Pädiatrische Serumkrankheit

Die Serumkrankheit ist eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ III, die durch die Ablagerung von Immunkomplexen mit anschließender Komplementaktivierung vermittelt wird. Das klassische Syndrom wird durch Immunisierung des Wirts durch heterologe Serumproteine verursacht.

Kurz nach der Verabreichung des Fremdproteins führt der Wirt eine spezifische Antikörperreaktion aus, um die Fremdsubstanz zu entfernen. Immunglobulin-M (IgM) – Antikörper entwickeln sich normalerweise 7-14 Tage nach der Immunisierung mit dem Antigen., Wenn die Antigen – und Antikörpermoleküle in ungefähr gleichen Molverhältnissen vorhanden sind (leichter Antigenüberschuss), die als Äquivalenzzone bekannt sind, treten Vernetzungs-und Gitterbildung auf, die intermediäre und große Immunkomplexe bilden. Diese werden normalerweise durch das mononukleäre Phagozytensystem gelöscht; Dies ist jedoch nicht der Fall bei einer hohen Konzentration von Immunkomplexen oder wenn das Immunsystem nicht gut funktioniert.,

Dies führt zu einer großen Masse von Aggregaten von Immunkomplexen, die sich in verschiedenen Geweben ablagern, wie der inneren elastischen Lamina von Arterien und in perivaskulären Regionen. Diese gewebeablagerten Immunkomplexe aktivieren Ergänzungen, die zur klinischen Manifestation der Erkrankung führen (z. B. entzündliche Veränderungen in den Nierenglomeruli und in der Haut).,

Die Antigen-Vernetzung von Immunglobulin-E (IgE) – Molekülen, die an spezifische Zelloberflächenrezeptoren und/oder die Bindung von Komplementspaltprodukten wie iC3b an Komplementrezeptoren (CR3 / CR4) gebunden sind, kann Mastzellen und Basophile aktivieren. Dies führt zur Freisetzung der Entzündungsmediatoren, einschließlich eines Histamins, das Hautsymptome (Urtikaria) verursacht. Große Mengen an Antigenexposition können zu einer weit verbreiteten Ablagerung komplementfixierender Immunkomplexe und zur klinischen Darstellung der Serumkrankheit führen.,

Da die Entwicklung der Serumkrankheit von der Fähigkeit des Wirts abhängt, Antikörper gegen das ansteckende Antigen zu produzieren, entwickeln Patienten, die nicht in der Lage sind, Antikörper zu produzieren, wie Patienten mit Bruton-Agammaglobulinämie, keine Serumkrankheit.

Die klassische Serumkrankheit kann durch Antithymozytenglobulin (ATG) hervorgerufen werden, ein heterologes Serumprotein, das durch Immunisierung von Pferden oder Kaninchen mit menschlichem Thymusgewebe erzeugt wird. Das Immunserum wird teilweise durch mehrere Schritte gereinigt, einschließlich Fraktionierung durch Ionenaustauschchromatographie., Es wurde jedoch berichtet, dass ATG sowie andere immunsuppressive Fremdproteine, wie chimäre monoklonale Antikörper, die aus murin-abgeleiteten Antigen-bindenden Fragmenten (Fab) und vom Menschen abgeleiteten kristallisierbaren Fragmenten (Fc) von Antikörpern bestehen, ausreichend immunogen sind, um eine Serumkrankheit zu verursachen.

Der Mechanismus vieler der für die Serumkrankheits–ähnliche Reaktion verantwortlichen Medikamente ist nicht bekannt., Die Medikamente können als Haptene wirken, die an Trägerproteine (Albumin oder andere Serumproteine) binden, die als Antigene wirken, während andere Metaboliten erzeugen können, die direkte toxische Wirkungen auf Zellen haben, was zu idiosynkratischen verzögerten Arzneimittelreaktionen mit Symptomen führt, die denen der Serumkrankheit ähneln. Cefaclor wurde auf diesen Mechanismus untersucht, und seine Metaboliten wurden als lymphotoxisch befunden.,ase, Pneumokokken–Impfstoff

Die Ursachen für Serumkrankheiten sind folgende:

• Antibiotika – Cephalosporine, Ciprofloxacin, Griseofulvin, Penicilline, Sulfonamide, Tetracycline, Metronidazol und andere

• Andere Medikamente – Carbamezapin, Bupropion und andere

Es wurde berichtet, dass sich bei 20-30% der Patienten, die Antisera gegen Diphtherie und Scharlach erhalten, eine Serumkrankheit entwickelt., In ähnlicher Weise produzieren höhere Dosen von Botulinumtoxin und Anti–Schlangengift-Antiserum bei Pferden eher Serumkrankheit als niedrigere Dosen.

Die Inzidenz der Serumkrankheit nach Antivenom bei Schlangenbissen scheint von 44-50% mit equine-derived Whole-Immunglobulin G antivenom auf 5-7% mit ovine polyvalent immune Fab von der US Food and Drug Administration im Jahr 2000 zugelassen gesunken zu sein. Eine prospektive Fallserie von Skorpion-Envenomationen in Zentral-Arizona identifizierte 49 Patienten (57%) mit Serumkrankheit, definiert als Hautausschlag 1-21 Tage nach der Envenomation., Eine retrospektive Studie zur Anwendung von Redback Spider Antivenom in Australien ergab eine 10% ige Inzidenz von “ Symptomen im Einklang mit der Serumkrankheit.“In diesen Referenzen ist die Definition der Serumkrankheit variabel, oft definiert als Hautausschlag nach der Behandlung oder nicht definiert, was die gemeldete Inzidenz weniger zuverlässig macht.

Biologische Wirkstoffe wie chimäre monoklonale Antikörper und ATG können auch Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen hervorrufen. Die Anwendung von ATG bei Knochenmarktransplantationen und bei Patienten mit aplastischer Anämie führte bei 65-100% der Empfänger zu einer Serumkrankheit., Es wurde auch gezeigt, dass Infliximab, ein chimärer muriner/humaner monoklonaler Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor (TNF)–α, eine Serumkrankheit hervorruft. Wie in einer klinischen Studie mit Morbus Crohn berichtet, in der Infliximab in einem neuen Langzeitbehandlungsschema I (ACCENT I) untersucht wurde, entwickelten 14 (2%) von 573 Patienten nach Erhalt von Infliximab als Erhaltungstherapie eine Serumkrankheit. Follow-up-Studien zur Anwendung von Infliximab bei entzündlichen Darmerkrankungen haben eine nachfolgende Inzidenz einer serumkrankheitsähnlichen Reaktion auf 0,7–4% ergeben.,

Rituximab ist ein weiterer chimärer muriner / humaner monoklonaler Antikörper, der auf CD20 gerichtet ist, das auf der Zelloberfläche von B-Zellen exprimiert wird. In 2 Studien, in denen Rituximab zur Behandlung der immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) bei Kindern angewendet wurde, waren 3 (12, 5%) von 24 Kindern und 2 (5, 6%) von 36 Kindern an Serumkrankheiten erkrankt. Andere Übersichten haben gezeigt, dass die Serumkrankheit bei der Behandlung von ITP nicht begrenzt ist; Personen, die Rituximab für Autoimmunerkrankungen verwenden, sind ebenfalls gefährdet., Serumkrankheit nach Rituximab-Verabreichung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes wurde ebenfalls berichtet. Einige Berichte über Serumkrankheit oder Serumkrankheit ähnliche Reaktion beschreiben es in Verbindung mit erhöhten menschlichen antichimerischen Antikörper (HACA) nach der Verabreichung von Rituximab.

Humanisierter Antikörper enthält murin-abgeleiteten, Antikörper-bindenden Teil integriert in menschliche Antikörper durch rekombinante Desoxyribonukleinsäure (DNA) Technologie., Der humanisierte monoklonale Antikörper Natalizumab (Tysabri) ist eine therapeutische Option zur Behandlung rezidivierender Formen der Multiplen Sklerose. Natalizumab ist auf das α4-Integran gerichtet, einschließlich α4 ß1 und α4 ß7. In einer Studie trat bei 4 (10%) von 40 Patienten eine verzögerte Infusionsreaktion mit Fieber, Kopfschmerzen, Arthralgie, Ödemen und Lymphadenopathie auf, die der Serumkrankheit ähnelte, von denen 2 positiv für Antinatalizumab-Antikörper waren und 2 nicht.,

Ein Fallbericht beschreibt eine schwere serumkrankheitsähnliche Reaktion bei einer 67-jährigen Person nach der Anwendung von Omalizumab (Xolair), einem humanisierten monoklonalen Antikörper, der IGE zur Behandlung von Asthma blockiert.

Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen TNF–α. In einer retrospektiven Studie zur Anwendung von Adalimumab zur Erhaltungstherapie bei Morbus Crohn wurde über eine 1 (1,6%) der Inzidenz von Serumkrankheiten berichtet.,

Die Serumkrankheit wurde in einem Fallbericht eines Kindes im Alter von 9 Monaten nach Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) bei Kawasaki-Krankheit beschrieben. Ein Mann im Alter von 16 Jahren entwickelte ein Serumkrankheitssyndrom, nachdem er mit Immunglobulin M-angereichertem polyklonalem Immunglobulin für akute myeloische Leukämie behandelt worden war.

Die Sicherheitsüberwachung nach der Impfung gegen Pneumokokken identifizierte zwischen 2000 und 2002 6 Fälle von Serumkrankheit nach Verabreichung des Impfstoffs mit einer Inzidenz von etwa 1, 9 von 1 Million, obwohl die Ursache nicht verifiziert werden kann., Ein Fallbericht beschrieb eine schwere Serumkrankheit bei einem Erwachsenen nach der Immunisierung mit dem H1N1-Influenza-Impfstoff.

Wie bereits erwähnt, ist die klassische Serumkrankheit heute selten zu sehen, da die Verwendung von Fremdproteinen auf Antitoxine wie Botulismus, Diphtherie, Tollwut sowie Schlangen-und Spinnengift beschränkt ist. Die durch monoklonale Antikörper verursachte Serumkrankheit wird wahrscheinlich aufgrund des dramatischen Anstiegs der Verwendung von Immunmodulatoren dieser Art zunehmen., Die zunehmende Verwendung humanisierter monoklonaler Antikörper mit weniger nichtmenschlicher Komponente wird dieses Risiko jedoch wahrscheinlich verringern.

Es wurde berichtet, dass viele Nichtproteinmedikamente, einschließlich Beta-Lactam–Antibiotika, Ciprofloxacin, Sulfonamide, Bupropion, Streptokinase, Metronidazol, Carbamazepin, Insulin Detemir und andere, serumkrankheitsähnliche Reaktionen hervorrufen. Die Inzidenz ist jedoch bei Antibiotika und anderen Arzneimitteln viel geringer als bei heterologem Serum., Zum Beispiel schätzten Kunnamo et al, dass die jährliche Inzidenz von medikamenteninduzierten serumkrankheitsähnlichen Reaktionen mit akuter Arthritis und nachweisbaren Immunkomplexen 4,7 Fälle pro 100.000 Kinder unter 16 Jahren betrug.

Bei Kindern, die mit Cefaclor behandelt wurden, wurde eine höhere Inzidenz von serumkrankheitsähnlichen Reaktionen berichtet als bei Kindern, die mit anderen Antibiotika behandelt wurden. Bewertungen deuten auf eine Inzidenz der Serumkrankheit von 2 Fällen pro 100.000 Kinder für Cefaclor und weniger als 1 Fall pro 10 Millionen Kinder für Cephalexin und Amoxicillin hin., Dies kann mit einer erhöhten Darmschleimhautpermeabilität und/oder durch direkte Einwirkung auf die Integrität der Darmschleimhaut zusammenhängen.