., Aldosteron zwiększa szybkość wydzielania potasu przez:

1. stymulując aktywność ATPazy Na / K w błonie podstawno-bocznej, powodując zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie potasu, które następnie jest wydzielane do światła kanalikowego.
2. bezpośrednio zwiększa przepuszczalność błony luminalnej do potasu.

hipokaliemii można uniknąć stosując:

• stosując leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton).
• suplementacja diety potasem.,

hipokalcemia i hipomagnezemia

Większość wchłanianego ponownie potasu z kończyny wstępującej pętli Henle ' a za pośrednictwem cotransporterów Na-K-2CL jest ponownie zawracana z powrotem do światła rurkowego, aby napędzać dalszą absorpcję NaCl. Ponadto ponownie wchłonięte jony chlorkowe przenoszą się z powrotem do światła rurkowego za pośrednictwem kanałów chlorkowych. Kationowe jony potasu i chlorków generują dodatni gradient napięcia netto, który umożliwia pasywną absorpcję kationów: sodu, wapnia i magnezu, poprzez szlak parakomórkowy między komórkami.,

diuretyki pętlowe hamują reabsorpcję Na, a tym samym zmniejszają szybkość wycieku potasu do światła kanalikowego i generowania tego dodatniego gradientu napięcia, a tym samym zmniejszają szybkość wchłaniania wapnia i magnezu oraz zwiększają szybkość ich wydalania.,

leki moczopędne pętlowe mnemonika: leki moczopędne pętlowe pętlowe większość elektrolitów)

hiperurykemia

leki moczopędne pętlowe mogą prowadzić do hiperurykemii i dnawego zapalenia stawów za pomocą dwóch mechanizmów:

leki moczopędne pętlowe zwiększają stężenie kwasu moczowego w osoczu, konkurując z tym samym transporterem anionów organicznych (zarówno kwas moczowy, jak i diuretyki pętlowe są wydzielane przez ten sam transporter na proksymalnych kanalikach nerkowych).

zarówno diuretyki pętlowe, jak i tiazydowe zmniejszają wydalanie kwasu moczowego, nasilając proces ponownego wchłaniania kwasu moczowego.,

hiperurykemia: poziom kwasu moczowego w osoczu powyżej 6,8 mg/dL w normalnej temperaturze ciała.

zaburzenia kwasowo-zasadowe (zasadowica metaboliczna)

leki moczopędne pętlowe mogą prowadzić do zasadowicy metabolicznej (zwiększenie stężenia wodorowęglanów w surowicy) na różnych mechanizmach:

zmniejszenie objętości krwi wywołane diuretykami powoduje zmniejszenie stężenia płynu zewnątrzkomórkowego (ECF), co prowadzi do koncentracji wodorowęglanów (HCO3) w osoczu. Ten łagodny wzrost HCO3 jest buforowany przez uwalnianie jonów H z komórek i wychwyt HCO3 do kości, co czyni ten mechanizm mniej skutecznym.,

aldosteron uwalniany w wyniku zmniejszenia płynu pozakomórkowego zwiększa wydzielanie dystalnych jonów H, co powoduje zwiększone wydalanie kwasu (zakwaszenie) w dystalnych nefronach, zwiększając tym samym nowy wkład HCO3 przez nerki do krwi żylnej.

zmniejszenie skutecznej objętości krwi tętniczej (EABV) zmniejsza perfuzję nerkową, a tym samym szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR), co prowadzi do zmniejszenia filtracji HCO3 i jego wydalania przez nerki.,

nadwrażliwość

diuretyki pętlowe są lekami moczopędnymi, które mogą prowadzić do reakcji nadwrażliwości, od wysypki do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek (rzadko).

ototoksyczność

diuretyki pętlowe (zwłaszcza kwas etakrynowy i furosemid) mogą wpływać na słuch tymczasowo lub na stałe w zależności od dawki, czasu trwania I DROGI PODANIA. Kwas etakrynowy jest najbardziej ototoksycznym lekiem w diuretykach pętlowych. Powoduje utratę słuchu przez:

1. zmiany morfologiczne w ślimaku i utratę zewnętrznych komórek włosowych.,
3. zanik potencjałów elektrycznych ślimaka.

diuretyki pętlowe i inne leki ototoksyczne, takie jak aminoglikozydy, powinny być stosowane ostrożnie razem.

osteoporoza

zwiększa ryzyko osteoporozy i częstość złamań spowodowanych hipokalcemią indukowaną lekami moczopędnymi.

przeciwwskazania

• nadwrażliwość na leki sulfonowe.
• pacjenci Beztłuszczowi.
• pacjenci ze śpiączką wątrobową.,
• pacjenci z ciężkim niedoborem elektrolitów.
• kwas etakrynowy jest przeciwwskazany u niemowląt.

środki ostrożności i interakcje z lekami

• pacjenci z dną moczanową: diuretyki pętlowe powodują hiperurykemię.
• pacjenci z wydłużonym odstępem Q-T: ponieważ hipokaliemia wywołana diuretykami może zwiększać ryzyko wystąpienia Torsades de points u pacjentów z wydłużonym odstępem Q-T.
• przewlekli pacjenci z marskością wątroby: zmniejszenie objętości krwi i zaburzenia elektrolitów mogą spowodować wystąpienie śpiączki wątrobowej.,
• pacjenci z istotną chorobą nerek: pacjenci mogą wymagać dostosowania dawek.
• przyjmowanie NLPZ: NLPZ zmniejsza działanie moczopędne diuretyków pętlowych z powodu hamowania syntezy PG (prostaglandyn). PGE2 i PGI2 regulują GFR i zwiększają wydalanie NA, K i wody.
• przyjmowanie digoksyny i litu: hipokaliemia wywołana diuretykami może wytrącać toksyczność digoksyny i litu.,