Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
działanie ibandronianu na tkankę kostną opiera się na jego powinowactwie do hydroksyapatytu, który jest częścią mineralnej matrycy kości. Ibandronian hamuje aktywność osteoklastów i zmniejsza resorpcję i obrót kości. U kobiet po menopauzie zmniejsza podwyższony wskaźnik obrotu kostnego, co prowadzi średnio do przyrostu masy kostnej netto.,
Farmakodynamika
osteoporoza charakteryzuje się zmniejszoną masą kości i zwiększonym ryzykiem złamań, najczęściej w kręgosłupie, biodrze i nadgarstku. Rozpoznanie może być potwierdzone stwierdzeniem niskiej masy kostnej, dowodów złamania Na zdjęciu rentgenowskim, historii złamania osteoporozy lub utraty wzrostu lub kifozy wskazującej na złamanie kręgów. Podczas gdy osteoporoza występuje zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, najczęściej występuje wśród kobiet po menopauzie. U zdrowych ludzi tworzenie kości i resorpcja są ściśle powiązane; stara kość jest resorbowana i zastępowana przez nowo utworzoną kość., W osteoporozie pomenopauzalnej resorpcja kości przekracza tworzenie się kości, co prowadzi do utraty kości i zwiększonego ryzyka złamań. Po menopauzie zwiększa się ryzyko złamań kręgosłupa i biodra; około 40% 50-letnich kobiet doświadczy złamania związanego z osteoporozą podczas ich pozostałych wcieleń.,
BONIVA powodowała zmiany biochemiczne wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kości, w tym zmniejszenie biochemicznych markerów degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina i usieciowany C-telopeptyd kolagenu typu i) w zakresie dawek dobowych od 0, 25 mg do 5 mg oraz dawki raz na miesiąc od 100 mg do 150 mg u kobiet po menopauzie.
leczenie 2.,Stosowanie preparatu BONIVA w dawce 5 mg na dobę powodowało zmniejszenie biochemicznych markerów obrotu kostnego, w tym c-końcowego telopeptydu kolagenu typu i (uctx) w moczu i osteokalcyny w surowicy, do poziomu podobnego do stężenia u kobiet w okresie przed menopauzą. Zmiany w markerach tworzenia kości obserwowano później niż zmiany w markerach resorpcji, zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na sprzężony charakter resorpcji i tworzenia kości. Leczenie produktem BONIVA w dawce 2,5 mg na dobę zmniejszało stężenie uctx w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia oraz zmniejszało stężenie osteokalcyny w ciągu 3 miesięcy., Markery obrotu kostnego osiągnęły nadir o około 64% niższy od wartości wyjściowych przez 6 miesięcy leczenia i pozostały stabilne w trakcie leczenia przez okres do 3 lat. Po przerwaniu leczenia obserwuje się powrót do wartości początkowej przed leczeniem zwiększonej resorpcji kości związanej z osteoporozą po menopauzie.
w trwającym 1 rok badaniu porównującym schematy dawkowania doustnego raz na miesiąc i raz na dobę, mediana zmniejszenia wartości CTX w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -76% u pacjentów leczonych schematem 150 mg raz na miesiąc i -67% u pacjentów leczonych schematem 2, 5 mg na dobę., W jednorocznym badaniu prewencyjnym porównującym produkt BONIVA w dawce 150 mg raz na miesiąc z placebo, mediana zmniejszenia sCTX po odjęciu placebo wynosiła -49,8%.
farmakokinetyka
wchłanianie
wchłanianie doustnego ibandronianu występuje w górnym przewodzie pokarmowym. Stężenia w osoczu zwiększają się w sposób liniowy do dawki 50 mg doustnie i zwiększają się nieliniowo powyżej tej dawki.
Po podaniu doustnym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia ibandronianu w osoczu wynosił od 0, 5 do 2 godzin (mediana 1 godziny) u zdrowych kobiet po menopauzie na czczo., Średnia biodostępność 2, 5 mg ibandronianu po podaniu doustnym wynosiła około 0, 6% w porównaniu do podawania dożylnego. Stopień wchłaniania jest zaburzony przez żywność lub napoje (inne niż zwykła woda). Biodostępność ibandronianu po podaniu doustnym jest zmniejszona o około 90% W przypadku jednoczesnego podawania BONIVA ze standardowym śniadaniem w porównaniu z biodostępnością obserwowaną u pacjentów na czczo. Nie ma istotnego zmniejszenia biodostępności w przypadku przyjmowania ibandronianu co najmniej 60 minut przed posiłkiem., Jednakże zarówno biodostępność, jak i wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) są zmniejszone, gdy jedzenie lub napoje są przyjmowane w czasie krótszym niż 60 minut po podaniu dawki ibandronianu.
Dystrybucja
po wchłonięciu ibandronian albo szybko wiąże się z kością, albo jest wydalany z moczem. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 L, a ilość dawki usuwanej z krążenia przez kość szacuje się na 40% do 50% dawki krążącej. W warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego wynosił od 99, 5% do 90%.,9% w zakresie stężeń ibandronianu od 2 do 10 ng/mL w jednym badaniu i około 85, 7% w zakresie stężeń od 0, 5 do 10 ng/mL w innym badaniu.
metabolizm
Ibandronian nie ulega metabolizmowi wątrobowemu i nie hamuje wątrobowego układu cytochromu P450. Ibandronian jest wydalany przez nerki. Na podstawie badań przeprowadzonych na szczurach, wydaje się, że szlak wydzielniczy ibandronianu nie obejmuje znanych kwaśnych lub podstawowych systemów transportowych biorących udział w wydalaniu innych leków. Nie ma dowodów na to, że ibandronian jest metabolizowany u ludzi.,
eliminacja
część ibandronianu, która nie jest usuwana z krążenia poprzez wchłanianie przez kości, jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki (około 50% do 60% pochłoniętej dawki). Niewchłonięty ibandronian jest wydalany w postaci niezmienionej z kałem.
eliminacja ibandronianu w osoczu jest wielofazowa. Klirens nerkowy i dystrybucja leku do kości powodują szybkie i wczesne zmniejszenie stężenia leku w osoczu, osiągając 10% Cmax w ciągu odpowiednio 3 lub 8 godzin po podaniu dożylnym lub doustnym., Następnie następuje wolniejsza Faza klirensu, ponieważ ibandronian redystrybuuje się z powrotem do krwi z kości. Obserwowany pozorny końcowy okres półtrwania ibandronianu jest na ogół zależny od badanej dawki i wrażliwości testu. Obserwowany pozorny końcowy okres półtrwania tabletki ibandronianu 150 mg po podaniu doustnym zdrowym kobietom po menopauzie wynosi od 37 do 157 godzin.
całkowity klirens ibandronianu jest niski, a średnie wartości mieszczą się w zakresie od 84 do 160 mL / min., Klirens nerkowy (około 60 mL / min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi od 50% do 60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Różnica między pozornym klirensem całkowitym i nerkowym prawdopodobnie odzwierciedla wychwyt leku przez kości.
specyficzne populacje
Pediatria
nie badano farmakokinetyki ibandronianu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.,
Geriatria ponieważ nie wiadomo, czy ibandronian jest metabolizowany, jedyną różnicą w eliminacji ibandronianu u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami może być związana z postępującymi zmianami czynności nerek związanymi z wiekiem.
płeć
biodostępność i farmakokinetyka ibandronianu są podobne zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.
Rasa
nie badano różnic farmakokinetycznych wynikających z rasy.,
zaburzenia czynności nerek
klirens nerkowy ibandronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia jest liniowo związany z klirensem kreatyniny (CLcr).
Po podaniu pojedynczej dawki 0, 5 mg ibandronianu dożylnie, pacjenci z CLcr 40 do 70 mL/min mieli o 55% większą ekspozycję (AUC∞) niż ekspozycja obserwowana u pacjentów z CLcr powyżej 90 mL / min. U pacjentów z CLcr poniżej 30 mL / min stwierdzono ponad dwukrotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu do ekspozycji u osób zdrowych (patrz dawkowanie i sposób podawania).,
zaburzenia czynności wątroby
nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę ibandronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ ibandronian nie jest metabolizowany w wątrobie człowieka.
badania interakcji lekowych
produkty zawierające wapń i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo), w tym mleko, pokarm i leki zobojętniające kwas solny mogą zakłócać wchłanianie ibandronianu, co jest zgodne z wynikami badań na zwierzętach.,
leki blokujące receptory H2
badanie interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników wykazało, że 75 mg ranitydyny (25 mg wstrzykiwane dożylnie 90 i 15 minut przed i 30 minut po podaniu ibandronianu) zwiększa biodostępność doustną 10 mg ibandronianu o około 20%. Ten stopień zwiększenia nie jest uważany za istotny klinicznie.
farmakologia na zwierzętach
badania na zwierzętach wykazały, że ibandronian jest inhibitorem resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów., W teście Schenka u rosnących szczurów ibandronian hamował resorpcję kości i zwiększał objętość kości, na podstawie badania histologicznego metafizyki kości piszczelowej. Nie stwierdzono zaburzeń mineralizacji po podaniu najwyższej dawki 5 mg/kg mc./dobę (podskórnie), która jest 1000 razy najniższą dawką przeciwrezorpcyjną wynoszącą 0,005 mg/kg mc. / dobę w tym modelu, oraz 5000 razy optymalną dawką przeciwrezorpcyjną wynoszącą 0,001 mg/kg mc./dobę u dojrzałego szczura z owariektomizowanego. Oznacza to, że jest mało prawdopodobne, aby BONIVA podawany w dawkach terapeutycznych powodował powstawanie osteomalacji.,
długotrwałe codzienne lub raz w miesiącu przerywane podawanie ibandronianu szczurom lub małpom poddanym owariektomii wiązało się z zahamowaniem obrotu kostnego i zwiększeniem masy kostnej. Zarówno u szczurów, jak i małp, BMD kręgów, gęstość beleczkowata i siła biomechaniczna były zwiększane w zależności od dawki w dawkach do 15 razy większych od zalecanej dawki dobowej u ludzi wynoszącej 2, 5 mg lub łącznych dawkach miesięcznych do 8 razy (u szczurów) lub 6 razy (u małp) zalecanej dawki doustnej u ludzi wynoszącej 150 mg raz w miesiącu, na podstawie porównania powierzchni ciała (mg / m2 pc.) lub powierzchni pod krzywą (AUC)., U małp ibandronian utrzymywał dodatnią korelację między masą kości a siłą w kości łokciowej i szyjce kości udowej. Nowa kość utworzona w obecności ibandronianu miała prawidłową strukturę histologiczną i nie wykazywała wad mineralizacji.,
badania kliniczne
leczenie osteoporozy pomenopauzalnej
dawkowanie dobowe
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu BONIVA wykazano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniu (Treatment Study) z udziałem 2946 kobiet w wieku od 55 do 80 lat, średnio 21 lat po menopauzie, z BMD kręgosłupa lędźwiowego o 2 do 5 SD poniżej średniej przed menopauzą (t-score). u co najmniej jednego kręgu , u których stwierdzono od 1 do 4 najczęstszych złamań kręgów. Preparat BONIVA oceniano w dawkach doustnych 2,5 mg na dobę i 20 mg z przerwami., Głównym kryterium oceny wyników było występowanie nowych złamań kręgów zdiagnozowanych radiologicznie po 3 latach leczenia. Rozpoznanie incydentalnego złamania kręgów opierało się zarówno na jakościowej diagnozie radiologa, jak i na ilościowym kryterium morfometrycznym. Kryterium morfometryczne wymagało podwójnego wystąpienia 2 zdarzeń: względnego stosunku wysokości lub względnego zmniejszenia wysokości w ciele kręgowym o co najmniej 20% oraz bezwzględnego zmniejszenia wysokości o co najmniej 4 mm. Wszystkie kobiety otrzymywały 400 jednostek międzynarodowych witaminy D i 500 mg wapnia dziennie.,
wpływ na częstość złamań
BONIVA 2, 5 mg na dobę znacząco zmniejszał częstość występowania nowych kręgów (pierwszorzędowy wskaźnik skuteczności) oraz nowych i pogarszających się złamań kręgów. W trakcie 3-letniego badania ryzyko złamań kręgów wynosiło 9, 6% u kobiet otrzymujących placebo i 4, 7% u kobiet otrzymujących BONIVA w dawce 2, 5 mg (p<0, 001) (patrz Tabela 3).,
Tabela 3 Wpływ produktu BONIVA na częstość złamań kręgów w 3-letnim badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy*
gęstość mineralna kości (BMD)
BONIVA istotnie zwiększyła BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i biodrze w porównaniu z placebo. W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, BONIVA w dawce 2,5 mg na dobę powodowała wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, który postępował w ciągu 3 lat leczenia i był statystycznie istotny w porównaniu z placebo po 6 miesiącach i we wszystkich późniejszych punktach czasowych. BMD kręgosłupa lędźwiowego zwiększył się o 6,4% po 3 latach leczenia 2.,BONIVA w dawce 5 mg na dobę w porównaniu z 1,4% w grupie placebo. Tabela 4 przedstawia istotne zwiększenie BMD obserwowane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, biodrze całkowitym, szyjce kości udowej i krętarzu w porównaniu z placebo.
Tabela 4 Średnia procentowa zmiana BMD od wartości wyjściowej do punktu końcowego u pacjentów leczonych produktem BONIVA w dawce 2, 5 mg na dobę lub Placebo w 3-letnim badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy*
Histologia Kości
wpływ produktu BONIVA w dawce 2, 5 mg na histologię kości oceniano w biopsji grzebienia biodrowego u 16 kobiet po 22 miesiącach leczenia i 20 kobiet po 34 miesiącach leczenia.,
analiza histologiczna biopsji kości wykazała kość o prawidłowej jakości i brak oznak osteomalacji lub defektu mineralizacji.
dawkowanie raz na miesiąc
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu BONIVA raz na miesiąc wykazano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu nieinferencyjnym z udziałem 1602 kobiet w wieku od 54 do 81 lat, które przeżywały średnio 18 lat po menopauzie, a wartość BMD T-score L2-L4 kręgosłupa lędźwiowego wynosiła poniżej -2, 5 SD na początku badania., Głównym kryterium oceny było porównanie procentowej zmiany BMD kręgosłupa lędźwiowego w stosunku do wartości wyjściowych po 1 roku leczenia ibandronianem podawanym raz w miesiącu (100 mg, 150 mg) z ibandronianem podawanym raz na dobę (2,5 mg). Wszyscy pacjenci otrzymywali 400 jednostek międzynarodowych witaminy D i 500 mg wapnia na dobę.
profilaktyka osteoporozy pomenopauzalnej
dawkowanie dzienne
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu BONIVA 2.,5 mg na dobę w zapobieganiu osteoporozie po menopauzie wykazano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo 2-letnim badaniu (badanie prewencyjne)z udziałem 653 kobiet po menopauzie bez osteoporozy w momencie rozpoczęcia leczenia. Kobiety były w wieku od 41 do 82 lat, średnio 8,5 roku po menopauzie, a wartość BMD t kręgosłupa lędźwiowego była większa niż -2,5. Kobiety były stratyfikowane według czasu od menopauzy (1 do 3 lat, więcej niż 3 lata) i wyjściowej BMD kręgosłupa lędźwiowego (wynik t: większy niż -1, -1 do -2, 5). W badaniu porównywano preparat BONIVA na dobę w trzech dawkach (0,5 mg, 1,0 mg,2.,5 mg) z placebo. Wszystkie kobiety otrzymywały 500 mg uzupełniającego wapnia na dobę.
głównym kryterium oceny skuteczności była zmiana BMD kręgosłupa lędźwiowego po 2 latach leczenia. BONIVA2, 5 mg na dobę powodowało średnie zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 3, 1% w porównaniu z placebo po 2 latach leczenia. Zwiększenie BMD obserwowano po 6 miesiącach i we wszystkich późniejszych punktach czasowych. Niezależnie od czasu, jaki upłynął od menopauzy lub stopnia istniejącej wcześniej utraty tkanki kostnej, leczenie produktem BONIVA powodowało większą odpowiedź na BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z placebo we wszystkich czterech wyjściowych warstwach .,
w porównaniu z placebo, leczenie preparatem BONIVA w dawce 2,5 mg na dobę zwiększało BMD całego stawu biodrowego o 1,8%, szyjki kości udowej o 2,0% i krętarza o 2,1%.
dawkowanie raz na miesiąc
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu BONIVA 150 mg raz na miesiąc w zapobieganiu osteoporozie po menopauzie wykazano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu trwającym 1 rok (comiesięczne badanie profilaktyki) u 160 kobiet po menopauzie z niską masą kostną na początku badania (T-score od -1 do-2, 5). Kobiety w wieku od 46 do 60 lat przeżywały średnio 5,4 roku po menopauzie., Wszystkie kobiety otrzymywały 400 międzynarodowych jednostek witaminy D i 500 mg wapnia dziennie.
głównym kryterium oceny skuteczności była względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po 1 roku leczenia. BONIVA w dawce 150 mg raz na miesiąc powodowała średnie zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego o 4, 12% (95% przedział ufności 2, 96-5, 28) w porównaniu z placebo po 1 roku leczenia (p<0, 0001), w oparciu o średnią zmianę BMD o 3, 73% i -0, 39% w stosunku do wartości wyjściowych w grupach otrzymujących BONIVA w dawce 150 mg raz na miesiąc i placebo., BMD w innych miejscach szkieletu również zwiększało się w stosunku do wartości początkowych.