CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Azor
Azor is a combination of two antihypertensive drugs: a dihydropyridine calcium antagonist (calcium ion antagonist or slow-channel blocker), amlodipine besylate, and an angiotensin II receptor blocker, olmesartan medoxomil., Amlodypina-składnik preparatu Azor hamuje napływ jonów wapnia przez błony naczyniowe do mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego, a olmesartan-medoksomil-składnik preparatu Azor-blokuje działanie angiotensyny II powodujące skurcz naczyń.
Amlodypina
dane doświadczalne sugerują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i niehydropirydyny. Procesy skurczowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależą od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do tych komórek przez określone kanały jonowe., Amlodypina selektywnie hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe, wywierając większy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśni serca. Negatywne efekty inotropowe można wykryć in vitro, ale takich efektów nie obserwowano u nienaruszonych zwierząt w dawkach terapeutycznych. Amlodypina nie wpływa na stężenie wapnia w surowicy. W fizjologicznym zakresie pH amlodypina jest związkiem zjonizowanym (pKa=8.,6), a jego kinetyczna interakcja z receptorem kanału wapniowego charakteryzuje się stopniowym tempem wiązania i dysocjacji z miejscem wiązania receptora, co prowadzi do stopniowego początku działania.amlodypina jest lekiem rozszerzającym naczynia tętnicze obwodowe, działającym bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i obniżenie ciśnienia krwi.
Olmesartan medoksomilu
angiotensyna II powstaje z angiotensyny I w reakcji katalizowanej przez enzym konwertujący angiotensynę (Ace, kininaza II)., Angiotensyna II jest głównym czynnikiem zwiększającym ciśnienie w układzie renina-angiotensyna, którego działania obejmują zwężenie naczyń krwionośnych, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca i reabsorpcję sodu przez nerki. Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II zwężające naczynia krwionośne poprzez selektywne blokowanie wiązania angiotensyny II z receptorem AT1 w mięśniach gładkich naczyń. Jego działanie jest zatem niezależne od szlaków syntezy angiotensyny II.,
receptor AT2 występuje również w wielu tkankach, ale nie wiadomo, czy jest on związany z homeostazą sercowo-naczyniową. Olmesartan ma ponad 12 500 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.
Blokada układu renina-angiotensyna inhibitorami ACE, które hamują biosyntezę angiotensyny II z angiotensyny i, jest mechanizmem wielu leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE hamują również degradację bradykininy, reakcji katalizowanej również przez ACE., Ponieważ olmesartan nie hamuje ACE (kininaza II), nie wpływa na odpowiedź na bradykininę. Nie wiadomo jeszcze, czy ta różnica ma znaczenie kliniczne.
Blokada receptora angiotensyny II hamuje ujemne regulacyjne sprzężenie zwrotne angiotensyny II na wydzielanie reniny, ale wynikające z tego zwiększenie aktywności reniny w osoczu i krążące stężenia angiotensyny II nie przezwyciężają wpływu olmesartanu na ciśnienie tętnicze krwi.,
Farmakodynamika
Amlodypina
Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, powodując obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi nie towarzyszy istotna zmiana częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu podczas długotrwałego podawania.
w przypadku przewlekłego podawania doustnego raz na dobę skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku., Wielkość obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w przypadku amlodypiny jest również skorelowana z wysokością podwyższenia przed leczeniem; tak więc u osób z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe 105-114 mmHg) odpowiedź na leczenie była o około 50% większa niż u pacjentów z łagodnym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie rozkurczowe 90-104 mmHg). U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym nie obserwowano klinicznie istotnych zmian ciśnienia tętniczego krwi (+1/ – 2 mmHg).,
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek dawki terapeutyczne amlodypiny powodowały zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i zwiększenie szybkości przesączania kłębuszkowego oraz skuteczny nerkowy przepływ osocza bez zmiany frakcji przesączania lub białkomoczu.,
podobnie jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (lub stymulacji) u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną zwykle wykazały niewielki wzrost wskaźnika serca bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie rozkurczowe końca lewej komory lub objętość. W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie była związana z negatywnym działaniem inotropowym, gdy podawana w zakresie dawek terapeutycznych nienaruszonym zwierzętom i ludziom, nawet gdy podawana była jednocześnie z beta-blokerami u ludzi., Podobne wyniki zaobserwowano jednak u pacjentów z niewydolnością serca lub z dobrze wyrównaną niewydolnością serca z czynnikami wykazującymi znaczące negatywne działanie inotropowe.
amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u nienaruszonych zwierząt lub ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypina podawana była w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.
Olmesartan medoksomilu
Olmesartan medoksomilu w dawkach 2.,5 mg do 40 mg hamuje działanie uciskowe wlewu angiotensyny I. Czas trwania działania hamującego był związany z dawką, przy czym dawki olmesartanu medoksomilu>40 mg dawały>90% hamowanie po 24 godzinach.
stężenia angiotensyny I i angiotensyny II oraz aktywności reninowej w osoczu zwiększają się po pojedynczym i wielokrotnym podaniu olmesartanu medoksomilu zdrowym ochotnikom i pacjentom z nadciśnieniem tętniczym., Wielokrotne podawanie do 80 mg olmesartanu medoksomilu miało minimalny wpływ na stężenie aldosteronu i nie miało wpływu na stężenie potasu w surowicy.
farmakokinetyka
farmakokinetyka amlodypiny i olmesartanu medoksomilu pochodzącego z preparatu Azor jest równoważna farmakokinetyce amlodypiny i olmesartanu medoksomilu podawanego oddzielnie. Biodostępność obu składników jest znacznie poniżej 100%, ale żaden składnik nie ma wpływu na pokarm., Efektywny okres półtrwania amlodypiny (45±11 godzin) i olmesartanu (7±1 godzin) powoduje 2 – do 3 – krotną kumulację amlodypiny i nieistotną kumulację olmesartanu w przypadku podawania raz na dobę.
Amlodypina
Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu występuje pomiędzy 6 A 12 godzinami. Bezwzględną biodostępność szacuje się na 64% do 90%.,
Olmesartan medoksomilu
Olmesartan medoksomilu jest szybko i całkowicie bioaktywowany w wyniku hydrolizy estrów do olmesartanu podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność olmesartanu medoksomilu wynosi około 26%. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1 do 2 godzinach. Pokarm nie wpływa na biodostępność olmesartanu medoksomilu.,
Dystrybucja
Amlodypina
badania Ex vivo wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 93% leku krążącego wiąże się z białkami osocza. Stężenia amlodypiny w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po 7 do 8 dniach kolejnych dawek dobowych.
Olmesartan medoksomilu
objętość dystrybucji olmesartanu wynosi około 17 L. Olmesartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (99%) i nie przenika przez krwinki czerwone. Wiązanie z białkami osocza jest stałe w stężeniach olmesartanu znacznie przekraczających zakres osiągany po podaniu zalecanych dawek.,
u szczurów olmesartan słabo przekraczał barierę krew-mózg, jeśli w ogóle. Olmesartan przechodził przez barierę łożyskową u szczurów i był rozprowadzany na płód. Olmesartan był rozprowadzany do mleka w małych ilościach u szczurów.
metabolizm i wydalanie
Amlodypina
amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) przekształcana do nieaktywnych metabolitów poprzez metabolizm wątrobowy. Eliminacja z osocza jest dwufazowa, a końcowy okres półtrwania wynosi około 30 do 50 godzin. Dziesięć procent związku macierzystego i 60% metabolitów wydalane jest z moczem.,
Olmesartan medoksomilu
po szybkiej i całkowitej konwersji olmesartanu medoksomilu do olmesartanu podczas wchłaniania praktycznie nie zachodzi dalszy metabolizm olmesartanu. Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi 1,3 L/h, przy klirensie nerkowym 0,6 L / h.około 35% do 50% pochłoniętej dawki jest wykrywane w moczu, a pozostała część jest wydalana z kałem przez żółć.
Olmesartan wydaje się być eliminowany w sposób dwufazowy, a końcowy okres półtrwania wynosi około 13 godzin., Olmesartan wykazuje liniową farmakokinetykę po pojedynczych dawkach doustnych do 320 mg i wielokrotnych dawkach doustnych do 80 mg. Stężenia olmesartanu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 3 do 5 dni i nie występuje kumulacja w osoczu podczas podawania raz na dobę.
Geriatria
Właściwości farmakokinetyczne preparatu Azor u osób w podeszłym wieku są podobne do właściwości poszczególnych składników.
Amlodypina
u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40% do 60% i może być wymagana mniejsza dawka początkowa.,
Olmesartan medoksomilu
farmakokinetykę olmesartanu medoksomilu badano u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Ogólnie maksymalne stężenia olmesartanu w osoczu były podobne u młodych osób dorosłych i osób w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku po wielokrotnym podawaniu olmesartanu obserwowano niewielką kumulację olmesartanu; AUCss, τ był o 33% większy u pacjentów w podeszłym wieku, co odpowiada około 30% zmniejszeniu CLR.
pediatryczni
Amlodypina
sześćdziesięciu dwóch pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat otrzymywało amlodypinę w dawkach od 1, 25 mg do 20 mg., Klirens i objętość dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne do wartości u dorosłych.
Olmesartan medoksomilu
nie badano farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów<w wieku 18 lat.
płeć
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u kobiet klirens olmesartanu był o około 15% mniejszy niż u mężczyzn. Płeć nie miała wpływu na klirens amlodypiny.,
Olmesartan medoksomilu
obserwowano niewielkie różnice w farmakokinetyce olmesartanu medoksomilu u kobiet w porównaniu do mężczyzn. AUC i Cmax były o 10% do 15% większe u kobiet niż u mężczyzn.
niewydolność nerek
Amlodypina
zaburzenie czynności nerek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę amlodypiny. Dlatego pacjenci z niewydolnością nerek mogą otrzymać zwykle stosowaną dawkę początkową.
Olmesartan medoksomilu
u pacjentów z niewydolnością nerek stężenia olmesartanu w surowicy były podwyższone w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek., Po podaniu wielokrotnym wartość AUC była w przybliżeniu trzykrotnie zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(klirens kreatyniny < 20 mL / min). Nie badano farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów poddawanych hemodializie. Nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z umiarkowanym do znacznego zaburzeniem czynności nerek(klirens kreatyniny <40 mL / min).,
niewydolność wątroby
Amlodypina
u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się, co powoduje zwiększenie AUC o około 40% do 60%.
Medoksomil olmesartanu
obserwowano zwiększenie AUC0-∞ i Cmax u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą kontrolną, ze wzrostem AUC o około 60%.
niewydolność serca
Amlodypina
u pacjentów z niewydolnością serca klirens amlodypiny zmniejsza się, co powoduje zwiększenie AUC o około 40% do 60%.,
interakcje leków
środek Sekwestrujący kwasy żółciowe Kolesewelam.
jednoczesne stosowanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg chlorowodorku kolesewelamu u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie Cmax o 28% i AUC o 39%. Podczas podawania olmesartanu medoksomilu na 4 godziny przed podaniem chlorowodorku kolesewelamu obserwowano mniejsze działanie, odpowiednio 4% i 15% zmniejszenie Cmax i AUC .,
badania kliniczne
Azor
przeprowadzono 8-tygodniowe wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, badanie czynnikowe w grupach równoległych u pacjentów z łagodnym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym w celu określenia, czy leczenie preparatem Azor wiązało się z klinicznie znaczącym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z odpowiednimi monoterapiami., W badaniu randomizowano 1940 pacjentów w równym stopniu do jednego z następujących 12 ramion leczenia: placebo, leczenie w monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg lub 10 mg, leczenie w monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 10 mg, 20 mg lub 40 mg lub leczenie skojarzone amlodypiną/ olmesartanem medoksomilem w dawkach 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/10 mg, 10/20 mg i 10/40 mg. Pacjenci przerwali wcześniejsze leczenie przeciwnadciśnieniowe. Średnie wyjściowe ciśnienie tętnicze krwi w badanej populacji wynosiło 164/102 mmHg. Z całej kohorty 970 pacjentów było leczonych skojarzeniem jako Leczenie początkowe.,
leczenie preparatem Azor powodowało statystycznie istotne większe obniżenie rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z odpowiednimi składnikami stosowanymi w monoterapii.
poniższa tabela przedstawia wyniki średniego obniżenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej po 8 tygodniach leczenia preparatem Azor. Skorygowane o Placebo obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w stosunku do wartości wyjściowych było stopniowo większe wraz ze zwiększaniem dawek amlodypiny i olmesartanu medoksomilu składników preparatu Azor.
obniżenie skurczowego / rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (mmHg): leczenie skojarzone vs., Składniki monoterapii (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)
przeciwnadciśnieniowe działanie preparatu Azor było podobne u pacjentów, u których wcześniej stosowano leki przeciwnadciśnieniowe i bez nich, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy, u pacjentów w wieku ≥65 lat i<w wieku 65 lat oraz u kobiet i mężczyzn. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.
preparat Azor był skuteczny w leczeniu pacjentów rasy czarnej (zwykle w populacji o niskiej zawartości reniny), a wielkość obniżenia ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej była zbliżona do wielkości obserwowanej u pacjentów rasy innej niż czarna., Efekt ten u pacjentów rasy czarnej obserwowano po zastosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny i beta-blokerów.
działanie obniżające ciśnienie krwi utrzymywało się przez cały 24-godzinny okres stosowania preparatu Azor raz na dobę, przy współczynniku najmniejszej wartości do maksymalnej dla odpowiedzi skurczowej i rozkurczowej pomiędzy 71% A 82%.
Po zakończeniu 8-tygodniowego badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanego placebo, 1684 pacjentów weszło do 44-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania i otrzymało leczenie skojarzone z amlodypiną w dawce 5 mg i olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg., Podczas rozszerzenia badania otwartego pacjenci, u których ciśnienie krwi nie było odpowiednio kontrolowane (tj. nie osiągnęli docelowego ciśnienia krwi <140/90 mmHg lub <130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą), którzy otrzymywali amlodypinę/olmesartan medoksomil w dawce 5/40 mg, byli stopniowo zwiększani do amlodypiny /olmesartanu medoksomilu 10/40 mg. Pacjentom, u których ciśnienie krwi nadal nie było odpowiednio kontrolowane, podawano dodatkowo hydrochlorotiazyd w dawce 12, 5 mg, a następnie 25 mg, jeśli było to konieczne do osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego krwi.,
nie ma badań nad preparatem Azor wykazujących zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ale przynajmniej jeden podobny farmakologicznie lek wykazał takie korzyści.
Amlodypina
skuteczność przeciwnadciśnieniową amlodypiny wykazano w sumie w 15 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 800 pacjentów otrzymujących amlodypinę i 538 pacjentów otrzymujących placebo., Podawanie raz na dobę powodowało statystycznie istotne skorygowane placebo obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji leżącej i stojącej po 24 godzinach od podania dawki, średnio około 12/6 mmHg w pozycji stojącej i 13/7 mmHg w pozycji leżącej u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obserwowano utrzymywanie się ciśnienia tętniczego przez 24-godzinny odstęp między dawkami, z niewielką różnicą działania maksymalnego i najmniejszego.
Olmesartan medoksomilu
przeciwnadciśnieniowe działanie olmesartanu medoksomilu wykazano w siedmiu badaniach kontrolowanych placebo w dawkach od 2.,5 mg do 80 mg przez 6 do 12 tygodni, z których każde wykazywało statystycznie istotne zmniejszenie maksymalnego i najmniejszego ciśnienia tętniczego krwi. Łącznie badano 2693 pacjentów (2145 olmesartanu medoksomilu; 548 placebo) z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Działanie obniżające ciśnienie krwi utrzymywało się przez cały 24-godzinny okres stosowania olmesartanu medoksomilu raz na dobę, przy współczynniku najmniejszej wartości do maksymalnej dla odpowiedzi skurczowej i rozkurczowej pomiędzy 60% a 80%.