deksmedetomidyna
deksmedetomidyna (Precedex), izomer dekstrooptyczny medetomidyny, jest farmakologicznie selektywnym agonistą α2 o właściwościach uspokajających, anksjolitycznych i przeciwbólowych, który był szeroko badany u dorosłych w różnych miejscowościach 1377–1383, ale u dzieci tylko w ograniczonym zakresie.600,1384–1389 deksmedetomidyna należy do tej samej klasy leków uspokajających / anksjolitycznych/przeciwbólowych co klonidyna, ale różni się od klonidyny tym, że jej powinowactwo do receptorów α2 w porównaniu z receptorami α1 jest ośmiokrotnie większe., W znieczuleniu i intensywnej terapii, środek ten jest obecnie rozwijany jako środek uspokajający IV do sedacji proceduralnej i jako środek znieczulający podczas operacji. Wykorzystanie większej selektywności deksmedetomidyny dla receptorów α2 oferuje nowy i interesujący nowy lek dla naszego farmakologicznego armamentarium.
deksmedetomidyna wywiera wpływ na liczne układy narządów poprzez adrenoceptory α. Te współczulne adrenoceptory są klasyfikowane jako receptory α1 i α2, w oparciu o selektywność receptorów.,1390 te ostatnie są dalej podzielone na trzy podtypy: adrenoceptory A2A, a2B i A2C zgodnie z wiązaniem ligandów. Agoniści α2, tacy jak deksmedetomidyna, wiążą wszystkie trzy podtypy receptorów, chociaż Wiązanie podtypu receptora może się różnić w zależności od dawki deksmedetomidyny. Adrenoceptory α2 wywołują reakcje poprzez aktywację białek G. Powszechną drogą odpowiedzi efektora na deksmedetomidynę jest sympatykoliza lub zahamowanie współczulnego układu nerwowego., W zależności od specyficznego receptora, który jest aktywowany, agoniści α2 mogą powodować niedociśnienie, bradykardię, sedację, analgezję, osłabienie drżenia i wiele innych reakcji fizjologicznych.
adrenoceptory α2 znajdują się wszechobecnie w całym organizmie. W OUN znajdują się głównie w locus ceruleus, rdzeniu kręgowym i nerwach autonomicznych. Objawy OUN agonistów α2 obejmują sedację i anksjolizę, z których oba są pośredniczone przez locus ceruleus. Sedacja może być również pośredniczona przez hamowanie α2-agonistyczne dróg wznoszenia się noradrenaliny., Analgezja jest pośredniczona głównie przez rdzeń kręgowy, chociaż istnieją dowody na to, że nerwy nadnerczowe i obwodowe mogą również przyczyniać się do tego efektu. Objawy sercowo-naczyniowe adrenoceptorów α2 obejmują działania na serce i na naczyń obwodowych.1390 głównym działaniem adrenoceptorów α2 na serce jest efekt chronotropowy, w którym częstość akcji serca spowalnia poprzez blokowanie nerwów kardioacceleratora, a także poprzez zwiększenie aktywności błędnika. Działanie α2-agonistyczne na zwoje autonomiczne obejmuje zmniejszenie odpływu współczulnego, co prowadzi do niedociśnienia i bradykardii., Działanie na naczynia obwodowe zależy od dawki deksmedetomidyny: rozszerzenie naczyń jest wynikiem sympatolizy, która występuje w małych dawkach, a zwężenie naczyń jest wynikiem bezpośredniego działania na mięśnie gładkie w dużych dawkach. W obwodowym układzie nerwowym adrenoceptory α2 znajdują się zarówno w węzłach presynaptycznych, jak i postsynaptycznych.1390 presynaptyczne i postsynaptyczne działanie agonistów α2 zmniejsza uwalnianie noradrenaliny i hamuje aktywność współczulną., Inne objawy adrenoceptorów α2 obejmują hamowanie drżenia, a także promowanie diurezy, chociaż mechanizmy, za pomocą których są one realizowane, pozostają nieuchwytne.1390,1391
preferowaną drogą podania deksmedetomidyny jest droga dożylna, chociaż badano inne. U dzieci, farmakokinetyka 10-minutowego wlewu dożylnego deksmed-etomidyny, 0,33, 0,66 lub 1 µg/kg mc., 1389 dawała szybki okres półtrwania redystrybucji (Faza α) wynoszący 9 minut oraz powolną (Faza β) fazę eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym 2 godziny, podobnie jak u dorosłych.,1378,1381,1383,1391-1393 wydaje się, że nie ma zależnej od dawki kinetyki u dzieci. Deksmedetomidyna w 93% wiąże się z białkami u dzieci,1389,1391 wiąże się z albuminami i α1-kwaśną glikoproteiną. Farmakokinetykę deksmedetomidyny badano również po podaniu pozajelitowym( domięśniowym), podpoliczkowym i doustnym.Poród pozajelitowy dawał kinetykę podobną do IV, podpoliczkowy dawał 82% biodostępności, a orogastryczny dawał tylko 16% biodostępności. Dane uzyskane od osób dorosłych wskazują na ograniczony wpływ niewydolności nerek na kinetykę deksmedetomidyny.,Deksmedetomidyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, przy czym 40% jest metabolizowane przez izoenzym CYP450 2D6.Po przemianie do koniugatów metylowych i glukuronidowych 95% deksmedetomidyny jest wydalane przez nerki.Wydaje się, że nie ma dowodów na to, że deksmed-etomidyna wpływa na farmakokinetykę innych leków, które są substratami metabolizmu CYP450 2D6.Deksmedetomidyna ma postać stężonego roztworu w dawce 2 mL., Po rozcieńczeniu go normalnym roztworem soli fizjologicznej, roztworem Ringera z mleczanem lub D5W do odpowiedniego stężenia, deksmedetomidyna może być dostarczona za pomocą pompy strzykawkowej. Obecne zalecenia dotyczące dawkowania deksmedetomidyny rozpoczynają się od dawki nasycającej, po której następuje infuzja, 1386,1387, 1389, chociaż niektórzy pomijają dawkę nasycającą podczas znieczulenia ogólnego i podają tylko stałą infuzję. Zalecana dawka nasycająca wynosi 1 µg / kg deksmedetomidyny podawanej we wlewie dożylnym przez 10 minut, chociaż zgłaszano dawki nasycające od 0, 5 do 2, 5 µg/kg mc.,600,1386–1388,1397 podawanie dawki nasycającej przez 10 minut (w przeciwieństwie do szybkiego dożylnego bolusa) ma na celu złagodzenie ciężkości nadciśnienia tętniczego, które może wystąpić po podaniu bolusa. Po zakończeniu podawania dawki nasycającej deksmedetomidynę należy podawać we wlewie w dawce od 0,5 do 1 µg / kg mc. / godzinę.,600,1386–1388,1397 (Uwaga: deksmedetomidyna jest podawana w mikrogramach na kilogram na godzinę,a nie w mikrogramach na kilogram na minutę)1203-1206,1214 w Stanach Zjednoczonych deksmedetomidyna jest dopuszczona tylko do infuzji do 24 godzin, chociaż istnieją dane potwierdzające stabilność hemodynamiczną nawet po dłuższych wlewach.1398
działanie farmakodynamiczne deksmedetomidyny badano dokładnie u dorosłych, podczas gdy u dzieci wstępne publikacje miały charakter anegdotyczny w formie opisów przypadków.,1384-1387 ostatnio badania u dzieci opisywały farmakokinetykę, a także szereg efektów farmakodynamicznych w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych.600,1388,1389 w porównaniu z propofolem do sedacji podczas MRI, deksmedetomidyna zapewnia odpowiednie uspokojenie podczas skanowania, ale ma wolniejszy profil regeneracji.1398,1399 jedną z głównych zalet deksmedetomidyny w stosunku do innych środków uspokajających jest jej działanie oddechowe, które jest minimalne u dorosłych i dzieci.,1379,1382–1384,1386,1389,1400 chociaż dexmed-etomidyna zaciera krzywą odpowiedzi na CO2, 1401 nie prowadzi do skrajnego niedotlenienia lub hiperkapnii. Rzeczywiście, częstość oddechów, napięcie CO2 i nasycenie tlenem są na ogół utrzymywane podczas sedacji deksmedetomidyny u dzieci.600,1388,1389
w przeciwieństwie do tego, wpływ deksmedetomidyny na układ sercowo-naczyniowy generuje pewne obawy. Deksmedetomidyna zmniejsza częstość akcji serca w sposób zależny od dawki u dzieci.1382,1383,1387,1389 efekt ten przypisuje się ośrodkowemu odstawieniu współczulnemu, co skutkuje nieuregulowaną aktywnością cholinergiczną., U niemowląt leczonych deksmedem-etomidyną zgłaszano bradykardię, a najwolniejsze częstość akcji serca odnotowano u niemowlęcia, które również otrzymywało digoksynę.Zmniejszenie dawki deksmedetomidyny przywraca częstość akcji serca do wartości prawidłowych. Podawanie leków przeciwcholinergicznych lub innych leków w celu zwiększenia częstości akcji serca podczas bradykardii indukowanej deksmedetomidyną zwykle nie było wymagane. Nie zgłaszano zaburzeń rytmu innych niż bradykardia i zaburzenia rytmu zatokowego podczas stosowania deksmed-etomidyny u dzieci.,
deksmedetomidyna przejściowo zwiększa skurczowe ciśnienie krwi w dużych dawkach u dorosłych, a następnie zmniejsza skurczowe ciśnienie krwi w miarę zmniejszania się dawki; obie reakcje występują w sposób zależny od dawki.1377, 1380, 1382, 1383 u dzieci nie zgłaszano przemijającego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, chociaż szeroko opisywano zależne od dawki zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi.Zmniejszenie dawki deksmedetomidyny i podanie w bolusie roztworu soli przywraca ciśnienie tętnicze krwi do wartości prawidłowych u dzieci; nie zgłoszono konieczności stosowania leków wazopresyjnych.,
W trzech badaniach oszacowano MAC izofluranu lub sewofluranu u dorosłych po podaniu dwóch dawek deksmedetomidyny; dużej (0,6-0,7 ng/mL) i małej (0,36-0,3 ng/mL) dawki.1383,1403,1404 działanie oszczędzające MAC deksmedetomidyny w dużych dawkach wynosiło od 17% do 50%, a deksmedetomidyny w małych dawkach od 0% do 35%. W związku z tym trudno jest przewidzieć dokładny wpływ deksmedetomidyny zmniejszającej MAC na sewofluran i izofluran u dorosłych. Podobne dane dotyczące dzieci nie są dostępne.,
deksmedetomidyna zapewnia ciekawą jakość sedacji, która umożliwia pobudzenie z delikatną stymulacją.1389 brak depresji oddechowej odróżnia ten środek uspokajający od opioidów, benzodiazepin i innych środków uspokajających. Badano sedację u dzieci w wielu różnych celach, w tym w procedurach radiologicznych, takich jak MRI.600,1386-1388
deksmedetomidyna zapewnia niewielki stopień analgezji, zmniejszając zapotrzebowanie na opioidy i inne leki przeciwbólowe, ale nie całkowicie wypierające opioidy i inne leki przeciwbólowe. Kilka badań wykazało, że zmniejsza zapotrzebowanie na opioidy podczas operacji.,1381,1391,1405
wpływ deksmedetomidyny na ośrodkowy układ nerwowy został rozwiązany u zwierząt, a częściowo u ludzi.Dane sugerują, że deksmedetomidyna zmniejsza mózgowy przepływ krwi poprzez bezpośrednie zwężenie naczyń krwionośnych mięśni gładkich mózgowych naczyń krwionośnych i pośrednio poprzez neuronalny wpływ na naczynia krwionośne. U ludzi deksmedetomidyna zmniejsza przepływ krwi w mózgu o 30%, co określono za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej oraz pomiarów dopplerowskich tętnicy środkowej mózgu., Co ciekawe, za pomocą pomiarów dopplerowskich naczyń krwionośnych u dorosłych ochotników zachowano zarówno odpowiedź CO2, jak i autoregulację mózgowego przepływu krwi. Po podaniu deksmedetomidyny we wlewie przed wprowadzeniem znieczulenia wziewnego, deksmedetomidyna osłabiała rozszerzenie naczyń mózgowych wywołane przez znieczulenie wziewne.
interakcje między deksmedetomidyną a potencjałami wywołanymi były badane do tej pory tylko w ograniczonym sensie. Deksmedetomidyna hamuje potencjały wywołane zmysłami, ale w większości przypadków potencjały te są odpowiednie do oceny.,Podobnie, potencjały wywołane przez ruch są zmniejszane w sposób zależny od dawki podczas wlewu deksmedetomidyny, ale mimo to są mierzalne.Konieczne są dalsze badania w celu pełnego wyjaśnienia wpływu deksmedetomidyny na potencjały wywołane u dzieci.
delirium po znieczuleniu sewofluranem i desfluranem u dzieci okazało się ciekawym następstwem.Wykazano, że wiele leków łagodzi częstość delirium po znieczuleniu, w tym deksmedetomidyna.,Deksmedetomidyna zmniejsza częstość pobudzenia po znieczuleniu sewofluranem: po infuzji deksmedetomidyny (0, 2 µg/kg mc./H) powrót do zdrowia nie był przedłużony 1411, natomiast po podaniu pojedynczej dawki 0, 5 µg/kg mc. na 5 minut przed zakończeniem zabiegu, pojawienie się było przedłużone.1412 wymagane są dalsze badania w celu oceny stosunku kosztów do korzyści dla tego wskazania.
badano interakcję między deksmedetomidyną a blokadą nerwowo-mięśniową podczas wyważonego znieczulenia propofolem i alfentanilem.,U dorosłych deksmedetomidyna zmniejszała odpowiedź drgawkową (T1) po rokuronium o 7%, chociaż nie uznano tego za istotne klinicznie. Aktualne dane nie potwierdzają istotnej klinicznie interakcji między deksmedetomidyną a blokadą nerwowo-mięśniową.